Заболеваемость раком поджелудочной железы (РПЖ) неуклонно увеличивается. В 2019 г. в Российской Федерации РПЖ составил 3,4% у мужчин и 3,0% у женщин в структуре онкологических заболеваний. За 10 лет заболеваемость увеличилась на 11,4% среди мужчин и на 25% у женщин. Абсолютное число вновь установленного диагноза РПЖ в 2019 г. составило 19 930 случаев [1].
На основании рекомендаций American Joint Committee on Cancer к дистальным опухолям поджелудочной железы относятся новообразования, располагающиеся между воротной веной и воротами селезенки. Новообразования экзокринной части составляют 70—85% всех новообразований поджелудочной железы, из которых 85—90% приходится на долю протоковой аденокарциномы [2]. На долю протоковой аденокарциномы тела/хвоста приходится примерно 13—31% наблюдений, причем резектабельность этих опухолей ниже, чем при раке головки поджелудочной железы [3].
Согласно рекомендациям NCCN (2020), аденокарцинома хвоста и/или тела поджелудочной железы является показанием к выполнению дистальной панкреатэктомии с регионарной лимфодиссекцией и спленэктомией. Прогноз у пациентов с дистальным РПЖ значительно хуже, чем у больных с диагнозом рак головки поджелудочной железы, что объясняется большим процентом запущенных стадий при этой локализации [4].
Большинство хирургов по-прежнему отдают предпочтение отрытым оперативным вмешательствам при опухолевом поражении поджелудочной железы [5]. Параллельно очень активно развиваются методы миниинвазивных подходов особенно при выполнении дистальных панкреатэктомий [6].
Хирургическую тактику в первую очередь определяет локализация новообразования. Гастропанкреатодуоденальная резекция (Whipple) или панкреатодуоденальная резекция с сохранением привратника (Traverso-Longmire) — операции выбора при локализации опухоли в головке, а дистальная резекция используется при новообразованиях тела и хвоста поджелудочной железы [7]. При локализации опухоли в перешейке или в теле поджелудочной железы может быть применена медианная резекция (для доброкачественных и высокодифференцированных новообразований), при вовлечении соседних анатомических структур — комбинированная резекция. В случаях распространенного или мультифокального поражения выполняется тотальная дуоденопанкреатэктомия.
Резектабельность протоковой аденокарциномы дистальной локализации ниже, чем при опухолях головки, и составляет 5—7%, что связано с длительным бессимптомным течением процесса и прогрессированием в виде диссеминации по брюшине. Именно поэтому большинство публикаций посвящены тактике при проксимальных опухолях поджелудочной железы [8].
Цель нашего исследования — оценка непосредственных и отдаленных результатов дистальной панкреатэктомии протоковой аденокарциномы на базе отделения абдоминальной хирургии МНИОИ им. П.А. Герцена.
Материал и методы
В ретроспективное, нерандомизированное, моноцентровое исследование было включено 47 пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой тела и/или хвоста поджелудочной железы, которым было выполнено хирургическое лечение в отделении абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2010 по 2021 г. Основная характеристика анализируемой группы представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика пациентов, перенесших дистальную панкреатэктомию по поводу протоковой аденокарциномы
| Клинико-морфологические данные | Показатель, n=47 |
| Возраст, лет | 61,6±10,1 |
| Пол, (٪): | |
| мужской | 15 (68,1) |
| женский | 32 (31,9) |
| ИМТ Me (Q1, Q3) | 25,5 (20,2—33,14) |
| Диаметр опухоли, в мм, Me (Q1, Q3) | 33 (18—45) |
| НХЛТ, (٪): | |
| да | 7 (14,9) |
| нет | 40 (85,1) |
| AGCC stage, (٪): | |
| I—II | 25 (53,2) |
| III | 22 (46,8) |
| Оперативное вмешательство, (٪): | |
| открытое | 37 (78,7) |
| лапароскопия | 10 (21,3) |
| Резекция сосудов, (٪): | |
| да | 9 (19,1) |
| нет | 38 (80,9) |
| R0 | 19 (40,4) |
| R1 | 28 (59,6) |
Лимфоваскулярная инвазия была отмечена у 25 (53,2%) пациентов, периневральная инвазия — у 37 (78,7%). Открытое хирургическое вмешательство было проведено 37 (78,7%) пациентам, лапароскопическая дистальная резекция поджелудочной железы выполнена 10 (21,3%) пациентам. К сосудистой резекции прибегали в 9 (19,1%) случаях.
Диагноз злокачественного новообразования ставили на основании клинических и инструментальных методов обследования пациентов, включающих УЗИ, КТ и МРТ брюшной полости и грудной клетки, изучение уровня опухолевых маркеров (СА-19,9). Верификацию опухолевых образований проводили под контролем УЗИ трансабдоминальным и/или эндоскопическим доступом. В случае подозрения на отдаленное метастазирование выполняли ПЭТ/КТ.
Длительность оперативного вмешательства, объем интраоперационной кровопотери фиксировали по данным анестезиологической карты пациента.
Тяжесть послеоперационных осложнений оценивали на основании классификации Clavien—Dindo. Каждые 3 и 5 сут фиксировали объем отделяемого по дренажам с исследованием уровня амилазы в содержимом и плазме крови. Развитие послеоперационных панкреатических фистул проводили на основании классификации, предложенной группой по изучению фистул (ISGPS) [9].
При макроскопическом исследовании измеряли размеры опухоли в различных направлениях и определяли максимальный диаметр опухолевого узла. Микроскопически оценивали радикальность края резекции, а также наличие периневральной и периваскулярной инвазии.
Тактика лечения пациентов обсуждалась на междисциплинарном консилиуме с участием хирурга, радиолога, химиотерапевта, патологоанатома и анестезиолога.
Показанием к выполнению дистальной панкреатэктомии была локализация опухолевого процесса в области тела или хвоста поджелудочной железы без перехода на область головки, а также отсутствие признаков отдаленного метастазирования.
Хирургическое лечение было признано радикальным (R0) в случае отсутствия признаков опухолевого роста на расстоянии более 1 мм от края резекции, R1-резекция при наличии опухолевого роста на расстоянии менее 1 мм от края и R2-резекция при макроскопически положительном крае.
При обработке полученных данных использовали методы описательной статистики: анализ частотных таблиц распределения, анализ показателей среднего, гистограммы распределения. Влияние качественных переменных на частоту событий определяли с помощью теста Фишера (значимым считали p<0,05). Для моделирования зависимости показателей выживаемости от различных клинико-морфологических факторов была использована Cox-регрессия.
Результаты
В период с 2006 по 2021 г. в отделении абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена было выполнено 47 оперативных вмешательств в объеме дистальной панкреатэктомии по поводу протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Объем интраоперационной кровопотери составил 650 (250—1200) мл. Длительность оперативного вмешательства при открытой и лапароскопической операции была 220 (165—355) мин, частота послеоперационных осложнений и послеоперационный панкреатической фистулы — 38 и 25% соответственно. Операции в объеме R0- и R1-резекция выполнена в 19 (40,4%) и 28 (59,6%) случаев соответственно.
Медиана наблюдения составила 21 (IQR 5—90) мес. За время наблюдения 34 пациента умерли и 13 были цензурированы. Медиана общей выживаемости была 24 мес (95% ДИ, 15—33 мес); 3- и 5-летняя кумулятивная выживаемость в нашем исследовании — 37,9±7,2 и 15,6±5,4% соответственно.
Медиана времени без прогрессирования опухолевого процесса составила 18 мес (95%ДИ, 10—25 мес); 3- и 5-летнее время без прогрессирования — 28,4±6,7 и 13,1±5,0% соответственно (рисунок).
Общая и безрецидивная выживаемость.
Следующие клинико-морфологические факторы были отобраны для анализа их влияния на общую выживаемость в группе дистальных панкреатэктомий: тип оперативного доступа, резекция сосудистых структур, сохранение селезенки, размер опухолевого узла, статус регионарных лимфатических узлов, радикальность оперативного вмешательства, лимфоваскулярная и периневральная опухолевая инвазия, коэффициент поражения лимфатических узлов, стадия опухолевого процесса и наличие или отсутствие химиотерапевтического лечения (табл. 2).
Таблица ٢. Результаты одно- и многофакторного анализа предикторов общей выживаемости у пациентов после дистальной панкреатэктомии
| Клинико-морфологический фактор | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||||
| HR | 95% ДИ | p | HR | 95% ДИ | p | |
| Миниинвазивная хирургия | 0,86 | 0,18—4,01 | 0,85 | 0,52 | 0,73—3,78 | 0,524 |
| Диаметр опухоли более 25 мм | 7,46 | 1,79—30,9 | 0,006 | 6,67 | 1,48—30,1 | 0,014 |
| R1/R0-резекция | 5,3 | 1,25—23,27 | 0,024 | 4,72 | 1,23—22,9 | 0,046 |
| LVI | 1,48 | 0,41—5,33 | 0,55 | 0,38 | 0,71—2,11 | 0,274 |
| PNI | 2,03 | 0,55—7,48 | 0,28 | 1,17 | 0,25—6,08 | 0,853 |
| Резекция сосудов | 1,42 | 0,25—7,96 | 0,68 | 0,88 | 0,11—7,36 | 0,916 |
При анализе многофакторной модели пропорциональных рисков Кокса диаметр опухоли поджелудочной железы большее 25 мм (HR 6,67; 95% ДИ 1,48—30,1; p=0,014) и R1-резекция (HR 4,72; 95% ДИ 1,23—22,19; p=0,046) связаны с худшей общей выживаемостью после дистальной панкреатэктомии. Лапароскопический доступ (HR 0,52; 95%ДИ 0,73—3,78; p=0,524), лимфоваскулярная инвазия (HR 0,38; 95% ДИ 0,71—2,11; p=0,274, периневральная инвазия (HR 1,17; 95% ДИ 0,25—6,08; p=0,853) и резекция сосудов (HR 0,88; 95% ДИ 0,11—7,36; p=0,916) в нашем исследовании не оказали влияния на показатели общей выживаемости.
Обсуждение
Традиционным хирургическим подходом к выполнению дистальных резекций поджелудочной железы является ретроградный. Вместе с тем многие хирурги используют антеградную методику (RAMPS), впервые описанную Strasberg в 2003 г. F. Cao и соавт. [10] в проведенном метаанализе показали, что RAMPS имеет большую частоту отрицательного края резекции (OR) 95% (ДИ), 2,19 (1,16—4,13 p=0,02), удаление большего числа лимфатических узлов ((WMD) 95% ДИ, 7,06 (4,52—9,60); p<0,01) в сравнении со стандартной методикой [11]. Однако статистической разницы в частоте рецидивов, общей и безрецедивной выживаемости между RAMPS и стандартной техникой получено не было.
Частота ранних послеоперационных осложнений в нашем исследовании составила 38%. В структуре осложнений послеоперационная панкреатическая фистула была диагностирована в 25% наблюдений. Летальных исходов не было. Общая 5-летняя выживаемость составила 15,6% при медиане наблюдения 21 мес. Диаметр опухоли более 25 мм и R1-резекция были независимыми факторами, ухудшающими общую выживаемость у пациентов с дистальной аденокарциномой поджелудочной железы.
Полученные результаты во многом совпадают с данными голландской группы специалистов, касающимися РПЖ и опубликованными в 2016 г. [12] Авторы приводят результаты лечения 141 пациента с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, которым была выполнена дистальная панкреатэктомия. Тяжелые осложнения были зафиксированы в 33% (Clavien—Dindo III и выше). Средний размер опухоли составил 44 мм, а данные гистологического заключения в 50% случаев подтвердили радикальный характер операции (R0). Медиана выживаемости в данном исследовании составила 17 (IQR 13—21) мес. Кумулятивная выживаемость через 1 год, 3 и 5 лет составила 64, 29 и 22% соответственно. Независимыми предикторами худшей послеоперационной выживаемости были резекция R1/R2 (HR 1,6 95% ДИ 1,1—1,4) и стадия опухолевого процесса T3/T4 (HR 1,9 95% ДИ 1,3—2,9).
Результаты, полученные в голландском исследовании, подчеркивают необходимость улучшения хирургической техники и тщательного отбора пациентов для адъювантной химиотерапии. Авторы указывают на важность проведения высококачественных исследований с использованием неоадъвантной и адъювантной химиотерапии у пациентов, перенесших операцию по поводу протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
В специализированных высокопотоковых центрах общая 5-летняя выживаемость достигает 30% [13], а медиана составляет от 16 (в крупных рандоминизированных) до 35 (в моноцентровых исследованиях) мес. Результаты 3- и 5-летней выживаемости, полученные в нашем исследовании, совпадают с данными, представленными M.K. Sung и соавт. [14]. Статистически значимо установлено, что при мультивариантном анализе на общую выживаемость влияли положительный край резекции и периневральная/перисосудистая инвазия, метастазы в лимфатических узлах, наличие неоадъювантной химиолучевой терапии при унивариантном анализе.
Однако влияние на выживаемость таких факторов, как возраст (старше 60 лет), стадия по TNM и онкологическая стадия, которые выделяют в других исследованиях, в нашей работе не нашло подтверждения [15].
Заключение
Трехлетняя общая и безрецидивная выживаемость после дистальной резекции поджелудочной железы при протоковой аденокарциноме составляет 29 и 22% соответственно. Размер опухоли и радикальность оперативного лечения являются основными факторами прогноза.
Наиболее частыми осложнениями раннего послеоперационного периода является панкреатическая фистула, которая возникала у 25% пациентов.
Летальность в отдаленном периоде связана с генерализацией опухолевого процесса (появление очагов в печени, легких, канцероматоз брюшины).
Современная стратегия лечения пациентов с локализацией опухолевого процесса в дистальных отделах поджелудочной железы направлена на улучшение техники оперативного вмешательства, снижение частоты ранних послеоперационных осложнений и поиск оптимальных схем неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. Возможно, будущие проспективные исследования должны определить, в какой степени вышеупомянутые методы могут улучшить отдаленные результаты лечения.
Выводы
1. При хирургическом лечении 3- и 5-летняя кумулятивная выживаемость после дистальной резекции поджелудочной железы по поводу протоковой аденокарциномы в нашем исследовании составила 37,9±7,2 и 15,6±5,4% соответственно. Размер опухоли и радикальность оперативного лечения являются основными факторами прогноза.
2. Послеоперационные осложнения составили 38%. Наиболее частыми осложнениями раннего послеоперационного периода была панкреатическая фистула, которая возникала у 25% пациентов. Летальных исходов не было.
Летальность в отдаленном периоде связана с генерализацией опухолевого процесса (появление очагов в печени, легких, канцероматоз брюшины).
3. Современная стратегия лечения пациентов с локализацией опухолевого процесса в дистальных отделах поджелудочной железы направлена на улучшение техники оперативного вмешательства, снижение частоты ранних послеоперационных осложнений и поиск оптимальных схем неоадъювантной и адъювантной химиотерапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Д.В. Сидоров, Р.И. Мошуров
Сбор и обработка материала — Р.И. Мошуров, Н.А. Гришин, И.В. Степанюк, А.А. Троицкий
Статистическая обработка — Д.В. Сидоров
Написание текста — Р.И. Мошуров, Д.В. Сидоров
Редактирование — А.Д. Каприн, Д.В. Сидоров
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.