Анапластическая астроцитома — одна из разновидностей высокозлокачественных (Grade III—IV) глиальных опухолей головного мозга. Стандартное лечение пациентов с диагнозом «анапластическая астроцитома головного мозга» включает сочетание хирургического, лучевого и химиотерапевтического компонентов. Это позволяет достигать показатели общей выживаемости (ОВ) более 3 лет в сравнении только с операцией или лучевой терапией [1].
Однако одной из серьезных и не до конца решенных проблем на сегодняшний день остается выбор оптимальной тактики лечения при прогрессировании опухолевого процесса, которое неизбежно у этой категории больных. Анализ литературы свидетельствует, что до настоящего времени нет единой точки зрения и общепринятого алгоритма лечения больных с прогрессированием первичных анапластических астроцитом головного мозга. Имеющиеся рекомендации представлены весьма ограниченным количеством терапевтических опций и заключаются в чередовании хирургического, лучевого и химиотерапевтического подходов, а также симптоматического лечения [2].
Проспективные рандомизированные исследования, непосредственно оценивающие эффект повторной операции при прогрессировании анапластических астроцитом головного мозга, в литературе немногочисленны. Однако все они в подавляющем большинстве приводят доказательства преимущества данного подхода, и, по мнению многих авторов [3], выполнение повторного хирургического вмешательства достоверно улучшает результаты лечения.
Новые методы визуализации и усовершенствованные методы лучевой терапии сделали повторное облучение привлекательным вариантом лечения для этой категории пациентов. Одной из современных техник проведения лучевой терапии является стереотаксическая радиотерапия, имеющая, несомненно, ряд преимуществ по сравнению с традиционной дистанционной лучевой терапией за счет градиента концентрации дозы на границе с окружающими тканями, благодаря которому биологически эффективные дозы могут быть доставлены в ограниченные объемы с минимальным повреждением окружающих тканей. Это подтверждено результатами многочисленных исследований, показавших ее эффективность при проведении повторного курса лучевой терапии у больных с прогрессированием анапластических астроцитом головного мозга после ранее выполненного курса лучевой терапии. Согласно данным литературы [4—6], показатели ОВ варьируют от 9,5 до 11 мес с развитием токсичности 2—3-й степени, но не более. Данные метаанализа 13 исследований с участием 398 пациентов также показали эффективность применения стереотаксической лучевой терапии при повторном облучении больных с рецидивами анапластических астроцитом. Так, медиана ОВ с момента установления первоначального диагноза для пациентов с прогрессированием анапластических астроцитом головного мозга, согласно заключению исследователей, составила 48 и 11 мес после проведения стереотаксической лучевой терапии. Медиана ОВ после стереотаксической радиотерапии в монорежиме была значительно ниже в сравнении с пациентами, которым в схему лечения был добавлен химиотерапевтический компонент, — 4,4 и 9,5 мес соответственно. Частота неврологических и иных побочных эффектов составила 3,6 и 13% [7].
Среди специального химиотерапевтического лечения прогрессирования анапластических астроцитом головного мозга наиболее эффективной и доказанной опцией является монохимиотерапия темозоломидом [8]. Однако в настоящее время все больше внимания отводится сочетанию темозоломида с другими препаратами. В исследовании I фазы, проведенной для оценки эффективности назначения темозоломида и зотирациклиба у больных с прогрессированием анапластических астроцитом головного мозга, было продемонстрировано увеличение 4-месячных показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе, использовавшей комбинацию темозоломида и зотирациклиба, в сравнении с принимавшими только темозоломид — 40 и 25% соответственно [9].
Сочетание темозоломида и бевацизумаба для лечения пациентов с рецидивами анапластических астроцитом головного мозга было оценено в рандомизированном исследовании II фазы TAVAREC. Так, ОВ в исследовании по протоколу через 12 мес была достигнута в 61% случаев в группе темозоломида и в 55% — в группе комбинированного лечения. В 23% случаев в группе монотерапии и в 33% — в группе комбинированной терапии развилась гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени [10].
У больных, рефрактерных к назначению темозоломида в 1-й линии, рекомендуется использование бендамустина. По данным МРТ-исследования, после завершения монохимиотерапии бендамустином в 50% случаев отмечается стабилизация, а в 4% — зафиксирована положительная динамика. Медиана ВБП после терапии бендамустином составила 2,7 мес (диапазон от 1 до 52 мес). Связанная с лечением токсичность не превышает 3-ю степень и включает лимфопению, лейкопению и тромбоцитопению. На основе полученных данных авторы [11] предлагают бендамустин как вариант лечения при проведении терапии спасения у больных с прогрессированием заболевания.
Таким образом, в данной работе мы попытались определить наиболее эффективный подход к выбору тактики ведения больных с прогрессированием анапластических астроцитом, а также оценить предикторы выживания, включающие пол и возраст пациентов.
Материал и методы
В результате ретроспективного исследования были отобраны 60 пациентов с первичным прогрессированием анапластической астроцитомы головного мозга, что было подтверждено после хирургического лечения результатами гистологического исследования либо МР-перфузии или ПЭТ-КТ с метионином — в случае без такового. Пациенты проходили стационарное лечение в 2006—2021 гг. в ГАУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины». Нейтронный этап лучевой терапии проведен в Уральском центре нейтронной терапии (г. Снежинск, Челябинская область).
Мужчины в данном исследовании преобладали: 36 мужчин и 24 женщины. Средний возраст пациентов обоих полов составил 42,9±12,2 года (от 23 до 67 лет). Около 1/3 (19 человек) составили пациенты моложе 50 лет, а остальные 68% (41) были старше 50 лет (табл. 1). Левосторонняя локализация опухоли выявлена у 35 больных, правосторонняя — у 25. Наиболее частой локализацией была лобная доля — 20 человек, а также височная — 12. Врастание в медианные структуры было зафиксировано в 15 случаях, в 5 — опухоли распространялись в другое полушарие, часто с диффузным характером роста.
Таблица 1. Половозрастная характеристика пациентов
| Показатель | Число пациентов | |
| абс. | % | |
| Пол: | ||
| мужской | 36 | 60 |
| женский | 24 | 40 |
| Возраст, лет: | ||
| старше 50 | 41 | 68,3 |
| моложе 50 | 19 | 31,7 |
В неврологическом статусе пациентов до момента начала лечения рецидива из очаговых симптомов ведущее место занимали двигательные нарушения: у 10 пациентов при неврологическом осмотре выявлен парез 2—4-й степени выраженности. Различные формы речевых расстройств отмечались у 8 пациентов. Когнитивные отклонения присутствовали в 3 случаях. Эпилептиформные приступы зафиксированы у 2 больных. На этапе наблюдения после проведенного лечения 1-го рецидива у 6 больных был зафиксирован 2-й рецидив опухоли мозга, а затем у 4 — 3-й.
После постановки диагноза прогрессирования анапластической астроцитомы головного мозга назначение лечения было индивидуальным. Дизайн исследования и распределение пациентов представлены схематично (рис.1).
Рис. 1. Дизайн исследования.
Повторно были оперированы 18 (30%) пациентов. В 27 (45%) случаях как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с повторным курсом лучевой терапии проводили монохимиотерапию темозоломидом в дозе 200 мг/м2 с 1-го по 5-й день, каждые 28 дней, 6—9 циклов.
Среди вошедших в исследование повторные курсы лучевой терапии получили 40 (67%) пациентов, что включало проведение дистанционной фотонной и нейтронной лучевой терапии, а также их комбинаций (фотонно-нейтронная терапия) и модификаций (стереотаксическое облучение).
Нейтронная терапия в режиме мультифракционирования проводилась в РОД 0,3 Гр 2 раза в день с интервалом между фракциями не менее 3 ч до СОД 2,4 Гр; назначалась как в самостоятельном варианте (10 человек), так и в сочетании с дистанционной лучевой терапией (6). Вклад нейтронной терапии в суммарную дозу облучения при сочетанном курсе составлял от 18 до 25%.
Дистанционная лучевая терапия была выполнена 10 больным на линейных ускорителях (Elekta Synergy, Varian Unique, Varian Clinac) и гамма-аппарате (Theratron Equinox) в разовой дозе 2 Гр на визуализируемые по данным исследований (МРТ, МРТ-перфузии, а также ПЭТ-КТ с метионином) рецидивные опухолевые очаги размером >4 см с отступом не менее 1,5 см, подведенная суммарная доза 30—40 Гр зависела от остаточной дозы от предыдущего курса лучевой терапии до суммарной кумулятивной дозы, не превышающей 100 изоГр.
Стереотаксическая радиотерапия на аппарате CyberKnife была назначена 14 пациентам с рецидивными опухолями размером от 2 до 3 см с четкими, ровными границами, определяемыми при МР-перфузии или по данным ПЭТ-КТ с метионином, как в самостоятельном варианте, так и в дополнение к другим методикам лечения. Так, из этих 14 пациентов у 4 после завершения курса стереотаксической лучевой терапии было проведено адъювантно не менее 4 циклов монохимиотерапии темозоломидом в обозначенных выше режимах и дозах.
Планирование осуществлялось по 75—80% изодозе с подведением от 22 до 42 Гр за 1—5 фракций с отступом на CTV до 2—3 мм.
Для определения наиболее оптимального подхода к тактике лечения больных разделили на подгруппы с учетом проведенного лечения, в том числе химиотерапии, повторного курса лучевой терапии; третью группу составили пациенты с сочетанием лучевого и химиотерапевтического методов лечения. Детальное распределение пациентов представлено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение пациентов с продолженным ростом анапластических астроцитом головного мозга с учетом варианта лечения
| Вариант лечения | Число больных | |
| абс. | % | |
| Хирургическое лечение: | ||
| реоперация | 18 | 26,6 |
| без хирургического лечения | 42 | 73,4 |
| Химиотерапия (темозоломид) | 20 | 33,3 |
| Лучевая терапия: | ||
| дистанционная лучевая терапия | 7 | 11,6 |
| нейтронная терапия | 10 | 16,7 |
| сочетанный курс фотонно-нейтронной терапии | 6 | 10 |
| стереотаксическая лучевая терапия | 10 | 16,7 |
| Химиолучевая терапия: | ||
| дистанционная лучевая терапия и химиотерапия | 3 | 5 |
| стереотаксическая лучевая терапия и химиотерапия | 4 | 6,7 |
Результаты
В данной работе при оценке результатов лечения руководствовались наиболее значимым параметром, определяющим эффективность лечения, — показателем ОВ. Учитывая также, что срок наступления 1-го рецидива у пациентов с анапластическими астроцитомами головного мозга после проведенного первичного лечения варьировал от 2 до 96 мес (медиана 22 мес), проанализирована выживаемость пациентов после проведенного повторного лечения — показатель ВБП. Анализ результатов лечения выполнен при помощи программы IMB SPSS Statistics 20.0, для этого использовали метод Каплана—Мейера. Различия между кривыми Каплана—Мейера определяли при помощи лонг-рангового критерия, прогностические факторы считали значимыми при p<0,05.
Медиана ОВ пациентов в исследовании составила 48 мес, показатель однолетней ОВ — 94,7%, двулетней — 78,6%, трехлетней — 63,7%, пятилетней — 37,4% (95% ДИ 31,2—64,8). Детально распределение представлено на рис. 2.
Рис. 2. Показатели общей выживаемости у пациентов с прогрессированием анапластических астроцитом.
Медиана ВБП после лечения рецидива для всех пациентов составила в среднем 24 мес (95% ДИ 15,5—32,5).
Исходя из целей нашего исследования, оценили влияние таких факторов на выживаемость пациентов с рецидивами анапластических астроцитом головного мозга, как возраст, пол, разновидность проведенного лечения продолженного роста опухоли.
В ходе анализа определили, что одним из основных прогностических факторов является возраст пациента, так как медиана ОВ была достоверно больше в возрастной группе пациентов до 50 лет в сравнении с более старшей возрастной группой — 60 и 36 мес соответственно (p=0,003). Такая же тенденция была отмечена и касательно показателя ВБП — 27 и 15 мес соответственно (p=0,01). Более подробно данные отражены в табл. 3.
Таблица 3. Показатель общей выживаемости (ОВ) у пациентов с прогрессированием анапластических астроцитом в зависимости от возраста
| Возраст | однолетняя ОВ, % | двухлетняя ОВ, % | трехлетняя ОВ, % | пятилетняя ОВ, % | ВБП, мес | ОВ, мес |
| Старше 50 лет | 97,4 | 84,3 | 73,0 | 47,8 | 27 | 60 |
| Моложе50лет | 94,4 | 72,2 | 50,0 | 13,0 | 15 | 36 |
Отмечено статистически недостоверное различие (p=0,397) в показателях ОВ в зависимости от пола в исследуемых группах: у женщин медиана выживаемости составила 60 мес, у мужчин — 43 мес. При этом и показатели ВБП были практически идентичны и составили 24 и 25 мес, также без статистической значимости для мужчин и женщин (p=0,750). Более детально сведения представлены в табл. 4.
Таблица 4. Показатели выживаемости у пациентов с прогрессированием анапластических астроцитом в зависимости от пола
| Пол | однолетняя ОВ, % | двухлетняя ОВ, % | трехлетняя ОВ, % | пятилетняя ОВ, % | ВБП, мес | ОВ, мес |
| Мужской | 91,2 | 79,0 | 60,1 | 30,9 | 25 | 43 |
| Женский | 95,7 | 78,3 | 69,1 | 46,0 | 24 | 60 |
Таким образом, не была найдена связь между показателем выживаемости пациентов и их полом.
Анализируя роль реоперации, была отмечена тенденция без достоверной статистической разницы к увеличению показателей ОВ у повторно оперированных больных: 58 мес в сравнении с 48 мес у пациентов без хирургического вмешательства (p=0,599) (табл. 5).
Таблица 5. Показатели ОВ у пациентов с прогрессированием анапластических астроцитом головного мозга с учетом хирургического компонента
| Хирургическое лечение | однолетняя ОВ, % | двухлетняя ОВ, % | трехлетняя ОВ, % | пятилетняя ОВ, % | ВБП, мес | ОВ, мес |
| Реоперация | 100 | 81,3 | 68,8 | 34,4 | 27 | 58 |
| Без операции | 95,1 | 80,1 | 61,6 | 39 | 24 | 48 |
Также была проанализирована эффективность различных подходов к лечению больных с прогрессированием анапластических астроцитом головного мозга в 1-й линии при рецидиве I порядка. Наилучшие показатели ВБП были зафиксированы у больных, которым проводилась реоперация с последующим курсом лучевой терапии, а также повторная лучевая терапия в самостоятельном варианте — 35 и 24 мес соответственно, без статистической значимости между ними (p=0,897). Результаты при других вариантах лечения были хуже (табл. 6).
Таблица 6. Показатели выживаемости у пациентов с первым рецидивом анапластической астроцитомы головного мозга в зависимости от варианта лечения
| Вариант лечения | однолетняя ОВ, % | двухлетняя ОВ, % | трехлетняя ОВ, % | пятилетняя ОВ, % | ВБП, мес | ОВ, мес |
| Хирургическое лечение + лучевая терапия | 100 | 88,9 | 64,8 | 51,9 | 35 | 84 |
| Хирургическое лечение + химиотерапия | 100 | 66,7 | 50,0 | 16,7 | 15 | 34 |
| Химиотерапия | 100 | 81,8 | 58,4 | 20,6 | 17 | 37 |
| Лучевая терапия | 91,7 | 78,6 | 69,8 | 47,3 | 24 | 60 |
| Химиолучевая терапия | 85,7 | 67,1 | 28,6 | 14,3 | 12 | 34 |
Было отмечено, что химиотерапия в самостоятельном варианте более эффективна, чем комбинация химио- и лучевого лечения — 17 и 12 мес соответственно (p=0,897). Учитывая отсутствие статистической значимости и малое число больных, вошедших в эти подгруппы, мы только констатируем данный факт без последующих выводов.
Проводя более детальную оценку результатов лечения в зависимости от применяемого варианта лучевой терапии, получены следующие данные: наилучшие показатели ВБП (47 мес) были отмечены у больных, которым проводился курс сочетанной фотонно-нейтронной терапии (табл. 7). При этом самостоятельный курс нейтронной терапии не дал ожидаемых результатов и был получен один из самых низких показателей методспецифической выживаемости у этих пациентов — 12 мес. Возможно, подводимая суммарная доза нейтронного облучения (14,4 изоГр) являлась изначально недостаточной для получения ожидаемого терапевтического эффекта. Были получены сопоставимые результаты ВБП при проведении повторного курса стереотаксической и дистанционной лучевой терапии: 25 и 24 мес соответственно (p=0,025). Более подробно показатели выживаемости отражены в табл. 7.
Таблица 7. Показатели выживаемости пациентов с первым рецидивом анапластической астроцитомы головного мозга в зависимости от варианта лучевого лечения
| Вариант лучевого лечения | однолетняя ОВ, % | двухлетняя ОВ, % | трехлетняя ОВ, % | пятилетняя ОВ, % | ВБП, мес | ОВ, мес |
| Дистанционная лучевая терапия | 100 | 83,3 | 66,7 | 33,3 | 24 | 41 |
| Нейтронная терапия | 90 | 60 | 40 | 25 | 12 | 25 |
| Сочетанный курс фотонно-нейтронной терапии | 100 | 98 | 88 | 73,3 | 47 | 84 |
| Стереотаксическая лучевая терапия | 90 | 86 | 80 | 48 | 25 | 60 |
При последующем наблюдении второй рецидив был диагностирован у 6 больных: у 2 после ранее проведенного курса нейтронной терапии, у 2 после химиотерапии темозоломидом и дистанционной лучевой терапии, у 1 после курса сочетанной фотонно-нейтронной терапии, у 1 после стереотаксического облучения. Средний срок ожидания возникновения 2-го рецидива составил 12 мес. Третий рецидив отмечен у 4 больных: у 1 после монохимиотерапии темозоломидом и у 3 после ранее проведенного курса нейтронной терапии по поводу 2-го рецидива.
При анализе показателей ОВ у больных со 2-м рецидивом отмечено незначительное увеличение показателей двухлетней ОВ у тех пациентов, которым во 2-й линии была назначена терапия темозоломидом, по сравнению с пациентами, которым проведен повторный курс лучевой терапии, — 83 и 75% соответственно, но статистической значимости не получено ввиду малого числа пациентов (p=0,185). В силу небольшого числа пациентов делать окончательные выводы не представляется возможным, и для более глубокого анализа нужной стратегии лечения данной категории пациентов планируется дальнейшее исследование.
Больные с третьимм рецидивом на данный момент продолжают получать лечение или находятся под наблюдением без прогрессирования заболевания. Медиана наблюдения за ними составила 30 мес.
При проведении оценки поздних лучевых повреждений с учетом варианта лучевого лечения отмечено только 2 случая постлучевого некроза после стереотаксической лучевой терапии.
Что же касается неврологических нарушений, то в результате специального лечения продолженного роста опухоли головного мозга отмечен регресс двигательного дефицита у 2 (20%) из 10 больных, а также регресс афатических расстройств у 4 (50%) из 8 пациентов. Количество и продолжительность эпилептиформных приступов остались неизменными.
Обсуждение
При анализе полученных данных можно сделать вывод, что основными факторами, положительно влияющими на прогноз в отношении ОВ, являются: реоперации, возраст пациентов моложе 50 лет и использование нейтронного облучения в схемах лечения. Так, медиана ОВ у больных, оперированных после развития рецидива, составила 58 мес, тогда как без операции — 48 мес (статистически не различаются). Лучшие показатели ВБП (35 мес) отмечены при повторной операции с последующей лучевой терапией, а также при самостоятельном облучении (24 мес). Показатели ВБП при других методах лечения были достоверно хуже. Таким образом, пациентам с продолженным ростом анапластических астроцитом головного мозга рекомендованы реоперации при отсутствии противопоказаний.
Среди методик лучевой терапии наилучшие показатели ОВ и ВБП отмечены у пациентов, прошедших курсы сочетанной фотонно-нейтронной терапии, — 84 и 47 мес соответственно. На основании полученных результатов мы сделали предположительные выводы: с учетом преимущественной локализации прогрессии в области предшествующего облучения [12] необходимо применять режимы гипофракционирования (стереотаксическую лучевую терапию), а также излучение с большей биологической эффективностью в сравнении с фотонным (нейтронная терапия), что также подтверждено имеющимися на сегодняшний день публикациями [13].
Заключение
Таким образом, реоперации, а также повторный курс сочетанной фотонно-нейтронной терапии могут дать положительные результаты при включении в программу лечения пациентов с прогрессированием анапластических астроцитом.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.М. Сарычева, А.В. Важенин, А.С. Доможирова
Сбор и обработка материала — М.М. Сарычева
Статистическая обработка — М.М. Сарычева
Написание текста — М.М. Сарычева
Редактирование — А.В. Важенин, А.С. Доможирова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.