Среди злокачественных опухолевых поражений брюшины выделяют первичные (диффузная мезотелиома) и метастатические (псевдомиксома и карциноматоз). Перитонеальная диссеминация является проявлением прогрессирования различных новообразований органов брюшной полости и малого таза, поэтому особенности диагностики и лечения нужно рассматривать в контексте первичной локализации. До недавнего времени карциноматоз считался фатальным проявлением болезни, при котором не существовало хирургических методов, а системная лекарственная терапия не приносила желаемого эффекта особенно при муцинозных опухолях и мезотелиоме. За последнее десятилетие мы накопили опыт лечения более, чем 80 пациентов с этой патологией. Современные принципы лечения псевдомиксомы и мезотелиомы схожи и в основе их лежит максимальная циторедукция [1, 2]. Несмотря на то что они относятся к редким опухолям, учитывая численность населения Российской Федерации 146,8 млн и 15 городов с миллионом жителей, лечение таких пациентов представляет реальную проблему. Высокопотоковых центров, занимающихся циторедуктивной хирургией в Российской Федерации, ограниченное количество, поэтому концентрация больных в них достаточно высока.
Псевдомиксома брюшины
Псевдомиксома брюшины аппендикулярного генеза (заболеваемость не более 2—3 больных на 1 млн в год) в настоящее время рассматривается как клинический синдром и характеризуется прогрессирующим накоплением в брюшной полости и малом тазе муцинозных масс различной плотности и имплантов [3, 4]. Заболевание это — достаточно торпидный процесс с высокими показателями 5-летней выживаемости, при котором длительное время отсутствуют выраженные клинические симптомы. Кардинальное отличие от других злокачественных опухолей пищеварительного тракта — крайне низкий гематогенный и лимфогенный метастатический потенциал [5]. С другой стороны, при отсутствии лечения происходит увеличение размеров и количества опухолевых узлов, что приводит к развитию компартного синдрома, хроническому нарушению кишечной проходимости, пищеварительной функции и истощению [6]. Начальным звеном патогенеза псевдомиксомы брюшины является перфорация муцинозной карциномы червеобразного отростка, при этом происходит выход в свободную брюшную полость так называемых бокаловидных клеток (goblet cells), которые прикрепляются к брюшине малого таза, поддиафрагмальных пространств, сальнику и выделяют муцин.
Высокодифференцированная аденокарцинома (G1), вовлекающая только брюшину и не распространяющаяся на другие органы, относится к стадии IVА. Такое новообразование может быть описано различными терминами, например, муцинозная опухоль аппендикса низкого злокачественного потенциала (МОА НЗП) с поражением брюшины, диссеминированный перитонеальный аденомуциноз (ДПАМ) и муцинозная карцинома брюшины низкого злокачественного потенциала (рис. 1 на цв. вклейке). В 8-й редакции классификации злокачественных опухолей TNM псевдомиксома брюшины классифицируется как карцинома червеобразного отростка T3-4N0М1а (стадия IVA), если на брюшине выявляется только муцин и М1в, и соответственно IVB, если имеются опухолевые клетки [7].
Рис. 1. Морфологическая классификация псевдомиксомы (B. Ronett, 1995).
Fig. 1. Morphological classification of pseudomyxomas (B. Ronett, 1995).
Мезотелиома брюшины
Мезотелиома брюшины — первичная злокачественная опухоль брюшины. Встречается значительно реже мезотелиомы плевры и в отличие от нее всегда имеет диффузный характер. Встречаются единичные наблюдения мезотелиомы перикарда и яичек. В год в США фиксируют приблизительно 300 новых пациентов с этим заболеванием, которое характеризуется перитонеальной диссеминацией с поражением обоих листков брюшины. Основным этиологическим фактором, так же как и при плевральной локализации, является контакт с силикатами, в основном с асбестом [8, 9]. В последнее время появились сообщения о вероятности провоцирования мезотелиомы брюшины косметическим тальком. По морфологическому типу выделяют следующие формы: эпителиоидная (75%), тубулярно-папиллярная (13%), саркоматоидная (6%), бифазная (смешанная) и мультикистозная, располагающаяся у женщин в полости малого таза [10, 11] (рис. 2, а—г, на цв. вклейке).
Рис. 2. Морфологические формы мезотелиомы брюшины.
а, б — саркоматоидная форма; в — тубулопапиллярная форма; г — диффузно-узловая форма (эпителиоидная).
Fig. 2. Morphological forms of peritoneal mesothelioma.
a, b — sarcomatoid form; c — tubulopapillary form; d — diffuse-nodular form (epithelioid).
Хирургическое лечение возможно не более чем у трети больных. Медиана общей выживаемости при радикальной операции составляет 35—38,4 мес, с интраоперационной гипертермической химиотерапией до 41,8 мес, а без хирургического вмешательства всего 7,1 мес (p<0,001) [12].
Оценка распространенности процесса
Существует несколько классификаций распространенности карциноматоза. В настоящее время большинство исследователей используют методику балльной оценки индекса перитонеального карциноматоза (PCI), разработанную P. Sugarbaker [13] (таблица).
Пример определения величины PCI
| Область | Размер импланта | PCI | ||
| 1 | 2 | 3 | ||
| <0,5 см | 0,5—5 см | >5 см | ||
| 0 Центральная: сальник, поперечно-ободочная кишка | х | — | — | 1 |
| 1 Правое подреберье: правая доля печени, правый купол диафрагмы | — | — | х | 3 |
| 2 Эпигастрий: малый сальник, левая доля печени, серповидная связка | — | х | — | 2 |
| 3 Левое подреберье: левый купол диафрагмы, селезенка, желудок, хвост поджелудочной железы | — | х | — | 2 |
| 4 Левый латеральный канал + нисходящая ободочная кишка | х | — | — | 1 |
| 5 Левая подвздошная ямка: сигмовидная кишка, стенка таза | х | — | — | 1 |
| 6 Малый таз: матка с придатками, мочевой пузырь, Дугласово пространство, ректосигмоидный отдел ободочной кишки | х | — | — | 1 |
| 7 Правый латеральный канал + восходящая ободочная кишка | х | — | — | 1 |
| 8 Правая подвздошная ямка: слепая кишка, червеобразный отросток, стенка таза | — | х | — | 2 |
| 9 Проксимальная тощая кишка | х | — | — | 1 |
| 10 Дистальная тощая кишка | х | — | — | 1 |
| 11 Проксимальная подвздошная кишка | х | — | — | 1 |
| 12 Дистальная подвздошная кишка | х | — | — | 1 |
| Итог: | — | — | — | 18 |
Значение PCI от 0 до 39 баллов: величина этого показателя позволяет оценить распространенность процесса по брюшной полости, возможную радикальность циторедуктивной операции, прогноз лечения и выбрать оптимальный интраоперационный противоопухолевый метод.
Циторедуктивная операция
Циторедукция при злокачественных поражениях брюшины направлена на максимально возможное удаление опухолевой ткани. Учитывая, что в основном поражается париетальный листок брюшины, основным этапом операции является его полное удаление. Причем, принимая во внимание диффузный характер процесса, брюшина удаляется тремя блоками вне зависимости от визуального поражения. Это брюшина левого латерального канала с диафрагмальной, аналогичный объем справа и тазовый сектор. При вовлечении висцерального листка выполнение селективной перитонэктомии невозможно. Поэтому производится резекция или удаление органов брюшной полости и малого таза. Наиболее часто осуществляются удаление матки с придатками, резекция правых отделов ободочной кишки или аппендэктомия, резекция мочевого пузыря, правого купола диафрагмы, удаление большого и малого сальников [14]. Основным условием эффективности циторедуктивной операции являются умеренные показатели PCI и не вовлеченный в процесс висцеральный листок брюшины. Оценивается радикальность операции по индексу полноты циторедукции (Complete Cytoreduction Score). При псевдомиксоме и мезотелиоме допустимой считается полнота СС0-1, учитывая пенетрацию химиоперфузата до 4 мм и глубину проникновения лазера при ФДТ до 5 мм.
Интраоперационные методы противоопухолевого воздействия
1. Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия (ГИВХ).
2. Интраоперационная внутрибрюшная фотодинамическая терапия (ИОФДТ).
3. Аэрозольная интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия.
Золотым стандартом в комбинированном лечении больных карциномазом брюшины считается оптимальная циторедукция с гипертермической интраоперационной химиотерапией. Однако использование такого подхода ограничивается распространенностью процесса (PCI не более 20 баллов), при этом оптимальная полнота циторедукции СС0-1, отсутствуют общие противопоказания, такие как возраст старше 70 лет, нарушение функции почек и легких [15, 16]. Если больной не соответствует «идеальной модели», то обсуждаются варианты о применении ИОФДТ [17, 18] или аэрозольной химиотерапии [19, 20]. Все эти методики производятся после окончания циторедуктивного этапа операции и выполняются в стандартных режимах. В качестве цитостатика используется цисплатин, применяются фотосенсибилизаторы фотосенс и фотогем.
Лечение больных псевдомиксомой брюшины
В настоящее время основным диагностическим методом, позволяющим оценить распространенность процесса при диссеминированной муцинозной аденокарциноме аппендикса является компьютерная и магнито-резонансная томография брюшной полости и малого таза с количественным определением индекса PCI. Эта методика разработана в МНИОИ им. П.А. Герцена совместно со специалистами по лучевой диагностике. Эффективность ее определялась путем сравнения данных предоперационного обследования с результатами интраоперационной ревизии. Учитывая технологические особенности, метод КТ-PCI позволяет не только оценить инвазию опухоли в визуально доступные секторы брюшной полости, но и дать представление о поражении висцерального листка брюшины и таких труднодоступных для лапароскопии отделов брюшной полости, как сальниковая сумка, гепатодуоденальная связка, мезоректальная клетчатка. Возможности полноценного визуального осмотра при лапароскопии ограничены пораженным опухолью сальником, трудно смещаемым при больших размерах, послеоперационным спаечным процессом, наличием массивных опухолевых узлов (рис. 3).
Рис. 3. Алгоритм лечения больных псевдомиксомой брюшины.
Fig. 3. The algorithm for treatment of patients with pseudomyxoma of peritoneum.
По величине индекса КТ-PCI условно выделяют 5 групп пациентов:
— 1-я группа — значение индекса менее 5 баллов. Характерная клиническая картина отсутствует, что чаще всего бывает при небольшой распространенности. Принимая во внимание возможную диагностическую погрешность метода, особенно если нет морфологического подтверждения диагноза «муцинозная аденокарцинома червеобразного отростка», больным показана диагностическая лапароскопия, оптимально с флюоресцентной диагностикой. Иногда поражение брюшины выявляется при хирургическом вмешательстве по поводу острых воспалительных заболеваний брюшной полости и малого таза (холецистит, аппендицит, сальпингоофорит). Это наиболее благоприятная группа больных, которым показана циторедуктивная операция с оптимальной полнотой и гипертермическая химиотерапия.
— 2-я группа — величина PCI от 5 до 15 баллов. При отсутствии данных о поражении висцеральной брюшины (тонкой кишки, левых отделов ободочной, их брыжеек, гепатодуоденальной связки) этим больным в большинстве случаев удается выполнить циторедукцию с полнотой СС0-1, что позволяет использовать метод интраоперационной гипертермической химиотерапии. Непременным условием ее проведения является отсутствие выраженной сопутствующей патологии особенно со стороны мочевыделительной системы. Используемый для ГИВХ цитостатик цисплатин оказывает выраженное нефротоксическое действие. Поэтому всем больным должна быть выполнена нефросцинтиграфия.
— 3-я группа — индекс РСI от 15 до 20 баллов. Наиболее сложная в плане выбора тактики когорта пациентов с пограничной величиной PCI. Предполагаемая полнота циторедукции непредсказуема. Она может оказаться в пределах СС0-СС3. Значит, планируя циторедуктивную операцию, нужно готовиться к проведению как ГИВХ, так и к интраоперационной фотодинамической терапии. Использование в качестве фотосенсибилизатора фотосенса позволяет ограничить экспозицию 2—8 ч, в течение которых проводится хирургический этап, поэтому нарушение методики не происходит.
— 4-я группа — интервал PCI от 21 до 30 баллов. Как показал наш опыт, добиться оптимальной циторедукции при такой распространенности процесса практически невозможно или она будет связана с высоким риском развития осложнений, вплоть до фатальных. Летальность при выполнении циторедуктивных операций в нашем исследовании составила 4,6% и представлена как раз больными из этой группы, PCI — 20—22—24 балла. Выполнение такой агрессивной процедуры как ГИВХ при остаточных опухолевых узлах более 5 мм, с одной стороны, малоэффективно, учитывая глубину пенетрации химиоперфузата, с другой — опасно из-за риска развития специфических осложнений. Поэтому заранее нужно планировать в качестве интраоперационного противоопухолевого агента или фотодинамическое воздействие, или аэрозольную химиотерапию под давлением.
— 5-я группа — крайне запущенный процесс, индекс PCI более 30 баллов, асцит. Показанием к операции является выраженный компартный синдром, вмешательство носит «спасательный» характер, основным этапом которого является оментэктомия. Расширение объема не улучшает прогноз и может привести к развитию опасных осложнений. У больных, которым не удалось выполнить оптимальную циторедукцию с ГИВХ или циторедуктивная операция невозможна в силу распространенности или сопутствующей патологии, рассматривается вопрос о проведении полихимиотерапии на основе препаратов платины, в основном FOLFOX 6.
Лечение больных мезотелиомой
Стратегия лечения больных мезотелиомой брюшины определяется ее распространенностью, величиной индекса PCI, морфологической формой, наличием и степенью выраженности асцита (рис. 4).
Рис. 4. Алгоритм лечения больных мезотелиомой брюшины.
Fig. 4. Algorithm for treatment of patients with peritoneal mesothelioma.
Всем больным проводится КТ брюшной полости и МРТ малого таза с определением индекса PCI. Также важное значение в оценке распространенности процесса имеет диагностическая лапароскопия, которая выполняется примерно у 90% больных и, кроме того, позволяет определить морфологическую разновидность опухоли. При выраженном асците обязательно осуществляется забор асцитической жидкости под контролем УЗИ. Если при иммуноцитологическом исследовании подтверждается диагноз мезотелиомы, больному назначается неоадъювантная химиотерапия. В последнее время широко используется препарат алимта (пеметрексед) (500 мг/м2) в качестве монотерапии или в сочетании с цисплатином (75 мг/м2) в первый день 21 дневного цикла. В случае положительной динамики после НАХТ или стабилизации процесса (основной критерий — редукция асцитической жидкости) больному выполняется диагностическая лапароскопия — конечный этап выбора тактики лечения.
При безасцитной форме мезотелиомы (PCI менее 20 баллов) проводится лапароскопия с биопсией. Больным с диффузно-узловой формой, тубулярно-папиллярной и бифазной при отсутствии выраженного поражения висцеральной брюшины планируется циторедуктивная операция. Если реализуется оптимальная циторедукция СС0-1, то заключительным этапом выполняется ГИВХ, при СС2-3 — фотодинамическое воздействие с последующей химиотерапией. У пациентов с саркоматоидной формой мезотелиомы, при которой наблюдается субтотальное поражение париетальной и висцеральной брюшины (серозы тонкой и ободочной кишки, их брыжеек, матки с придатками, капсулы печени имплантами до 5 мм), добиться оптимальной циторедукции невозможно. Этим больным проводится паллиативная химиотерапия.
У пациентов с перитонеальным индексом более 20 баллов лечение целесообразно начинать с проведения неоадъювантной химиотерапии. Выполняется 4—6 курсов с оценкой динамики процесса. При эффективности лекарственной терапии (регресс опухоли, стабилизация), отсутствии данных о выраженном спаечном процессе, например, после предшествующих абдоминальных операций, проводится лапароскопия. Оцениваются распространенность опухолевой диссеминации, вовлечение висцерального листка брюшины, морфологический подтип опухоли. Критерии резектабельности такие же, как и во 2-й группе, однако следует учитывать, что возможность полной циторедукции у этих пациентов значительно ниже и следует планировать интраоперационную ИОФДТ с последующим продолжением химиотерапии.
Критерии отбора больных
Эффективность лечения больных со злокачественными диссеминированными поражениями брюшины во многом зависит от тщательной селекции. Основным критерием отбора является распространенность процесса в брюшной полости (величина индекса PCI, изменения со стороны висцерального листка брюшины, стенок тонкой и ободочной кишки, желудка, печеночно-двенадцатиперстной связки), которая не позволяет добиться полной циторедукции [21, 22]. Поэтому условной границей успеха для выполнения гипертермической химиотерапии становится индекс, не превышающий 20 баллов. При более высоких показателях попытка добиться СС0-1 может привести к тяжелым осложнениям. Надеяться на хороший эффект от ГИВХ можно при остаточной опухоли, не превыщающей размера 2,5 мм. Интраоперационная фотодинамическая терапия — гораздо менее агрессивный метод, чем ГИВХ. Летальность и частота осложнений во много раз ниже, однако имеются значительные сложности при обработке висцеральной брюшины. Мы используем ИОФДТ как метод опухолевой деконтаминации при СС2-3 и оптимальной циторедукции в случае поражения только париетальной брюшины.
Аэрозольная внутрибрюшная химиотерапия используется для конверсии нерезектабельных пациентов в группу для циторедукции с ГИВХ. Самостоятельное ее значение в комбинации с циторедукцией требует дальнейшего изучения [23]. При показателях PCI выше 30 баллов, выраженном компартном синдроме, частичной кишечной непроходимости, дыхательной недостаточности вследствие напряженного асцита можно выполнять только ограниченное хирургическое вмешательство, направленное на устранение этих симптомов [24].
Заключение
Лечение больных с диссеминированным поражением брюшины — весьма сложная проблема не только с хирургической, но и с онкологической позиции. Стандартов лечения не существует, поэтому в каждом конкретном случае избирается индивидуальный подход, основой которого является комбинация методов, в том числе и интраоперационных. С онкологической позиции циторедуктивные операции, особенно при мезотелиоме, возможны при условии стабилизации процесса, которую обеспечивает системная химиотерапия. Если рассматривать хирургическую сторону, то бригада, выполняющая полноценную циторедукцию, должна обладать опытом работы на всех этажах брюшной полости. Учитывая сложности лечения этой группы больных, в том числе хирургические, необходима их концентрация в специализированных многопрофильных центрах.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
<