Проблема терапии злокачественных новообразований (ЗНО) орофарингеальной области сохраняет актуальность за счет поздней диагностики патологии и недостаточной эффективности имеющихся комбинированных и комплексных схем лечения. Снижение эффективности этиотропной терапии часто связано с развитием осложнений (местных и общих), ухудшающих качество жизни пациентов и требующих последующей коррекции схемы этиотропного лечения. При этом суммарный терапевтический эффект определяется балансом между противоопухолевой эффективностью и токсичностью терапии [1—3].

Радиационно-индуцированный оральный мукозит является одной из основных местных токсических реакций на лучевую терапию (ЛТ). Клинически он проявляется симптомами воспалительного повреждения слизистой оболочки полости рта (гиперемией и отеком слизистой оболочки, появлением изъязвлений и фибринозного налета) и сопровождается болевым синдромом и сухостью во рту, что приводит к нарушению жевания и глотания. По данным ряда авторов [1, 4—7], оральный мукозит встречался у 80% пациентов с опухолями орофарингеальной области, получавших ЛТ, а лучевые мукозиты III и IV степени были зарегистрированы у 56% пациентов с этой локализацией. Развитие орального мукозита может не только приводить к коррекции и прерыванию курса ЛТ, снижая эффективность лечения, но и стать началом развития тяжелых энтеропатий, утяжеляющих состояние пациентов. Гипосаливация (ксеростомия) также относится к достаточно частым местным осложнениям. Она обусловлена повреждением слюнных желез и изменением состава и физиологических свойств слюны, что приводит к изменениям микрофлоры ротовой полости и снижению местного иммунитета слизистых оболочек. В результате больные становятся более восприимчивы к инфекциям полости рта, кариесу и заболеваниям пародонта [8]. Из общих токсических эффектов комбинированных схем терапии ЗНО орофарингеальной области наиболее частыми являются осложнения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Риск развития гепатотоксичности при проведении химиолучевой терапии (ХЛТ) достаточно высок и связан с нарушением метаболических процессов, снижением антиоксидантной активности и повышением активности лизосомальных ферментов.

В связи с этим все большее значение в лечении пациентов со ЗНО орофарингеальной области приобретает терапия сопровождения, направленная на профилактику или компенсацию токсических эффектов ХЛТ, повышая тем самым ее эффективность и, как следствие, улучшая качество жизни больных. Одним из препаратов, отвечающим данным запросам, является ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — сбалансированный полиионный раствор, содержащий янтарную кислоту, инозин, никотинамид, метионин, а также электролиты натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид и сольстабилизирующий агент N-метилглюкамин. Благодаря входящим в состав компонентам препарат оказывает гепатотропное действие, оптимизируя утилизацию кислорода на клеточном уровне, стимулируя синтез эндогенного адеметионина, усиливая регенеративные процессы в печени. Кроме того, за счет наличия в составе янтарной кислоты он оказывает антигипоксантное (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохранение пула восстановленного глутатиона) действие [9,10].

Цель исследования — оценить эффективность включения ремаксола в схему сопроводительной терапии пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области и с токсическими реакциями на этиотропное лечение.

Материал и методы

Проведен анализ данных 104 пациентов (88 мужчин и 16 женщин) с P-отрицательным раком ротоглотки T3-4 N0-3 M0, получивших лечение в ГБУЗ АО «Областной онкологический диспансер» и радиологическом отделении ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ.

Средний возраст пациентов составил 63,7±8,5 года. У всех больных опухоль морфологически была представлена плоскоклеточным раком. Высокодифференцированный вариант (I степень злокачественности) был выявлен у 17 (16,3%) больных, умеренно-дифференцированный (II степень злокачественности) — у 60 (57,8%), слабо дифференцированный (III степень злокачественности) — у 26 (25%) пациентов и у 1 (0,9%) больного диагностирован низкодифференцированный рак.

Дизайн исследования согласован на заседании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами Президента РФ г. Москвы. Протокол №4 от 09.02.23. Все пациенты подписали добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: все пациенты с P-отрицательным нерезектабельным раком ротоглотки T3-4 N0-3 M0, которым на консилиуме утверждено проведение ЛТ.

Критерии невключения в исследование: лица с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и хроническими инфекциями, выраженными нарушениями функций внутренних органов, другими злокачественными новообразованиями, а также пациенты, в анамнезе которых были заболевания печени и почек, отказ от подписания добровольного согласия на участие в исследовании.

Этиотропная терапия была представлена двумя курсами химиотерапии по схеме TPF с последующим проведением одновременно ЛТ в самостоятельном варианте. На первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы протонная ЛТ выполнялась в дозе 60 Гр (2 Гр/фракция) ежедневно с понедельника по пятницу в течение 6—7 нед, на локорегионарную область, в том числе регионарные лимфатические узлы, — в дозе 44 Гр (1,8—2,0 Гр/фракция). У 80% больных использовалась ЛТ в режиме модуляции интенсивности пучка излучения (IMRT). Одновременно применялся цисплатин в дозе 100 мг/м² на фоне гипергидратации в 1; 22 и 43-й дни ЛТ (суммарная доза 300 мг/м²).

В зависимости от схемы терапии сопровождения пациенты были разделены на две группы. В 1-й (основной, n=62) группе был назначен ремаксол: внутривенно 400 мл со скоростью 40—80 капель/мин (2—4 мл/мин) 1 раз в сутки в течение 10 дней. Пациенты 2-й группы (контрольной/сравнения, n=42) получили внутривенно капельно 400 мл глюкозоэлектролитной смеси 1 раз в сутки также в течение 10 дней.

Кроме того, у пациентов с признаками ксеростомии было использовано оригинальное устройство для профилактики постлучевой ксеростомии при лечении злокачественных опухолей полости рта [11]. Оно выполнено в виде наушников, в которые вставлена плотно подогнанная просвинцованная ткань, что позволяло механически защитить околоушные слюнные железы от воздействия ионизирующего излучения. Устройство удобно и просто в использовании и помогает уменьшить число случаев данного осложнения.

Ведение пациентов соответствовало Практическим рекомендации RUSSCO [12]. Все больные были всесторонне общеклинически обследованы и осмотрены специалистами (терапевтом, стоматологом, неврологом и др. по показаниям) в динамике: перед началом терапии, контроль состояния осуществляли каждые 3—4 дня и через 2 нед после окончания лечения.

Эффективность терапии сопровождения оценивали с использованием основных опросников, предложенных специальным отделом ВОЗ, по индексу Карновского (0—11 баллов) и по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0—4 балла). Определяли уровень функционального состояния пациента в плане способности заботиться о себе, повседневной деятельности и физической активности (ходьба, работа и др.). Oral Health Impact Profile (OHIP-14) — степень важности стоматологического здоровья — включает 14 вопросов, разделенных на 7 субшкал в зависимости от изучаемого параметра: функциональные ограничения, болевые ощущения, психологический дискомфорт, невозможность находиться в обществе и др. Оценка этих показателей проведена в динамике: до лечения и через 2 нед после ЛТ.

Статистическую обработку осуществляли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, парного и непарного критериев Стьюдента с применением пакета программ Statistica 6.0.

Результаты

Анализ клинико-лабораторных данных до начала сопроводительной терапии выявил у всех пациентов признаки токсических реакций на этиотропную терапию преимущественно I и II степени. Осложнения III и реже — IV степени, как правило, имели обратимый характер и не приводили к незапланированному перерыву в лечении, из которых наиболее частыми были тошнота, оральный мукозит, головокружение и комплекс симптомов, проявляющихся миалгией, артралгией и оссалгией.

При сравнительном анализе данных после курса сопроводительной терапии было выявлено, что у больных контрольной группы случаев нежелательных реакций, особенно III—IV степени, осталось больше. Оральный мукозит был диагностирован у большинства (41; 97,6%) больных контрольной группы: из них у 35 (83,3%) он был I — II степени и у 6 (14,2%) — III—IV степени с вовлечением в этот процесс всех составных компонентов ротовой полости и нарушением ряда функций (прием пищи, речь и болевой синдром). Среди пациентов, получивших ремаксол, оральный мукозит диагностирован у 15 (24,2%), из которых у 12 (19,3%) I—II степени, III—IV степень установлена только у 3 (4,8%) из них (p>0,05).

Анализ эффективности схемы сопроводительной терапии на фоне использования оригинального устройства для защиты слюнных желез при проведении ЛТ выявил более выраженный положительный результат у пациентов 1-й группы: признаки выраженной ксеростомии (III степени) отмечены у 6,5% (4) пациентов основной группы против 19% (8) больных в контрольной (табл. 1).

Таблица 1. Выраженность ксеростомии в зависимости от схемы терапии сопровождения

Таким образом, у пациентов, получивших в схеме сопроводительной терапии ремаксол, по сравнению с лицами контрольной группой в динамике отмечена более выраженная положительная картина со стороны слизистых оболочек: в 2,9 раза меньше проявлений орального мукозита III степени (14,2% против 4,8% соответственно; p>0,05) и ксеростомии III степени (6,5% против 19%; p>0,05), что можно связать с антиоксидантными/антигипоксантными свойствами препарата.

При сопоставлении основных биохимических показателей, характеризующих функциональную активность печени, после курса сопроводительной терапии выявлено более выраженное уменьшение признаков гепатотоксичности у пациентов основной группы по сравнению с контрольной (табл. 2): уровень общего билирубина снизился в 3,4 раза (4,8% против 16,6% соответственно; p>0,05), АСТ и АЛТ в 1,7 раза (11,3% против 19%; p>0,05), что связано с гепатопротекторными свойствами ремаксола.

Таблица 2. Результаты биохимических анализов после курса сопроводительной терапии, абс. %

Гиперкреатинемия в основной группе была выявлена у 4 (6,4%) больных и соответствовала I—II степени, в то время как в контрольной группе — у 16,7% (7) пациентов, и у 1 из них установлена III—IV степень (p>0,05).

Анализ данных тестирования пациентов показал, что в контрольной группе сохранялось превалирование больных, не способных выполнять тяжелую работу (47%), и тех, кто продолжал лечиться амбулаторно (23%). В основной группе таких больных было меньше — 41 и 13% соответственно (p>0,05). Кроме того, у 18 (29%) больных отметили прибавку массы тела до 2 кг, чего не зарегистрировано ни у одного пациента контрольной группы.

При анализе результатов тестирования с помощью опросника OHIP-14 отмечен более выраженный положительный эффект у пациентов основной группы (табл. 3) по следующим критериям: «Повседневная жизнь» — снижение показателя с 15,82±0,73 до 12,24±0,56 балла, «Способность общаться» — с 10,13±0,58 до 7,56±0,44 балла (p>0,05). У пациентов контрольной группы показатели качества жизни оставались практически на прежнем уровне.

Таблица 3. Динамика показателя качества жизни в зависимости от схемы сопроводительной терапии, M±m

Переносимость ремаксола у всех пациентов была хорошей, побочных явлений при его применении не зафиксировано.

Таким образом, при включении в схемы сопроводительной терапии пациентов со ЗНО орофарингеальной области и признаками токсической реакции на этиотропную терапию ремаксола уменьшает выраженность патологического процесса, проявляющуюся в снижении доли орального мукозита и ксеростомии III степени и проявлений гепатотоксичности (снижение уровня билирубинемии и трансаминаз), что повышает качество жизни пациентов согласно результатам тестирования.

Обсуждение

Достаточно частым местным побочным эффектом ХЛТ у пациентов со ЗНО орофарингеальной области является оральный мукозит, частота развития которого, по данным ряда авторов [5], варьирует от 34 до 100%. Наиболее выраженное влияние на процесс лечения может оказывать оральный мукозит тяжелой (III—IV) степени, так как его развитие может стать показанием к прекращению ЛТ до нормализации состояния пациента. Сочетание нескольких токсических реакций как местных (мукозит, ксеростомия и др.), так и общих (гепато-, кардио- и нефротоксичность), развивающихся на фоне этиотропной терапии, снижает качество жизни пациентов и также требует коррекции этиотропной терапии.

В связи с этим важным элементом комплексного лечения онкологических пациентов становится сопроводительная терапия с использованием препаратов, корректирующих клеточный метаболизм и регулирующих энергетический обмен клеток.

Включение в схемы сопроводительной терапии основной группы ремаксола способствовало уменьшению токсических реакций, что проявлялось в снижении доли орального мукозита и ксеростомии III степени в отличие от контрольной группы: 4,8% против 14,2% (p>0,05) и 6,5% против 19% соответственно (p>0,05), что можно связать с антиоксидантными/антигипоксантными свойствами препарата. Гепатопротективное действие ремаксола проявилось в уменьшении признаков токсического поражения печени: снижении уровня общего билирубина в 3,4 раза (4,8% против 16,6% в контрольной группе соответственно; p>0,05), АСТ и АЛТ в 1,7 раза (11,3% против 19%; p>0,05). На фоне сопутствующего лечения отмечено улучшение параметров качества жизни, более выраженное у пациентов, получивших ремаксол: по критерию «Повседневная жизнь» показатель снизился с 15,82±0,73 до 12,24±0,56 балла, «Способность общаться» — с 10,13±0,58 до 7,56±0,44 балла (p>0,05), что послужило основанием к продолжению этиотропной терапии без ее коррекции.

Заключение

Включение ремаксола в схемы сопроводительной терапии у пациентов со ЗНО орофарингеальной области и токсическими реакциями на этиотропную терапию повысило эффективность лечения: способствовало снижению выраженности токсических реакций (орального мукозита, ксеростомии и гепатотоксичности) и повышению показателей качества жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.