Острый панкреатит, индуцированный препаратами, используемыми для лечения солидных злокачественных новообразований

Острый панкреатит (ОП) — это острое состояние, характеризующееся тошнотой, рвотой, болью в животе, увеличением уровня панкреатических ферментов крови более чем в 3 раза (норма амилазы крови 25—115 Ед/л, липазы 114—286 Ед/л) и характерными изменениями на УЗИ/КТ [1].

Лекарственно-индуцированный панкреатит составляет только 2% всех случаев ОП [2—4]. Существует целый ряд препаратов, способных вызывать ОП. Например, H. Bai и соавт. [5] отмечают, что у детей лекарственно-индуцированный ОП чаще всего вызван приемом кортикостероидов и вальпроата. ОП могут провоцировать некоторые средства, используемые в терапии злокачественных новообразований, включая паклитаксел, L-аспарагиназа, ифосфамид, цисплатин, цитарабин и др. [6]. Диагноз лекарственно-индуцированного панкреатита подразумевает связь с приемом препарата, исключение других причин ОП, облегчение или разрешение симптомов после отмены препарата, рецидив приступа при повторном использовании лекарства [7]. Важно знать, какие препараты могут обладать панкреатической токсичностью (особенно лекарства 1-го и 2-го класса, имеющие высокий уровень доказательности), а также какие группы пациентов имеют повышенный риск (дети, старики, ВИЧ-инфицированные, страдающие болезнью Крона/неспецифическим язвенным колитом, получающие химиотерапию (ХТ)) [4]. Бдительность и быстро поставленный диагноз играют ключевую роль в минимизации риска осложнений, связанных с лекарственно-индуцированным ОП у пациентов.

Данный обзор литературы включает публикации, описывающие связь между химиотерапевтическим лечением солидных опухолей и развитием ОП на фоне применения химиопрепаратов.

Капецитабин, являясь предшественником 5-фторурацила (5ФУ), активно используется в химиотерапевтическом лечении пациентов со многими видами злокачественных новообразований, включая рак толстой кишки и молочной железы. Наиболее частыми побочными эффектами капецитабина являются подошвенно-ладонная эритродизестезия, тошнота, рвота, стоматит [8]. В литературе существуют упоминания о капецитабин-индуцированной гипертриглицеридемии, известном факторе риска развития ОП [8—14]. В одном из проспективных исследований обнаружено, что из 304 получавших капецитабин по поводу колоректального рака у 3,7% возникла клинически значимая гипертриглицеридемия, требующая лечения [10]. У части пациентов также развивалась гипергликемия. После отмены капецитабина и назначения статинов уровень липидов у всех пациентов нормализовался, и ни у одного не диагностирован ОП. В других публикациях описываются случаи развития ОП на фоне капецитабин-индуцированной гипертриглицеридемии [15—18]. Стоит упомянуть о клиническом случае фульминантного ОП, возникшего у 62-летнего пациента, который получал капецитабин и гемцитабин по поводу метастатической аденокарциномы поджелудочной железы (ПЖ). Через 2 дня после окончания первого курса ХТ у пациента возникли клиника ОП, шок, гипоксия и острая почечная недостаточность [18].

Согласно опубликованным данным, гипертриглицеридемию чаще диагностировали у пациентов, имеющих предрасполагающие состояния, такие как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия. Точный механизм развития этого явления неизвестен, однако выдвинута теория о сниженной активности липопротеинлипазы, печеночной триглицеридлипазы и инсулинорезистентности у пациента [8—11].

Гипертриглицеридемия возникает у 0,1—1% пациентов, получающих капецитабин [19]. Поэтому рутинный контроль липидов крови может быть показан исключительно у тех больных, которые страдают дислипидемией и ассоциированными состояниями.

Современными средствами иммунотерапии являются ингибиторы контрольных точек — ингибиторы цитотоксического лимфоцит-ассоциированного протеина 4 (CTLA-4) и моноклональные антитела к протеину программируемой клеточной гибели-1 (PD-1) и лиганду-1 (PD-L1), которые эффективно используются в борьбе со многими солидными опухолями, включая множественную меланому, немелкоклеточный рак легких, уротелиальную карциному [20—23]. Побочное действие этих препаратов связано с аутоиммунным поражением легких, щитовидной железы, печени, кишечника и, в редких случаях, ПЖ [24].

По данным метаанализа, куда вошли 15 клинических испытаний и приняли участие 9099 пациентов, получавших ипилимумаб, тремелимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолимумаб либо комбинацию ниволумаба и ипилимумаба, ингибиторы цитотоксического лимфоцит-ассоциированного протеина 4 (CTLA-4) повышали риск гиперлипаземии в сравнении с ХТ. Однако ни CTLA-4-, ни PD-1-ингибиторы (самостоятельно или в комбинации) не повышали риск возникновения иммунного панкреатита в сравнении с контрольной группой. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба может увеличивать риск гиперамилаземии и гиперлипаземии [25]. По данным 2-й и 3-й фазы клинических испытаний у пациентов, получавших ниволумаб для лечения немелкоклеточного рака легких, диарея развивалась в 8—10% случаев, сыпь — в 4—11%, зуд — в 6—8%, гипотиреоидизм — в 4—7%, гепатит — в 1—3%, поражение почек — в 0—4%, выраженный ОП — в 0—3% случаев [26], тогда как гиперамилаземия — намного чаще [27—30].

У двоих пациентов, женщины 24 лет с герминогенной опухолью яичника и мужчины 20 лет с герминогенным раком яичка, через неделю после первого курса приема препаратов (цисплатин + блеомицин + винбластин) развился ОП с типичной клиникой, повышением уровня амилазы и липазы крови, изменениями на УЗИ/КТ. У пациентки винбластин был заменен на этопозид и ОП более не повторялся. У мужчины после второго курса по той же схеме вновь возник ОП [31].

В одном исследовании на крысах был обнаружен выраженный повреждающий эффект цисплатина на ткань ПЖ, ассоциированный с повышением показателей оксидативного стресса и увеличением уровня амилазы и липазы крови. Часть животных получала антиоксидант олеуоперин, который предотвращал вышеуказанные изменения в ткани ПЖ и крови крыс [32].

B. Kridis и соавт. [33] описывают случай адъювантного лечения 20-летней пациентки с низкодифференцированной нейросаркомой брюшной стенки с применением комбинации ифосфамида, доксорубицина и уромитексана. Пациентка также получала метоклопрамид и метилпреднизолон. На следующий день после первого введения у пациентки развился ОП, который разрешился в течение 3 дней. Второй курс был проведен без метоклопрамида и метилпреднизолона и на следующий день приступ повторился снова. Другие причины ОП были исключены. Можно предположить, что в данном случае виновником ОП был ифосфамид. Во-первых, в литературе не описано ни одного случая развития ОП в результате самостоятельного действия доксорубицина. По риску возникновения ХТ-индуцированного ОП доксорубицин относят к группе минимального риска. Во-вторых, указывают и другие случаи ифосфамид-индуцированного ОП, например, 16-летняя пациентка с двумя приступами ОП на следующий день после инфузии ифосфамида [34]. Еще 2 случая ифосфамид-индуцированного панкреатита описывают у 9-летнего мальчика с остеосаркомой большеберцовой кости [35] и 7-летней девочки с опухолью Вильмса [36].

Еще в одной публикации показан случай возникновения ОП у 62-летней женщины с мелкоклеточным раком легкого, которой было противопоказано хирургическое лечение в связи с сопутствующей патологией. Через 3 дня после первого курса ХТ лобаплатином и этопозидом у пациентки развилась клиника ОП с типичными изменениями на КТ и повышением уровня ферментов крови. Другие причины панкреатита были исключены. Приступ ОП повторился после второго курса ХТ [37].

В одном из исследований 62 пациента с колоректальным раком получали ХТ по схеме FOLFOX6 (оксалиплатин, кальция фолинат, 5-ФУ) после хирургического лечения. У 5 (8,06%) пациентов через 2—4 дня после курса возник ОП: в 4 (6,45%) случаях его течение было легким, в 1 (1,61%) — тяжелым, с летальным исходом. При этом у всех пациентов с ОП было либо ожирение, либо недостаточная масса тела. Ни одного случая не диагностировано у больных с нормальным индексом массы тела [38]. На повышенный риск возникновения ОП у пациентов с ожирением указывается и в других публикациях [39—41].

Одной из стандартных схем лечения пациентов с метастатическим раком ПЖ является комбинация гемцитабина (GEM) и nab-паклитаксела (nab-PTX) [42, 43]. ОП может развиваться у пациентов с раком ПЖ, если опухоль перекрывает главный панкреатический проток, обычно это происходит до установления диагноза и заставляет пациентов обращаться за помощью [44]. Зачастую такой панкреатит постепенно самостоятельно разрешается в связи с развитием атрофии каудальной части ПЖ.

По результатам японского клинического испытания 1—2-й фазы вышеупомянутая схема характеризовалась высокой эффективностью (58%) и управляемой токсичностью [45]. У 2 (5,9%) из 34 пациентов возник нетипично поздний ОП после терапии GEM+nab-PTX. Женщина 60 лет с протоковой аденокарциномой головки ПЖ размером 22 мм, метастазами в легких и парааортальных лимфатических узлах, с незначительным расширением вирсунгова протока, отсутствием атрофии паренхимы ПЖ на КТ получила 5 доз GEM+nab-PTX, после чего у нее развился ОП. После разрешения ОП и возобновления ХТ каждый раз через 2—3 нед приступ повторялся. Пятый курс был проведен в режиме монотерапии GEM, однако вновь повторился ОП, который регрессировал полностью в течение месяца. У женщины наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения первичной опухоли и метастазов. Мужчина с протоковой аденокарциномой головки ПЖ размером 25 мм, метастазами в печени, металлическим стентом холедоха, незначительной вирсунгэктазией и отсутствием атрофии ПЖ получил 10 курсов GEM+nab-PTX. Через 2 мес у пациента наблюдалась незначительная положительная динамика, но развился умеренный приступ ОП. После разрешения панкреатита и возобновления ХТ приступ повторился, при этом осложнился формированием постнекротической кисты. Киста была дренирована, и пациент 10 мес продолжал получать ХТ по той же схеме. ОП вновь рецидивировал, однако проявления были легкими. Эти 2 случая являются необычными, так как были диагностированы в поздние сроки после начала ХТ. Подобных случаев не описано у пациентов, получавших FOLFIRINOX. Механизм развития ОП у вышеописанных пациентов неясен, он может быть связан с обструкцией панкреатического протока или с воздействием химиопрепарата на ткань ПЖ. Известно, что при использовании GEM+nab-PTX уменьшаются фиброзные изменения ткани ПЖ, это может улучшать функцию железы и вызывать поздний ОП [45].

Паклитаксел-ассоциированный ОП возникает редко. В литературе описано менее 10 таких клинических случаев. Например, внезапно развившийся ОП у 54-летней пациентки, получавшей неоадъювантную ХТ паклитакселом и карбоплатином по поводу рака яичника. После исчезновения явлений панкреатита паклитаксел был отменен, и пациентка продолжила получать карбоплатин без осложнений [46]. Симптомы у таких пациентов появлялись через 1—30 дней после приема паклитаксела (175 мг/м²) и 1—5 циклов. В большинстве случаев течение было легким и ОП купировался через 1—9 дней [47—52]. Нужно заметить, что у пациентки, получавшей паклитаксел (80 мг/м² на 1, 8 и 15-й день) в комбинации с карбоплатином, на 13-й день первого цикла возникли повышение уровня липазы и боль в эпигастрии, после 3-й дозы паклитаксела картина повторилась. Паклитаксел был заменен на доцетаксел, после чего осложнений не наблюдалось [53].

В литературе описан единственный клинический случай возникновения ОП у 60-летней пациентки с HER2-положительным, ER- и PR-отрицательным раком молочной железы T2N0M0 (IIA) на фоне адъювантной ХТ доцетакселом и карбоплатином. У пациентки развился ОП через 3 дня после окончания третьего цикла. Эти 2 препарата были отменены, терапия трастузумабом продолжена. Через 38 дней после завершения третьего цикла пациентке был проведен 4-й курс доцетаксела и карбоплатина, после чего через 4 дня вновь рецидивировал ОП. Уровни триглицеридов крови оба раза оставались нормальными, другие причины ОП были исключены, при этом пациентка непрерывно продолжала лечение трастузумабом [54].

Мотесаниб — ингибитор эндотелиального васкулярного фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и kit-рецепторов [55, 56], который участвует в клинических испытаниях в отношении гастроинтестинальных стромальных опухолей, рака фаллопиевых труб, яичников, щитовидной железы, немелкоклеточного рака легких [57—59]. Мотесаниб достаточно часто вызывает токсическое поражение желчного пузыря, камнеобразование, билиарный сладж [55]. Кроме того, J. Song и соавт. [60] опубликовали клинический случай развития обструктивного холангита и ОП, связанных со сладжем желчи, у 44-летнего пациента, получившего 6 курсов карбоплатина, паклитаксела и мотесаниба. При выполнении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии была обнаружена закупорка терминального отдела холедоха вязким содержимым, после удаления которого явления билиарной обструкции регрессировали. Через 4 дня была выполнена папиллосфинктеротомия, и пациент продолжил получать ХТ без последующих осложнений со стороны билиарного тракта.

Пазопаниб является пероральным ингибитором тирозинкиназы, часто вызывает гиперамилаземию и гиперлипаземию и в редких случаях — ОП [61]. У 57-летнего пациента с метастатическим раком почки через 6 мес после начала лечения пазопанибом развился ОП. Приступ сопровождался выраженным болевым синдромом, повышением уровня амилазы и липазы крови и разрешился после отмены препарата. Другие причины ОП были исключены [62]. Похожий клинический случай возникновения ОП у 68-летней пациентки с раком почки описывают M. Russano и соавт. [63]. После купирования приступа доза пазопаниба была снижена с 800 до 400 мг/сутки, рецидивов ОП более не наблюдалось. Механизм панкреатической токсичности пазопаниба неизвестен, однако существует теория, что препарат может вызывать микроваскулярную ишемию вследствие своего антиангиогенного действия, приводя к повреждению ПЖ. Кроме того, ингибиторы тирозинкиназы снижают моторику кишечника, что может вызывать рефлюкс дуоденального содержимого и активацию панкреатических ферментов. Применение ингибиторов тирозинкиназы не следует возобновлять после купирования ОП в связи с высоким риском рецидива токсичности [64].

Тамоксифен — это селективный модулятор рецепторов эстрогена (ЭР), который десятки лет используется в лечении ЭР-позитивного рака молочной железы. Он обычно хорошо переносится, но в ряде случаев может вызывать побочные эффекты в виде рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, симптомов менопаузы [65]. Кроме того, описано 9 клинических случаев развития ОП на фоне выраженной гипертриглицеридемии с одним летальным исходом [66, 67]. Однако после мультифакториальной коррекции (включая сахарный диабет, возраст, коррекцию по ИМТ для исключения его влияния на результаты, гиперлипидемию, ХОБЛ, использование 5ФУ и доксорубицина) было обнаружено, что нет достоверной разницы в риске развития ОП между пациентками, получающими и не получающими тамоксифен [68].

Патогенез ОП, вызванного лекарственными средствами, недостаточно изучен. Кроме того, разные препараты могут иметь различные механизмы панкреатической токсичности. Это может быть прямое токсическое воздействие на ткань ПЖ, нарушение белково-синтезирующей функции органов (аспарагиназа), коагуляционный некроз паренхимы, нарушение дифференциации клеток, некроз жировой ткани, Т-лимфоцитопосредованные аутоиммунные процессы [71]. Азатиоприн индуцирует ОП почти у 6% пациентов, вызывая аллергические реакции, микроциркуляторную дисфункцию, обструкцию протоков ПЖ и накопление токсических метаболитов [72]. Некоторые препараты повышают тонус сфинктера Одди, нарушая отток желчи, другие — рефлюкс желчи в панкреатический проток (кодеин, октреотид). Гиперлипидемия, возникающая при назначении ряда лекарств, может вызывать ОП. В онкологической практике наиболее частыми «виновниками» ОП являются ЛА, ифосфамид, паклитаксел, цисплатин, цитарабин и др. [6].

Чтобы установить диагноз лекарственно-индуцированного панкреатита необходимо прежде всего исключить другие причины ОП. Если ОП ассоциирован с приемом препарата, симптомы обычно регрессируют после его отмены, а после повторного назначения возобновляются [7]. Лекарственные вещества 1-го и 2-го класса имеют наиболее сильную связь с панкреатической токсичностью. Пациенты, страдающие неспецифическим язвенным колитом/болезнью Крона, ВИЧ-инфицированные, пожилые люди и дети имеют повышенный риск развития лекарственно-индуцированного панкреатита [4]. Поэтому необходимо учитывать наследственный, аллергический анамнез, сопутствующую патологию, возраст, массу тела и пол пациентов для оценки возможных рисков развития ОП. Медицинские специалисты должны быть хорошо осведомлены и уметь своевременно принимать необходимые меры по купированию явлений ОП.

ОП является редким осложнением лекарственной терапии пациентов и составляет всего 2% всех случаев панкреатита [2—4]. Чтобы установить диагноз лекарственно-индуцированного ОП необходимо исключить другие возможные причины, такие как алкоголь, конкременты желчных путей, гиперкальциемия, гипертриглицеридемия, инфекции [69, 70]. В связи с тем, что это осложнение является редким и в то же время опасным, медицинские специалисты должны быть особенно бдительными и уметь вовремя распознать развитие панкреатической токсичности у пациентов, установить связь с назначенным препаратом и незамедлительно его отменить.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.