Несмотря на прогресс в области диагностики и лечения злокачественных новообразований, в большинстве случаев первичные опухолевые очаги не являются причиной летального исхода. Согласно ряду исследований, в 90% случаев основной причиной смерти пациентов с солидными опухолями является метастатическое распространение, обусловленное молекулярно-биологическими механизмами инвазии и диссеминации опухолевых клеток [1]. Системная терапия остается стандартом лечения пациентов с множественным метастатическим поражением, однако даже достижения в области таргетной и иммунной терапии не всегда приводят к полному контролю болезни.

Концепция олигометастазов представляет собой важное звено в современной онкологии, основанное на предположении о гетерогенности метастатического процесса [2]. Согласно этой гипотезе, при ограниченном количестве вторичных очагов и их изолированной локализации опухолевый процесс может характеризоваться более медленными темпами роста. Это дает предпосылки для улучшения прогноза за счет использования локальных методов лечения. В частности, хирургическое удаление олигометастатических очагов или применение стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ) обеспечивает клиническую эффективность, позволяя добиться стойкой ремиссии, а в ряде случаев даже значительного увеличения продолжительности жизни пациентов [3—6]. При этом рассматриваются вопросы индивидуального отбора пациентов, а также разработка комбинированных подходов, интегрирующих системные и локальные методы терапии.

Внедрение современных методов радиационного воздействия позволяет подводить высокие дозы ионизирующего излучения непосредственно к метастатическому очагу при минимальном влиянии на окружающие здоровые ткани, что приводит к значительным успехам в онкологической практике. Доказано, что данный подход обеспечивает высокий уровень локального контроля опухоли, а также характеризуется низким уровнем токсичности, что делает его существенным дополнением к существующим методам системного и хирургического лечения (ХЛ).

Рандомизированное многоцентровое исследование 2-й фазы SABR COMET доказало, что СТЛТ улучшает общую выживаемость (ОВ) по сравнению со стандартным паллиативным лечением [7]. СТЛТ может быть использована как самостоятельная терапия, так и в сочетании с системным лечением, включая химиотерапию и таргетную терапию и, вероятно, данный подход может улучшить качество жизни пациентов и снизить побочные эффекты по сравнению с более инвазивными методами [8]. СТЛТ представляет собой потенциальную альтернативу хирургической резекции метастазов особенно у пациентов, для которых оперативное вмешательство связано с высоким риском развития послеоперационных осложнений [9, 10].

Несмотря на значительные успехи в развитии радиационных технологий и совершенствование методик СТЛТ, до сих пор отсутствуют стандарты и/или рекомендации, позволяющие выбрать необходимые дозиметрические параметры и тактику облучения при наличии нескольких метастазов в одном органе. Особую сложность представляют случаи, когда множественные метастатические очаги расположены в непосредственной близости друг от друга.

Так, J.E. Timmeren и соавт. [11] в своем исследовании провели ретроспективный анализ дозиметрических планов пациентов с множественными метастатическими очагами в легких. Авторы изучали средние дозы облучения нормальной легочной ткани при двух вариантах расположения изоцентра (один изоцентр для каждой мишени облучения или единый изоцентр для всех (2 или 3 мишени)) при проведении СТЛТ с одинаковой разовой очаговой дозой (РОД) и суммарной очаговой дозой (СОД). Анализ показал, что использование одного изоцентра не приводит к значимому увеличению средней дозы на здоровую легочную ткань по сравнению с использованием нескольких изоцентров. При одном изоцентре отмечено увеличение V 20 Гр на 0,2 процентных пункта. Несмотря на некоторое повышение дозовой нагрузки на здоровые легкие, показатели находятся в пределах допустимых норм. Таким образом, использование СТЛТ при множественных метастазах в легких как с одним, так и с несколькими изоцентрами является обоснованным и позволяет обеспечить баланс между эффективностью лечения и сохранением функции здоровой легочной ткани.

Дополнительными факторами, влияющими на выбор стратегии, являются индивидуальные анатомические особенности пациента, радиочувствительность окружающих нормальных структур (в частности, легочной ткани, бронхиального дерева и органов средостения), а также риск кумулятивной токсичности при повторных курсах лучевой терапии. Согласно опросу, проведенному среди более чем 1000 радиационных онкологов, больше 60% респондентов используют СТЛТ при олигометастатическом заболевании [12]. Тем не менее анализ условий включения пациентов в различных исследованиях показывает, что у большинства больных, у которых проводилась СТЛТ, было лишь 1—2 метастатических очага, расположенных на значительном расстоянии друг от друга. В связи с этим представленные данные по лучевой токсичности, эффективности различных схем фракционирования дозы и ограничениям для нормальных тканей не всегда могут быть экстраполированы на пациентов с множественными метастазами в легких.

Таким образом, современная онкология открывает новые возможности в персонализированном подходе при лечении пациентов, в том числе с множественными метастазами в легких, за счет модификации методов локального воздействия и дальнейшего изучения молекулярных принципов олигометастазирования, что в перспективе может повысить эффективность противоопухолевого лечения.

Цель исследования — оценить эффективность применения СТЛТ у больных с множественными метастазами в легких.

Материал и методы

В исследование включены данные о 64 пациентах с множественными метастазами в легких в возрасте от 29 до 76 лет, которым в МНИОИ им. П.А. Герцена проводили СТЛТ или ХЛ. Перед началом лечения все пациенты прошли комплексное стандартное обследование, включающее видеобронхоскопию, спирометрию, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки с внутривенным контрастированием и/или позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с КТ (ПЭТ-КТ).

Группу СТЛТ составили 37 функционально неоперабельных пациентов, в том числе 20 (54,1%) женщин и 17 (45,9%) мужчин; группу ХЛ — 27 пациентов — 15 (55,6%) женщин и 12 (44,4%) мужчин.

Распределение больных по группам в зависимости от локализации первичной опухоли представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных по группам в зависимости от локализации первичной опухоли

В группе СТЛТ большинство пациентов (14, или 37,8%) были с метастазами рака легкого, в группе ХЛ большинство (7, или 25,9%) — с метастазами колоректального рака.

Распределение больных по группам в зависимости от гистологической структуры первичной опухоли представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение больных по группам в зависимости от гистологической структуры первичной опухоли

Наиболее часто встречающимся гистологическим типом метастатической опухоли в обеих группах является аденокарцинома, которая диагностирована у 54,1% пациентов в группе СТЛТ и у 40,7% в группе ХЛ. Статистически значимых различий не выявлено (p-value=0,087).

Общее число метастазов в обеих группах составило 164. В группе СТЛТ у 37 больных зарегистрировано 87 (53,1%) метастазов, в группе ХЛ у 27 пациентов — 77 (46,9%) метастазов.

В зависимости от размера метастатического очага выделено 2 подгруппы: в одной очаг менее 5 см и в другой — более 5 см. В группе СТЛТ очагов размером менее 5 см было 86 (98,8%), в группе ХЛ — 75 (97,4%). В свою очередь очаги более 5 см составили 1 (1,2%) метастаз в группе СТЛТ и 2 (2,6%) в группе ХЛ (p-value=0,167).

Распределение больных по группам в зависимости от количества метастазов и времени лечения представлено в табл. 3.

Таблица 3. Распределение больных по группам в зависимости от количества метастазов и времени лечения

В обеих группах преобладали пациенты с 2 метастазами (75,7% в группе СТЛТ и 51,9% в группе ХЛ). В группе СТЛТ 29 (78,4%) пациентам проведено одновременное облучение выявленных метастатических очагов. При этом 8 (21,6%) пациентам после СТЛТ первого метастаза в легких в связи с выявлением второго проведена СТЛТ на вновь выявленный метастатический очаг с интервалом 7—18 мес между курсами облучения 2 метастазов. В группе ХЛ одновременное удаление метастазов проведено у 19 (70,4%) больных. У 4 (14,8%) пациентов с двумя метастазами и у 4 (14,8%) с тремя из-за двустороннего расположения метастатических очагов хирургическое удаление проводили в два этапа с интервалом 1,5 мес.

Статистический анализ не выявил достоверных различий между группами по полу и возрасту (p=0,905; p=0,136), гистологической структуре первичной опухоли (p=0,137) и количеству метастазов в легких (p=0,071).

Методики лечения

СТЛТ метастазов в легких проводили на линейных ускорителях Elekta с использованием системы активного контроля дыхания (Active Breathing Control (ABC)) и объемной визуализацией мишени (XVI) перед каждой фракцией. Объем опухолевого очага (GTV) соответствовал клиническому объему облучения (CTV). Планируемый объем облучения (PTV) формировали с отступом 3 мм от CTV по всем направлениям. Дозиметрический план: 95% объема PTV покрывает более 95% предписанной дозы с учетом толерантности нормальных тканей в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

У 29 (78,4%) больных при расположении мишеней в периферической зоне легкого на каждый метастаз подводили СОД 45—60 Гр за 3 или 4 ежедневные фракции в РОД 15 Гр. При расположении в центральной зоне (на расстоянии менее 2 см от органов средостения) у 8 (21,6%) подводили СОД 40—50 Гр за 5 ежедневных фракций в РОД 8—10 Гр.

В группе ХЛ оперативные вмешательства выполняли как с использованием видеоторакоскопического, так и открытого доступа в соответствии с существующими стандартами торакальной хирургии. У большинства (19, или 70,4%) пациентов выполнена атипичная резекция легкого. Локализация метастазов у 8 (29,6%) пациентов потребовала выполнения анатомических резекций: сегментэктомии у 1 (3,7%), лобэктомии у 6 (22,2%) и пневмонэктомии у 1 (3,7%).

Результаты

В процессе лечения в обеих группах не зарегистрировано летальных исходов или тяжелых осложнений.

При динамическом наблюдении в группе СТЛТ у 13 (35,1 %) пациентов развился лучевой пневмонит RTOG 1 без клинических проявлений и необходимости специального лечения. Из них у 11 (84,6 %) пациентов явления пневмонита выявлены через 3 мес наблюдения, у 2 (15,4%) — через 6 мес. Через 12 мес наблюдения у 6 (46,2%) пациентов рентгенологические признаки пневмонита полностью регрессировали, у 7 (53,8%) отмечен фиброз легочной ткани, локализованный в зоне полей облучения. Каких-либо других радиационно-индуцированных реакций, включая гематологическую токсичность, выявлено не было. Функция внешнего дыхания в процессе всего периода динамического наблюдения не имела значимых отклонений от исходных показателей у всех пациентов группы.

В группе ХЛ ранний послеоперационный период у 1 (3,7%) пациента осложнился нагноением послеоперационной раны, которое было успешно купировано и не повлияло на качество жизни при дальнейшем динамическом наблюдении. Каких-либо других послеоперационных осложнений в группе отмечено не было.

Объективный ответ после СТЛТ оценивали на основании данных ПЭТ-КТ через 3, 6, 12 мес. Полная резорбция (75% и более) отмечена у 27 (73,0%), частичная (более 50%, но менее 75%) — у 9 (24,3%), увеличение размеров — у 1 (2,7%) пациента. Из 27 пациентов с полной резорбцией метастазов у 24 (88,9%) результат зарегистрирован через 3 мес после лечения и у 3 (11,1%) — через 6 мес.

Анализ данных 64 пациентов показал, что за период наблюдения локальный рецидив был выявлен у 4 (6,2%), из которых у 1 (1,6%) в зоне полей облучения группы СТЛТ, у 3 (4,7%) по линии резекции группы ХЛ.

В группе СТЛТ время до развития рецидива составило 3,94 мес, в группе ХЛ — 21,52 мес. Медиана локального контроля (ЛК) на момент анализа не была достигнута в обеих группах. ЛК, рассчитанный по Каплану–Мейеру в группе СТЛТ, сохранялся на уровне 96,2% на протяжении 3-летнего наблюдения. В группе ХЛ показатель ЛК через 1 год составил 100%, снижаясь до 76,4% к 3-му году (рис. 1). Различия показателей частоты локального рецидива по группам статистически недостоверны (p=0,856).

Рис. 1. Локальный контроль в группе СТЛТ и ХЛ.

В группе СТЛТ уровни РОД (p=0,945) и СОД (p=0,986), а также количество фракций (p=0,829) не оказали значимого влияния на показатели ЛК. Объем хирургического вмешательства в группе ХЛ не повлиял на частоту развития рецидива (p=0,410).

При динамическом наблюдении у 29 (45,3%) пациентов зарегистрирован летальный исход: у 17 после СТЛТ и у 12 после ХЛ. Основная причина смерти у 26 (89,7%) — генерализация опухолевого процесса. У 3 (10,3%) пациентов летальный исход был связан с манифестацией неонкологического заболевания. Медиана наблюдения в группе СТЛТ составила 31,6±5,55 мес, в группе ХЛ — 19,9±11,13 мес. Медиана выживаемости в группе ХЛ была 36,4±3,2 мес, в группе СТЛТ — 43,3±5,8 мес. Показатели 1- и 3-летней общей выживаемости (ОВ) по Каплану–Мейеру: группа СТЛТ — 91,6 и 57,2%, группа ХЛ — 92,0 и 50,5% соответственно (рис. 2). Статистически значимых различий по ОВ между группами не выявлено (p=0,757).

Рис. 2. Общая выживаемость в группе СТЛТ и ХЛ.

Срок возникновения локального прогрессирования не оказывал значимого влияния на ОВ, медиана которой у пациентов без локального прогрессирования составила 51,1 мес, а при наличии локального рецидива — 36,0 мес (p=0,399).

Полученные результаты показателей ЛК и ОВ подтверждают высокую эффективность и безопасность как СТЛТ, так и ХЛ единичных и множественных метастазов в легких. Оба метода обеспечивают высокий уровень показателей 1-летнего ЛК более 90%. Полученные показатели ОВ позволяют рассматривать СТЛТ как альтернативу ХЛ у пациентов, признанных функционально неоперабельными.

Обсуждение

При наличии рекомендаций проведения системной терапии при единичных и множественных метастазах в легких обсуждение возможностей локальных методов воздействия при множественных метастазах с учетом концепции гетерогенности олигометастатического процесса имеет большое значение. Современные исследования подтверждают, что при метастазах, в том числе множественных, ЛК заболевания может существенно влиять на ОВ и качество жизни пациентов.

При лечении генерализованных больных безопасность любого варианта лечения, в том числе и СТЛТ, приобретает значение фактора, который может повлиять на результат лечения. Для иллюстрации этого положения обращаем внимание на исследование S. Chmura и соавт. [13], которое представляет собой 1-ю фазу нерандомизированного контролируемого исследования по оценке профиля безопасности СТЛТ у пациентов с олигометастатическим поражением. В исследование для оценки дозолимитирующей токсичности (Dose-limiting toxicity (DLT)) было включено 35 пациентов с 3–4 метастазами различных солидных новообразований (рак молочной железы, предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого). В зависимости от локализации метастаза использовали соответствующие режимы фракционирования СТЛТ. СОД 50 Гр за 5 фракций для центральных отделов легких и лимфатических узлов. СОД 45 Гр за 3 фракции для периферических отделов легких, абдоминально-тазовых очагов и печени. СОД 30 Гр за 3 фракции для костных и параспинальных метастазов. Результаты исследования подтвердили удовлетворительный профиль безопасности СТЛТ у данной категории пациентов. Не зарегистрировано случаев DLT, что обеспечивает возможность безопасного применения указанного гипофракционирования у пациентов с множественными метастазами. Через 125–556 дней после завершения лечения у 7 (20%) пациентов были отмечены поздние нежелательные явления 3-й степени. Полученные результаты с точки зрения авторов расширяют показания к СТЛТ и при олигометастатическом заболевании в качестве безопасного локального метода, дополняющего системную терапию.

В работе R.J. Klement и соавт. [14] проведен ретроспективный анализ результатов лечения 145 пациентов, которым по поводу множественных метастазов в легких одновременно и/или последовательно проводили СТЛТ. Медиана ОВ 23,5 мес. Анализ показал, что общее количество курсов СТЛТ, а также количество и временные интервалы между повторными курсами не обеспечивают эквивалентность показателей ОВ. Риск ранней смерти в течение 3 и 6 мес после СТЛТ не увеличивался у пациентов, получивших повторные курсы СТЛТ. Тяжелая степень токсичности (более 3-й степени) зарегистрирована не была. Полученные авторами результаты обосновывают возможность неоднократного применения СТЛТ в условиях прогрессирования олигометастатического заболевания с приемлемым профилем переносимости. Действительно, отсутствие связи между количеством курсов облучения и показателями ОВ теоретически позволяет использовать СТЛТ вне зависимости от числа легочных метастазов.

Обсуждая полученные результаты, можно сказать, что по основным показателям они значимо не отличаются от представленных в публикациях по этой теме. Достигнуты приемлемые показатели ЛК, профиля токсичности и ОВ у пациентов с единичными и множественными метастазами в легких. Повышение эффективности возможно при изучении потенциальных механизмов взаимодействия СТЛТ с таргетной и иммунотерапией, что позволит разработать оптимальные алгоритмы комбинированного лечения генерализованных больных.

Заключение

СТЛТ продемонстрировала хорошую переносимость и низкий профиль токсичности при единичных и множественных метастазах в легких. Проведенный анализ показал, что СТЛТ и ХЛ являются сопоставимо эффективными методами лечения метастазов в легких, обеспечивая высокие показатели 1- и 3-летнего ЛК без достоверных различий между группами (p>0,05).

Таким образом, СТЛТ является безопасным эффективным методом, позволяющим получить результаты, сравнимые с хирургическим лечением у пациентов с единичными и множественными метастазами в легких и может рассматриваться в качестве альтернативы в случаях, когда проведение хирургического вмешательства предполагает потенциально высокие риски осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Магомедова К.М., Черниченко А.В.

Сбор и обработка материала — Магомедова К.М., Мещерякова И.А., Герасимов В.А., Перфильева М.Ю.

Дозиметрические планы и статистическая обработка — Плавник Р.Н., Магомедова К.М.

Написание текста — Магомедова К.М.

Редактирование — Черниченко А.В., Пикин О.В., Старинский В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.