Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН 2) — синдром с аутосомно-доминантным характером наследования. МЭН 2 обусловлена герминативными мутациями гена RET, который расположен на хромосоме 10q11.2 и включает 21 экзон. На сегодняшний день распространенность МЭН 2 составляет 1 случай на 35 000 населения [1], а МЭН 2А — 1 случай на 1 973 500 населения [2]. Данное заболевание с одинаковой частотой поражает и мужчин, и женщин [3]. Более чем в ¹/₂ случаев причина синдрома — герминативная мутация RET, которая возникает только в отцовском аллеле [4]. МЭН 2 включает группу заболеваний, проявляющихся развитием опухоли и/или гиперплазии (диффузные, узелковые) клеток нейроэктодермального происхождения в двух эндокринных органах и более. При синдроме МЭН 2 константой является медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), который возникает в 97—100% случаев [5]. Клинически синдром МЭН 2 подразделяется на 3 подтипа: наследственный МРЩЖ (2—8% всех раков ЩЖ), МЭН 2А — синдром Сиппла (90% всех случаев МЭН 2), МЭН 2В — синдром Горлина (5—10% всех случаев МЭН 2) [6].

Синдром Сиппла сочетает в себе МРЩЖ, феохромоцитому и первичный гиперпаратиреоз, также выделяют более редкие формы МЭН 2А: 1) оседание амилоида в коже, при этом амилоид метаболически неактивен, но механически повреждает кожу; 2) МЭН 2А в сочетании с болезнью Гиршпрунга [5]. Феохромоцитома диагностируется у 50% больных, в то время как гиперпаратиреоз выявляется у 20—30% заболевших МЭН 2А и проявляется развитием множественных аденом паращитовидных желез. При МЭН 2А в сочетании с кожным лишайным амилоидозом происходит отложение амилоида в эпидермисе и дерме с образованием множественных бляшек по задней поверхности грудной клетки выше лопаточной области [7]. Болезнь Гиршпрунга, или мегаколон, в 70% случаев является самостоятельным заболеванием, в 12% связана с хромосомными нарушениями и в 18% становится одним из признаков наследственных синдромов [8]; на ранних сроках жизни у детей клинически манифестирует как кишечная непроходимость. Тяжесть течения заболевания зависит от протяженности аганглионарного участка толстой кишки.

Достаточно редко выявляется анатомическая аномалия подключичных артерий, при этом нижний гортанный нерв отходит от блуждающего нерва на уровне гортани — невозвратный нижний гортанный нерв (ННГН). Впервые ННГН в 1823 г. описал патологоанатом G. Stedman [9] в ходе аутопсии, в результате чего выявил, что правый нижний гортанный нерв отходил от блуждающего нерва на уровне гортани. Данная патология диагностируется в 0,3—0,9% случаев на правой стороне и в 0,004% случаев слева, считается, что истинных левосторонних невозвратных нервов не бывает, а встречается транспозиция внутренних органов (situs inversus) [10, 11]. Принято различать два варианта расположения невозвратного гортанного нерва. В одном случае ННГН отходит непосредственно от блуждающего нерва, при этом сопровождает верхние щитовидные сосуды. В другом случае нерв расположен параллельно нижней щитовидной артерии. Существует еще одна, более редкая, форма атопии нерва — медиальнее общей сонной артерии, что является сигналом для выявления невозвратного нерва [12, 13].

Чаще всего ННГН сочетается с аномалией отхождения правой подключичной артерии, что впервые описал Бейфорд в 1787 г. При этом правая подключичная артерия отходит от дуги аорты слева отдельным стволом. Эта особенность сосудистой системы встречается у 0,5—2% населения. Описаны три анатомических варианта расположения данной артерии: позади пищевода (85% наблюдений), между пищеводом и трахеей (10%), впереди трахеи (5%). В большинстве случаев состояние клинически никак не проявляется, и только у 5—7% пациентов наблюдается симптоматика в виде дисфагии, болей в грудной клетке, затруднения дыхания, которые могут возникать при сдавлении arteria lusoria пищевода и трахеи.

Представляем клинический опыт лечения МЭН 2А (синдром Сиппла) в сочетании с синдромом arteria lusoria, включающий атопию ННГН справа.

Клинический пример

Пациентка Г., 39 лет, обратилась в отделение микрохирургии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России с жалобами на удушье, чувство кома в горле, эпизоды пароксизмального повышения артериального давления, наличие опухолевого образования в нижней трети шеи слева.

Из анамнеза известно, что в июне 2019 г. отметила периодически возникающее удушье, чувство кома в горле, эпизоды пароксизмального повышения артериального давления максимально до 140/100 мм рт.ст., купирующегося после приема гипотензивных препаратов, к врачам по данному поводу не обращалась. В связи с нарастанием вышеперечисленной симптоматики в августе 2019 г. пациентка обратилась в МНИОИ им П.А. Герцена, где по данным инструментальных методов исследования обнаружены узловые образования в обеих долях ЩЖ.

При визуальном осмотре: пациентка правильного телосложения, повышенного питания (ИМТ 38,3 кг/м²). Кожные покровы нормальной окраски и влажности. Конфигурация шеи изменена за счет визуально определяемого опухолевого образования в нижней трети шеи слева по передней поверхности.

Проведены инструментальные методы исследования. Ультразвуковое исследование ЩЖ выявило объемные образования: в правой доле в средней трети визуализируется гипоэхогенное образование с неровными контурами неоднородной структуры размером 1,6×1,5×1,1 см; образование аналогичной структуры размером 3,8×3,0×2,6 см выявлено во всей левой доле. С обеих сторон паратрахеальные лимфатические узлы гипоэхогенные, неоднородной структуры, с гиперэхогенными включениями: справа диаметром от 0,6 до 0,8 см (метастазы), слева до 1,7×1,3 см (метастазы); аналогичной структуры лимфатические узлы визуализируются слева в верхней, средней и нижней третях шеи диаметром до 2,1×1,1 см (метастатически измененные) и предгортанные диаметром от 0,7 до 1,1 см (метастаз под вопросом) (рис. 1).

Рис. 1. Ультразвуковое исследование ЩЖ.

Образование правой доли ЩЖ.

Данные мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов шеи и грудной клетки: в левой доле ЩЖ располагается образование округлой формы с четкими и ровными контурами неоднородной структуры размером 28×26×33 мм. В правой доле определяется образование округлой формы с нечеткими контурами размером 10×9×12 мм. По нижнему контуру ЩЖ, пре- и паратрахеально слева визуализируются лимфатические узлы, сливающиеся в конгломераты, максимальный размер до 21×27 мм. На уровне верхней и средней третей шеи слева кпереди от левой внутренней яремной вены и общей сонной артерии выявляются лимфатические узлы, максимальный размер 16×12×15 мм. Кпереди от трахеи по нижнему контуру щитовидного хряща определяется лимфатический узел размером 12×7×12 мм; в нижней трети шеи справа, позади нижнего контура правой доли щитовидной железы, паратрахеально располагается лимфатический узел размером 6×5×8 мм. Подключичные лимфатические узлы до 6 мм слева и до 4 мм справа (рис. 2). Также при МСКТ органов шеи выявлено, что правая подключичная артерия отходит непосредственно от дуги аорты и размещается позади пищевода (синдром arteria lusoria) (рис. 3).

Рис. 2. МРТ органов шеи.

Метастаз медуллярного рака ЩЖ.

Рис. 3. МСКТ органов шеи.

а — правая подключичная артерия (1), правая общая сонная артерия (2), левая подключичная артерия (3), левая общая сонная артерия (4), дуга аорты (5); б — правая подключичная артерия, отходящая от дуги аорты (стрелка).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определено образование правого надпочечника диаметром 1,4 и 1 см с четкими контурами. Рекомендовано выполнить компьютерную томографию.

Данные МСКТ надпочечников: в правом надпочечнике выявляются образования округлой формы с четкими и ровными контурами размерами 16×14×19 мм (плотность 49 ед.), 17×15×18 мм, 11×9×14 мм. В левом надпочечнике визуализируется образование округлой формы с четкими и ровными контурами размером 13×13×16 мм (плотность до 39 ед.) (рис. 4).

Рис. 4. МСКТ надпочечников.

а — латеральная ножка правого надпочечника (стрелка 1), нижняя полая вена (стрелка 2), брюшной отдел аорты (стрелка 3); б — латеральная ножка левого надпочечника (стрелка).

Лабораторные методы исследования: тиреотропный гормон (ТТГ) 2,56 мЕд/л (норма 0,3—4,0 мЕд/л), тироксин свободный (Т₄ свободный) 13,6 пмоль/л (норма 10,8—22,0 пмоль/л), антитела к микросомальной тиреопероксидазе (анти-ТПО) 133 МЕ/мл (норма 34 МЕ/мл), кальцитонин 4358 пг/мл (норма 6,5 пг/мл), альдостерон 161 пмоль/л, ренин 8,7 мЕд/л, фолликулостимулирующий гормон 2,6 мЕд/мл, лютеинизирующий гормон (ЛГ) 2,62 мМЕд/мл.

Результаты (в мкг/сут) анализа мочи: норметанефрин 803,3 (норма 30,00—180,00), метанефрин 615 (норма 7,69—33,33).

По данным цитологического исследования пунктата обеих долей ЩЖ, лимфатического узла шеи слева, цитологическая картина соответствует МРЩЖ с метастатическим поражением лимфатических узлов шеи слева и переднего верхнего средостения. Клинический диагноз: синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа. МРЩЖ, мультифокусный рост, IVA стадия, cT3N1bM0. Двусторонняя мультифокусная феохромоцитома (по Международной классификации злокачественных новообразований TNM 8-го издания AJCC).

Клинический случай обсужден на межотделенческом консилиуме. На I этапе 13.11.19 в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» произведена двусторонняя лапароскопическая адреналэктомия с образованиями, на II этапе — тиреоидэктомия, лимфаденэктомия на шее слева, центральная лимфаденэктомия на шее, удаление клетчатки и узлов передневерхнего средостения. По данным контрольного обследования отмечена стабилизация процесса.

В ходе операции выявлена анатомическая особенность: наличие невозвратного гортанного нерва справа (рис. 5).

Рис. 5. Интраоперационная верификация анатомических структур.

1 — трахея; 2 — левая грудино-ключично-сосцевидная мышца; 3 — правая внутренняя сонная артерия; 4 — правый невозвратный гортанный нерв.

Данные планового морфологического исследования: МРЩЖ с поражением правой и левой доли, метастазы в лимфатических узлах шеи.

Дополнительно выполнено иммуноцитохимическое исследование: экспрессия кальцитонина, TTF-1, РЭА (+), тиреоглобулин (–), картина соответствует МРЩЖ.

Заключительный диагноз: синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа. Медуллярный рак ЩЖ, мультифокусный рост, IVA стадия, pT3N1bM0. Двусторонняя мультифокусная феохромоцитома (по Международной классификации злокачественных новообразований TNM 8-го издания AJCC).

Обсуждение

Данный клинический случай свидетельствует о трудностях диагностики МЭН-синдрома. Поздняя его диагностика у нашей пациентки объясняется редкостью патологии. В связи с большим количеством совокупности клинических, инструментальных и лабораторных проявлений данной патологии необходимо более прецизионное изучение полученных данных.

Патогенетического медикаментозного лечения при данной патологии не существует. Хирургическое лечение МРЩЖ осуществляют оперативным путем. При этом минимальный объем хирургического лечения — это тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки и лимфатических узлов пре- и паратрахеальной области. При сочетании МРЩЖ и феохромоцитомы предпочтительнее начинать операцию с удаления последней. Если установлен диагноз феохромоцитомы, то адреналэктомия должна быть выполнена перед тиреоидэктомией или любой другой операцией во избежание катехоламинового криза во время вмешательства. Всем пациентам с феохромоцитомой показана минимальная предоперационная терапия альфа-адреноблокаторами в течение 2 нед.

При нормальной анатомии возвратного гортанного нерва, по данным литературы, частота развития пареза гортани вследствие повреждения нерва может доходить до 20%. В среднем это осложнение развивается у 2,9% больных при первичных операциях и 8,2% больных при повторных операциях. Практически всеми исследователями было продемонстрировано, что визуализация возвратного нижнего гортанного нерва во время хирургического вмешательства значительно снижает риск повреждения нерва. Атипичное расположение ННГН увеличивает риск его ятрогенного повреждения при тиреоидэктомии. Компьютерная томография является одним из способов выявления сосудистой аномалии, в частности подключичных и сонных артерий, что может быть основанием заподозрить наличие ННГН. Наиболее достоверным методом выявления невозвратного нерва остается интраоперационный. В связи с этим рекомендуют в каждом случае идентифицировать все структуры медиальнее сонной артерии до доли щитовидной железы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.