Лимфома Ходжкина (ЛХ) — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, составляющее 10—15% всех случаев лимфом и поражающее на разных стадиях печень, легкие и костный мозг [1], классическая ЛХ (КЛХ) — наиболее распространенный тип — около 95% всех случаев ЛХ [2]. В настоящее время 70—90% пациентов с КЛХ получают стандартную химиотерапию или химиотерапию в сочетании с лучевой, что позволяет достичь долговременной ремиссии. У 10% пациентов с распространенной ЛХ не удается достичь ремиссии на начальных этапах лечения, а 30% пациентов-респондеров в последующем переносят рецидив [3].

Стандартом лечения пациентов с рецидивом или рефрактерной к терапии ХЛ является интенсивная резервная химиотерапия с последующей аутотрансплантацией гемопоэтических клеток, что позволяет достичь стойкой ремиссии у 50% пациентов [4]. Однако у 45% прошедших курс лечения пациентов отмечается его неэффективность, 3-летняя выживаемость составляет 80% [5].

В настоящее время значительное внимание уделяется ингибиторам иммунных контрольных точек (ИИКТ), внедрение которых в клиническую практику стало крупным прорывом в лечении онкологических заболеваний, достигнутым за последнее время. ИИКТ действуют как моноклональные антитела к ингибирующим рецептора на T-лимфоцитах и других клетках иммунной системы [6].

В качестве ИИКТ действуют ингибиторы программируемого пути смерти-1 (PD-1/PD-L1); разработаны различные вещества, нарушающие активацию T-лимфоцитов и усиливающие иммунную реакцию организма на раковые клетки [7]. PD-1 экспрессируется на антигенстимулированных T-лимфоцитах, а его лиганды PD-L1 и PD-L2 вызывают активацию T-лимфоцитов и сигнального пути, способствующего пролиферации и иммунологической аутотолерантности [8]. Ингибиторы PD-1 одобрены к применению при различных онкологических заболеваниях [9]. КЛХ характеризуется уникальными биологическими свойствами, в том числе способностью редких клеток Рид-Штернберга создавать иммуносупрессивное микроокружение [10]. Путь PD-1 играет ключевую роль в патогенезе ЛХ, так как изменения в хромосоме 9p24.1 клеток Рид-Штернберга приводят к гиперэкспрессии PD-L1 и PD-L2 [11], а PD-1 экспрессируется на клетках иммунной системы в микроокружении ЛХ [12].

Лечение ИИКТ часто сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных явлений, которые развиваются вследствие аутоиммунного воспаления в различных органах и системах органов [13]. В доступной литературе не удалось обнаружить примеров развития некроза фаланг пальцев рук на фоне терапии ИИКТ.

Цель исследования — описание особенностей развития некроза фаланг пальцев рук при лечении лимфомы Ходжкина с использованием ингибиторов контрольных точек.

У пациента было получено информированное согласие на публикацию данных из истории болезни.

Описание клинического случая

Пациент К., 36 лет, обратился в поликлинику по месту жительства в декабре 2017 г. с жалобами на кашель и боль в поясничном отделе позвоночника. Из анамнеза известно, что болен с октября 2017 г., когда после стационарного лечения по поводу правосторонней пневмонии был направлен по месту жительства в клинический онкологический диспансер, в поликлинике которого дообследовался с 13.10.17.

Данные инструментальных методов исследования

Спиральная компьютерная томография органов грудной клетки от 22.11.17: периферические опухоли средней и нижней доли правого легкого, лимфаденопатия средостения, очаги лимфомы в рукоятке грудины и VI позвонка грудного отдела (Th_VI).

УЗИ органов брюшной полости от 03.11.17: патологии нет.

УЗИ периферических лимфатических узлов от 06.12.17: лимфаденопатия всех групп лимфатических узлов.

Фибробронхоскопия от 05.12.17: косвенные признаки увеличения лимфатических узлов, хронический бронхит.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия от 06.12.17: эрозивный гастрит, бульбит.

ДНК вируса Эпштейна—Барр или другие маркеры вирусной инфекции у пациента не определены.

Пациент осмотрен на мультидисциплинарной комиссии, где было принято решение о выполнении биопсии лимфатического узла с целью верификации и дальнейшего проведения лекарственной терапии.

13.12.17 сделана биопсия шейного лимфатического узла слева. По результатам иммуногистохимического исследования от 27.12.17 у пациента подтверждено наличие анапластической крупноклеточной лимфомы, ALK-негативной, CD30⁺.

По результатам онкологического консилиума от 29.12.17 установлен диагноз: лимфома Ходжкина, лимфоидное истощение. 4-я степень с поражением периферических лимфатических узлов, лимфатических узлов средостения, легких, рукоятки грудины, VI грудного позвонка.

Назначено лекарственное лечение, однако далее пациент обратился для получения «второго» мнения в одно из специализированных учреждений Новосибирска, где и проводилась дальнейшая терапия вплоть до апреля 2019 г. В январе 2018 г. начато лечение: выполнено 6 курсов по схеме BEACOPP-21, после чего в связи с отсутствием ремиссии — 1 курс по схеме DHAP. В последующем по решению консилиума осуществлено 4 введения 180 мг ниволумаба 1 раз в 14 дней. 23.11.18 проведена трансплантация периферических стволовых клеток крови без осложнений. После трансплантации стволовых клеток рекомендована поддерживающая терапия брентуксимабом по месту жительства. На фоне терапии (117 мг брентуксимаба в течение 21 дня) в августе 2019 г. у пациента отмечено повышение температуры до 39 °C, появление генерализованного зуда, слабости, болей в животе.

Результаты обследования (КТ органов грудной клетки с контрастным усилением от 10.09.19): лимфопролиферативный процесс в правом легком (в S_VIII справа определяется участок пневмофиброза размером 4,2´0,8´1,6 см). Прогрессирование КЛХ: множественные проявления в легких (по всем сегментам легких с обеих сторон определяются множественные мелкокалиберные очаги размером от 2 до 13 мм; на границе S_III и S_IV определяется зона консолидации легочной ткани неправильной формы размером 4,8´4,5´4,7 см, на фоне которой прослеживаются сближенные просветы бронхов). Визуализация лимфатических узлов средостения (немногочисленные преваскулярные, парааортальные лимфатические узлы до 1 см по короткой оси). Литические очаги размером до 1 см в рукоятке грудины и теле VI грудного позвонка. Гидроперикард. Гиподенсные очаги в печени (0,5—2,1 см) и селезенке (0,7 и 0,6 см) метастатического характера.

В связи с прогрессированием КЛХ по решению консилиума специалистов Кузбасского клинического онкологического диспансера 10.09.19 предложено вернуться к терапии ниволумабом (см. таблицу).

Результаты терапии ниволумабом

После 11-го введения ниволумаба у пациента развилась ишемия V пальца левой кисти и II пальца правой кисти (рис. 1). В связи с подозрением на развитие аутоиммунного процесса (синдром Рейно) по решению междисциплинарного консилиума с целью предотвращения развития гангрены были назначены 360 мг инфликсимаба, 1,8 мг/кг преднизолона (25.02.20) и симптоматическая терапия — клопидогрель, трентал.

Рис. 1. Некроз V пальца левой кисти и ишемия II пальца правой кисти после терапии ниволумабом.

Состояние пальцев рук после симптоматической терапии и приема инфликсимаба представлено на рис. 2.

Рис. 2. Состояние пальцев рук после симптоматической терапии (а) и терапии инфликсимабом (б).

У пациента отмечена сухая гангрена 1 см дистальной фаланги V пальца левой кисти (рис. 3). От проведения ампутации дистальной фаланги V пальца пациент отказался.

Рис. 3. Сухая гангрена дистальной фаланги V пальца левой кисти.

С февраля до июня 2020 г. лечение не получал. В июне 2020 г. назначен брентуксимаб (3 курса), на фоне которого отмечались клинические и рентгенологические признаки прогрессирования заболевания — повышение температуры до 37,5 °C, слабость, снижение массы тела, появление новых очагов по результатам КТ. Учитывая неэффективность проводимой терапии, по решению консилиума было рекомендовано вернуться к применению ИИКТ. Начата терапия пембролизумабом, поскольку пациент категорически отказался от повторного применения ниволумаба.

В настоящий момент наблюдается стабилизация заболевания в виде нормотермии, ликвидации астенического синдрома. Лабораторно установлена нормализация показателей крови. Иммуноопосредованных реакций нет.

По данным КТ легких от сентября 2020 г. признаки вирусной пневмонии, которые были купированы на фоне применения преднизолона.

Обсуждение

Лекарственные препараты на основе антител, связывающихся с PD-1 или PD-L1 и блокирующих взаимодействие PD-1/PD-L1, могут позволять T-лимфоцитам атаковать опухоль [14]. Первым зарегистрированным препаратом данной группы стал ниволумаб, который в 2014 г. был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), а также Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMA) для лечения резистентной КЛХ [15]. Несмотря на то что аутоиммуное заболевание или пересадка органов в анамнезе традиционно считаются противопоказанием к использованию иммунотерапии, недавно полученные результаты указывают на возможный положительный эффект ингибирования иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 и в этих группах пациентов [16].

В последующем были разработаны и другие препараты, действующие на уровне взаимодействия PD-1/PD-L1. Наибольшая противоопухолевая активность при блокаде PD-1 одним препаратом наблюдалась при онкологических заболеваниях, вызванных действием канцерогенов, возникающих в результате вирусных инфекций или демонстрирующих высокую частоту микросателлитной нестабильности и обладающих большим количеством антигенов и/или неоантигенов, как в случае с положительными по вирусу Эпштейна—Барр КЛХ. Монотерапия анти-PD-1 продемонстрировала наибольшую эффективность при рецидивирующей или рефрактерной КЛХ, при которой обнаруживается большое количество PD-1-положительных инфильтрирующих опухоль T-лимфоцитов [17]. В этих ситуациях частота положительного ответа на лечение может составлять от 50 до 80% [18].

Однако ИИКТ, действующие на PD-1 (белок-1 программируемой клеточной смерти), такие как ниволумаб и пембролизумаб, могут вызывать широкий спектр иммуноопосредованных нежелательных явлений (ИОНЯ) (системные, кожные, желудочно-кишечные, эндокринологические, легочные, ревматологические, неврологические, почечные, гематологические, кардиоваскулярные и др.), которые являются основной причиной отказа от продолжения данной терапии [19]. Патогенез ИОНЯ до конца не изучен. Предполагается, что нарушается толерантность иммунной системы к собственным тканям; также изучается взаимосвязь появления аутоантител и развития ИОНЯ [20]. Кроме того, в литературе обсуждается роль генетических и эпигенетических средовых факторов, кишечной микробиоты и иммунного статуса пациентов в развитии ИОНЯ [21].

Описанная клиническая ситуация свидетельствует, что применение ИИКТ может приводить к развитию чрезвычайно широкого спектра ИОНЯ, в том числе жизнеугрожающих и ведущих к резкому снижению качества жизни пациентов. Особого внимания врачей-клиницистов, использующих в своей практике ИИКТ, заслуживает тот факт, что ИОНЯ могут развиться на любом этапе лечения. Успех при лечении редких ИОНЯ, таких как синдром Рейно и иные варианты васкулитов, возможен лишь при условии ранней диагностики и своевременного начала комплексной терапии.

На приведенном клиническом примере мы не можем быть уверены, что это именно эффект инфликсимаба, а не реолитической и противовоспалительной терапии, в связи с тем что краевой некроз V пальца все равно остался даже после отмены ниволумаба. Однако клиническим врачам, занимающимся лечением пациентов с использованием ИИКТ, необходимо помнить о возможности появления еще не описанных в литературе ИОНЯ.

Заключение

В приведенном клиническом примере у пациента с рефрактерной к терапии лимфомой Ходжкина на фоне использования ИИКТ отмечалось развитие редкого проявления иммуноопосредованной токсичности — синдрома Рейно с ишемией и последующим некрозом дистальных фаланг пальцев рук. Применение комбинации противовоспалительной, реолитической и антиTNF-α-терапии позволило минимизировать последствия данного осложнения и в последующем вернуться к назначению ИИКТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.