Меланома кожи — достаточно редкая, но опасная опухоль, которая развивается из меланоцитов базального слоя эпидермиса, клеток нейроэктодермального происхождения, синтезирующих пигмент меланин. Меланоциты имеют отростки, по которым пигмент меланин передается кератиноцитам верхних слоев эпидермиса. Меланин защищает подлежащие структуры от вредного воздействия ультрафиолетового излучения. Меланома в большинстве случаев поражает кожу, но может возникать также на слизистых оболочках, сетчатке и радужной оболочке глаза. В настоящее время выделяют 3 основные формы меланомы кожи: лентиго-меланому, поверхностно-распространяющуюся и узловую меланому. Отдельные авторы выделяют 4-ю форму, акролентигинозную, которая часто встречается у лиц негроидной расы. Все формы, кроме узловой, проходят 2 этапа развития — фазы горизонтального и вертикального роста. В фазе горизонтального роста меланома распространяется в пределах эпидермиса, лишь местами прорастает в дерму и пока еще не способна давать лимфогенные и гематогенные метастазы, 5-летняя выживаемость при этой фазе составляет 95—98%. Во второй фазе (вертикальная форма роста) опухоль начинает возвышаться над поверхностью и прорастать в дерму, выживаемость снижается до 30—50%, так как больные умирают от гематогенных метастазов во внутренних органах. Основным фактором прогноза меланомы является толщина опухоли по Бреслоу, которая измеряется в миллиметрах при гистологическом исследовании. Тонкие меланомы (толщина опухоли по Бреслоу 1 мм и менее) имеют хороший прогноз: 5-летняя выживаемость в 95—98% случаев [1]. При толщине опухоли 2—4 мм 5-летняя выживаемость резко сокращается и составляет 63—79%, а при меланоме толщиной 4 мм и более снижается до 45%.

Меланома может возникать как на внешне неизмененной коже, так и из диспластического невуса. Диспластический невус (невус Кларка, атипичный невус, лентигинозная меланоцитарная дисплазия — ЛМД) впервые был описан W. Clark и соавт. в 1978 г. у 2 больных с наследственной меланомой [2]. Авторы выявили пигментные невусы, которые характеризовались пролиферативной активностью эпидермальных меланоцитов с нарастанием их атипии. Феномен множественных наследственных диспластических невусов в сочетании с меланомой у больного или его родственников получил название В-К mole синдром, который свидетельствует о высоком риске развития меланомы. D. Elder и соавт. [3] в 1980 г. описали ненаследственные невусы у больных меланомой. Они установили, что во всех диспластических невусах наиболее часто встречающийся тип дисплазии — ЛМД, которая напоминает изменения меланоцитов, происходящие в lentigo simplex. З.В. Гольберт и соавт. [4] в 1982 г. выделили 3 степени развития ЛМД и показали, что 3-я степень ЛМД приближается к картине меланомы in situ. В настоящее время зарубежные исследователи выделяют легкую, умеренную и выраженную меланоцитарную дисплазию [5]. С самого начала было отмечено, что ЛМД может встречаться изолированно (лентигинозный диспластический невус) или сочетаться с невоидными структурами в дерме (смешанный диспластический невус) [2, 4]. Патоморфолог Л.В. Червонная полагает, что в лентигинозном диспластическом невусе при выраженном противоопухолевом иммунитете происходит погружение эпидермальных меланоцитов в дерму, которое приводит к формированию смешанного диспластического невуса, как при обычном пограничном невусе [6].

Диспластические невусы встречаются у 5—10% белого населения, они имеют вид пятен или слегка возвышающихся образований розового, иногда коричневого цвета, неоднородной пестрой окраски, неправильной формы, с неровными краями, но могут также иметь ровные края и однородную окраску. Различают малые (до 0,3 см в диаметре), средние (0,4—0,7 см) и крупные (0,8 см и более) диспластические невусы [6]. Клинически диспластический невус похож на обычный пограничный невус, но отличается от последнего тем, что появляется позже, в подростковом и зрелом возрасте, и не трансформируется в папилломатозный внутридермальный невус, а существует в неизменном виде в течение многих лет или регрессирует. Обычный пограничный невус появляется в детстве и в своем развитии переходит в смешанный, а затем во внутридермальный невус, который в дальнейшем превращается в фиброзную папулу. Пограничные невусы не развиваются в зрелом возрасте в отличие от диспластических, которые могут появляться до глубокой старости [7].

Диспластические невусы могут быть наследственными и спорадическими [7]. Наследственные невусы обычно бывают множественными, крупными, часто атипичными, развиваются в подростковом возрасте, сочетаются с папилломатозными невусами, располагаются как на открытых, так и на закрытых участках тела [2].

Спорадические невусы обычно бывают единичными, реже — множественными, появляются и в подростковом, и в зрелом возрасте, имеют небольшие (от 0,1 до 0,3 см в диаметре) размеры, располагаются чаще на открытых участках тела — верхних конечностях (наружная поверхность) и верхней половине туловища, их носители часто бывают белокожими, со светлыми глазами, у них имеются также веснушки и пигментные пятна типа меланоза Дюбрея (у пожилых) [8, 9]. Многие пациенты указывают на частое и длительное пребывание на солнце или посещение солярия.

Причиной возникновения диспластических невусов является мутация в генном аппарате, которая возрастает при воздействии внешних факторов — ультрафиолетового излучения. Так, мы наблюдали появление мелких (0,1 см) диспластических невусов на молочных железах у молодой женщины 29 лет, которая в юности часто посещала солярий, у другой женщины, 30 лет, пигментные пятна выявлены на слизистой вульвы после многолетнего посещения солярия в юности. Диспластические невусы свидетельствуют о высоком риске меланомы кожи, поэтому их носители должны защищать кожу от избыточной инсоляции одеждой или солнцезащитными кремами, а также наблюдаться дерматологом или онкологом 1 раз в год.

Материал и методы

В ЗАО «Центральная поликлиника Литфонда» с 2009 г. производится эксцизия прогрессирующих диспластических невусов, т.е. невусов с подозрением на наличие ЛМД 2—3-й степени [8, 9]. Гистологическое исследование проводится в ОАО «Медицина», по поводу всех препаратов меланом осуществляются консультации со специалистами МНИОИ им. П.А. Герцена. Как показали наши наблюдения, прогрессирование диспластического невуса можно заподозрить по признакам ABCDE: A (asymmetry) — неправильная форма, B (border) — неровные, волнистые края, C (color) — неравномерная окраска, D (diameter) — >0,4 см, E (evolving) — изменения размеров, окраски или конфигурации невуса. Из перечисленных признаков основным считаем признак E: изменения невуса у лиц после полового созревания на протяжении 3—12 мес или 1—10 лет [8]. Особенно настораживающим признаком является появление новой родинки в зрелом возрасте и ее дальнейший рост. Признаки ABCDE имеет и ранняя меланома, но в отличие от невуса у нее наличествуют все перечисленные признаки, в то время как у диспластического невуса — только 1—2 признака.

Иссечение невусов проводили под местной анестезией, иссекали лоскут с подкожной клетчаткой до фасции, отступая от видимых границ 0,5 см, при малейшем подозрении на раннюю меланому — 1,0 см.

Дерматоскопию применяли как вспомогательный метод, чтобы исключить немеланоцитарные образования кожи — кератомы, гемангиомы. Необходимо отметить, что при удалении средних диспластических невусов (0,4—0,7 см в диаметре) симптомы прогрессирующего диспластического невуса можно обнаружить при осмотре невооруженным глазом, однако при наличии малых невусов (0,3 см в диаметре и менее) возрастает роль дерматоскопии, и в этом случае важен опыт специалиста.

С июня 2009 г. по декабрь 2019 г. в ЗАО «Центральная поликлиника Литфонда» были иссечены 174 пигментных образования с клиническим диагнозом «прогрессирующий диспластический невус». Женщин было 139, мужчин — 24, возраст больных составлял от 22 до 77 лет. Локализация пигментных образований была различная: голова, шея, туловище, верхние и нижние конечности. Размеры образований составляли от 0,25 до 1,8 см в диаметре.

Результаты и обсуждение

При гистологическом исследовании 174 удаленных образований в 16 (9,2%) случаях выявлена ранняя меланома, в 133 (76,4%) — диспластический невус. В 27 (15,5%) случаях из 174 выявлена ЛМД 3-й степени, т.е. диагноз «прогрессирующий диспластический невус» был подтвержден. В 59 случаях диагностирована ЛМД 2-й степени, в 34 — 1-й степени. Из 133 диспластических невусов смешанный диспластический невус был констатирован в 77 (57,9%) случаях, лентигинозный — в 56 (42,1%). Меланома in situ установлена в 6 случаях, инвазивная — в 10. Толщина меланомы по Бреслоу в 2 случаях была 1 мм, в остальных — 0,75 мм. Уровень инвазии по Кларку составлял 2—3 во всех случаях с отсутствием изъязвления. Развитие меланомы на фоне диспластического невуса отмечено в 6 (37,5%) случаях из 16, de novo — в 10 (62,5%).

В наших наблюдениях отмечен существенный процент выявления ранней меланомы — 9,2 и прогрессирующих диспластических невусов (ЛМД 3-й степени) — 15,5. Таким образом, у 24,7% больных осуществили профилактику или раннюю диагностику меланомы. Этот результат можно связать с тем, что на основании предыдущих исследований были установлены основные признаки прогрессирующего диспластического невуса и ранней меланомы: изменение пигментного образования на протяжении последних 3—12 мес или 1—5 лет, особенно настораживали появление нового невуса и дальнейший его рост у лиц после полового созревания [8, 9]. Т. Фицпатрик и соавт. [7] придавали значение появлению новой родинки или изменению существующей. Авторы рекомендовали пациентам сообщать своему лечащему врачу о возникновении новой родинки или об изменении уже существующей. В настоящее время такие рекомендации дает пациентам Национальный раковый институт США.

Из 27 прогрессирующих диспластических невусов изменения пигментного образования в последние 1—5 лет отмечали все больные, кроме 3, которые имели большое количество невусов. У 11 больных меланомой из 16 отмечались изменения существующего пигментного образования, которые происходили в течение последних 6—12 мес или 1—10 лет. Появление новой родинки и ее дальнейшее изменение отметили 5 больных меланомой, этот срок составлял соответственно 3 мес назад, 6 мес, 2 года, 3 года и 5 лет.

Среди прогрессирующих диспластических невусов преобладали крупные (12 случаев) и средние (12) невусы, малые невусы (размером 0,25—0,3 см) имели место в 3 случаях. У 8 из 16 больных меланомой пигментные образования были крупными (0,8—1,5 см), у 7 — средними (0,4—0,7 см), у 1 больной имелось малое пигментное образование размером 0,3 см. Локализация прогрессирующих диспластических невусов была различная: в 20 случаях туловище, в 2 — голова, в 3 — верхняя конечность, в 2 — нижняя конечность. Локализация меланомы также была различная: туловище — 8 случаев, нижние конечности — 5, верхние конечности — 3. Таким образом, как среди прогрессирующих диспластических невусов, так и среди меланом чаще встречались крупные и средние пигментные образования, наиболее часто локализующиеся на туловище.

Возраст больных с прогрессирующими диспластическими невусами составлял: 20—29 лет — 9 случаев, 30—39 лет — 4, 40—49 лет — 6, 50—59 лет — 6, 60—77 лет — 2; женщин было 20, мужчин — 7. Возраст больных меланомой составлял: 28 и 29 лет — 2 случая, 30—39 лет — 8, 49 лет — 1, 52—57 лет — 3, 60—62 года — 2; женщин было 12, мужчин — 4. Таким образом, среди больных с прогрессирующими диспластическими невусами и меланомой преобладали лица молодого (20—39 лет) возраста, женщин было в 3 раза больше, чем мужчин. Этот феномен связан с контингентом, который обслуживает поликлиника, в основном это молодые, работающие женщины.

Меланома in situ обнаружена у 5 (31%) больных из 16, у 11 имелась инвазивная меланома 1А стадии по классификации ВОЗ T1aN0M0 — неизъязвленная меланома, толщина по Бреслоу 1 мм и менее, уровень инвазии 2—3; 5-летняя выживаемость больных меланомой кожи 1А стадии составляет 95—98% [1].

У 6 (37,5%) больных развитие меланомы произошло на фоне диспластического невуса: у 5 — смешанного, у 1 — лентигинозного. В 4 случаях имела место лентиго-меланома in situ, в 2 — инвазивная меланома. В 4 случаях из 6 отмечены крупные (0,8—1,5 см) диспластические невусы, в 2 — средние (0,5 см). Крупные прогрессирующие диспластические невусы с переходом в лентиго-меланому клинически имели большое сходство с меланозом Дюбрея. Отличие состояло в том, что диспластические невусы не имели стадии эфелида, т.е. веснушки, располагались на закрытых участках тела (в то время как меланоз Дюбрея локализуется на открытых частях тела), а также имели более темную и однотонную окраску (при меланозе Дюбрея окраска образования более светлая и неоднородная — в виде географической карты), кроме того, в большинстве (5 из 6) случаев диспластический невус был смешанным, т.е. в дерме присутствовали невусные клетки (в то время как при меланозе Дюбрея невусные клетки в дерме отсутствуют). Морфологическое сходство злокачественного меланоза Дюбрея с диспластичеким невусом отмечали З.В. Гольберт и соавт. в 1982 г. [4]. Подобное сходство выявили также F. Farrarhi и соавт. [10], которые проанализировали гистологические препараты биопсии злокачественного лентиго (68 случаев) и лентиго-меланомы (28). Средний возраст носителей этих образований был 72 года для злокачественного лентиго и 73 года для лентиго-меланомы, размер образований составил 1,3 и 1,7 см соответственно. Авторы сообщили, что в 43% гистологических препаратов злокачественного лентиго и в 25% — инвазивной лентиго-меланомы преобладали структуры диспластического невуса. Можно предположить, что в указанных случаях имела место трансформация диспластического невуса в меланому. Ранее мы уже описывали случай развития меланомы на фоне крупного прогрессирующего смешанного диспластического невуса [11]. Таким образом, наши наблюдения показывают, что не только меланоз Дюбрея, но и крупный диспластический невус с признаками прогрессирования (ЛМД 3-й степени) является предшественником лентиго-меланомы.

Большинство зарубежных авторов производят эксцизионную биопсию диспластических невусов, отступая от видимых границ 2 мм, при выявлении меланомы производится реоперация, однако некоторые авторы полагают, что реоперацию необходимо осуществлять также в случае обнаружения дисплазии 2—3-й степени [5, 12]. Так, K. Reddy и соавт. [12] проанализировали результаты 580 экономных биопсий, из которых в 196 случаях обнаружены клетки образования по краю разреза (позитивный край). В 127 случаях из 196 произведена реоперация, после которой в 2 случаях из 127 первичный диагноз «дисплазия 2—3-й степени» (moderate-severe) был изменен на меланому in situ. Авторы делают вывод, что при умеренной и выраженной дисплазии необходима реоперация (эксцизия) для диагностики или профилактики меланомы.

По данным ВОЗ, при хирургическом лечении меланомы in situ достаточно отступить от границ пигментного образования 0,5 см, а в случае инвазивной меланомы толщиной 1 мм и менее — 1,0 см [1]. Чтобы избежать реоперации, мы при биопсии отступали от видимых границ образования 0,5 см, а при наличии выраженных признаков прогрессирования диспластического невуса — 1,0 см. В итоге в наших исследованиях из 27 пациентов с прогрессирующим диспластическим невусом и 16 пациентов с меланомой реоперация никому не потребовалась. Ниже представлены фото диспластических невусов с лентигинозной меланоцитарной дисплазией 2-й степени (рис. 1, 2), 3-й степени (рис. 3), ранней инвазивной меланомы (рис. 4). Все образования были иссечены с отступом от видимых границ 1,0 см.

Рис. 1. Лентигинозный невус левой лопатки у мужчины 67 лет с лентигинозной меланоцитарной дисплазией 2-й степени.

Рис. 2. Смешанный диспластический невус поясничной области у мужчины 41 года с лентигинозной меланоцитарной дисплазией 2-й степени.

Рис. 3. Лентигинозный невус поясничной области у мужчины 77 лет с очаговой тяжелой меланоцитарной дисплазией 3-й степени с выраженной лимфоидноклеточной инфильтрацией.

Рис. 4. Поверхностно-распространяющаяся меланома левого предплечья 0,4 см, без изъязвления, толщина по Бреслоу 1 мм, уровень инвазии по Кларку 3 у женщины 52 лет.

Выводы

1. Прогрессирующие диспластические невусы подлежат эксцизионной биопсии в целях профилактики и ранней диагностики меланомы кожи.

2. Прогрессирование диспластического невуса можно заподозрить по признакам ABCDE: A (asymmetry) — неправильная форма, B (border) — неровные, волнистые края, C (color) — неравномерная окраска, D (diameter) — >0,4 см, E (evolving) — изменение невуса на протяжении 3—12 мес или 1—10 лет. Основным из перечисленных признаков следует считать признак E — изменение ранее существовавшего пигментного невуса у лиц зрелого возраста на протяжении 6—12 мес или 1—10 лет или появление новой родинки в зрелом возрасте и ее дальнейший рост.

3. Эксцизия прогрессирующего диспластического невуса с отступом от видимых границ 1,0 см позволит избежать реоперации в случае обнаружения ранней инвазивной меланомы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.