Как известно, меланома кожи наиболее часто метастазирует в кожу и мягкие ткани, легкие, печень и головной мозг [1]. Согласно результатам большинства опубликованных исследований, метастазы злокачественной меланомы в костях встречаются в 11–17% случаев. Однако результаты аутопсий свидетельствуют о более частом метастатическом поражении костей скелета: у 23–49% пациентов с метастатической меланомой. Исследования показали, что 80% метастазов злокачественной меланомы в костях обнаруживаются в осевом скелете (череп, ребра, позвоночник и таз) [2]. Метастазы в трубчатых костях достаточно редки. В литературе опубликовано только несколько сообщений о подобной локализации метастазов меланомы.

Костные метастазы злокачественной меланомы обычно развиваются у пациентов, у которых уже есть распространенный опухолевый процесс; это, как правило, не первый метастатический очаг у пациента с диссеминированной меланомой. В этом случае медиана общей выживаемости (ОВ) составляет от 2 до 6 мес. В достаточно крупном ретроспективном исследовании [3] показано, что медиана ОВ при наличии костных метастазов меланомы составляет 17,3 нед от их выявления, а одногодичная ОВ – всего 8%.

Метастазы в костях могут быть диагностированы при проведении рентгеновского исследования, однако до тех пор, пока кортикальная часть кости остается неповрежденной, большинство медуллярных поражений радиографически не определяется. Выявляемость костных метастазов зависит от их характера, диагностика остеолитических метастазов при рентгеновском исследовании, как правило, не вызывает затруднений, в то время как для поражения костного мозга с развитием миелофтиза радиографические изменения не характерны [4].

КТ является более точным методом диагностики, чем рентгеновский метод, при ее проведении «осевые» скелетные метастазы выявляются примерно у 15% пациентов с меланомой – это чаще, чем при сцинтиграфии (10%) [5]. Было показано, что количество ложноотрицательных результатов при проведении сцинтиграфии составляет 15% [6]. Вопросы применения МРТ с целью диагностики метастазов меланомы в костях на сегодняшний день недостаточно проработаны, однако в случае изучения метастазов злокачественной меланомы в позвоночнике некоторые авторы отмечают в пораженных костях увеличение сигнала Т1 [7]. На сегодняшний день метод МРТ не может быть рекомендован для выявления метастазов меланомы в костях скелета. При проведении ПЭТ-сканирования патологически измененная кость поглощает радиоактивное вещество, поэтому метастазы проявляются как «горячие» точки.

Метастазы в костях скелета, как было отмечено выше, являются маркером плохого прогноза при диссеминированной меланоме. Они реже отвечают на проводимую противоопухолевую терапию.

Анти-BRAF-терапия показала высокую эффективность при BRAF-мутированной меланоме: уровень ответов при комбинированном применении ингибиторов BRAF и МЕК достигает 70% [8, 9]. Вместе с тем частота объективных ответов на анти-BRAF-терапию со стороны костных метастазов является самой низкой по сравнению с метастазами любой другой локализации. Так, терапия вемурафенибом позволила достичь полного или частичного ответа в целом в 69% случаев; при метастазах в лимфатических узлах/мягких тканях частота объективного ответа составила 83%, в легких – 89%, в печени – 85%, в ЦНС – 36%, а при метастазах в костях – только 16% [10].

Клиническая эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) при метастазах меланомы в костях скелета на сегодняшний день практически не изучена [11]. Это может быть отчасти обусловлено использованием критериев RECIST для оценки эффективности терапии [12]: поскольку костные метастазы не считаются измеряемыми, пациенты с изолированным поражением костей не включаются в клинические исследования. Кроме того, протоколы клинических исследований обычно исключают пациентов с низким числом клеток крови, что препятствует включению в исследование пациентов с инфильтрацией костного мозга и наличием миелофтиза.

В изученной литературе имеются единичные наблюдения, характеризующие эффективность ИИКТ при костных метастазах меланомы.

Первое наблюдение, свидетельствующее об эффективности анти-PD-1- терапии при миелофтизе, было опубликовано S. Rosner, F. Sen и M. Postow в 2017 г. [13]. 64-летний пациент с метастазами меланомы в печени и селезенке и наличием миелофтиза, проявлявшегося выраженной панцитемией, получал терапию пембролизумабом. В результате лечения (19 введений пембролизумаба) у пациента отмечена частичная регрессия с полным восстановлением показателей крови.

По мнению авторов данной публикации, описанный стойкий ответ на терапию пембролизумабом свидетельствует о том, что костный мозг является иммунологически активным. Вместе с тем остается неизвестным, аналогичны ли механизмы, участвующие в противоопухолевом иммунном ответе на ингибирование контрольных точек в костном мозге, тем, которые описаны при других локализациях злокачественного заболевания. В литературе имеются данные о лиганде рецептора-активатора ядерного фактора-каппа-B (RANKL), который продуцируется остеобластами и может участвовать во влиянии на дендритные клетки для увеличения иммунного ослабления T-регуляторных лимфоцитов [14]. Кроме того, авторы считают, что необходимы клинические исследования по комбинированному применению ИИКТ с ингибитором RANKL (деносумабом). Однако, по мнению авторов, клиницисты должны знать, что только действие ИИКТ может быть эффективным при метастазах меланомы, локализующихся в костном мозге, как описано в данном редком клиническом случае, даже при наличии миелофтиза.

Согласно данным, приведенным в другой публикации, при проведении терапии ИИКТ важное значение имеет адекватная оценка опухолевого поражения костей скелета, в частности описанное авторами появление остеобластических очагов. По мнению F. Comito и соавт. [15], очевидное при стандартном компьютерном томографическом сканировании ухудшение состояния костей у пациентов, находящихся на терапии ИИКТ, не должно приводить к изменению стратегии лечения, поскольку неправильная трактовка данных КТ как прогрессирование заболевания может привести к преждевременному прекращению эффективного лечения и, в конечном итоге, оказать негативное влияние на клинический исход. ПЭТ/КТ является предпочтительным методом визуализации поражения костей при метастатической меланоме, а также наиболее эффективным методом оценки ответа на терапию ИИКТ со стороны костных метастазов меланомы.

Вместе с тем и оценку результатов ПЭТ/КТ следует проводить с учетом клинических данных и возможности развития иммуноопосредованных нежелательных реакций. В статье, опубликованной Н. Jespersen и соавт. [16], описан клинический случай с проведением терапии пембролизумабом при распространенной меланоме. Через 1 год после начала терапии у пациентки по данным ПЭТ/КТ отмечалось появление очагов в медиастинальных лимфатических узлах, а также в позвоночнике и костях таза. Данная картина не соответствовала клиническим данным (у пациентки было хорошее самочувствие), в связи с чем была выполнена биопсия медиастинального лимфатического узла и тазовой кости. При морфологическом исследовании выявлено саркоидное воспаление, опухолевые клетки обнаружены не были. Терапия пембролизумабом была приостановлена и назначено лечение преднизоном (10 мг/сут в течение 2 нед, затем – 5 мг/сут в течение 2 нед, потом – 2,5 мг/сут в течение еще 2 нед). Выполненное через 1 мес после начала стероидной терапии контрольное ПЭТ/КТ-исследование не выявило никаких изменений в зоне ранее определявшихся «горячих» очагов. Полученный полный ответ сохранялся на момент описания данного клинического наблюдения (22 мес от начала терапии пембролизумабом).

В данной статье представлен клинический случай, демонстрирующий возможность достижения полного ответа со стороны злокачественной меланомы с метастазами в костях осевого скелета при терапии пембролизумабом.

Пациентка М., 1987 год рождения. Диагноз: метастазы меланомы в коже правой ягодичной области, паховых лимфатических узлах, IV ребре справа, Th_IV, левой подвздошной кости, печени из невыявленного первичного очага, IV стадия, TxN1M1. Состояние после хирургического лечения (17.09.14), терапии ипилимумабом (30.01.15). Прогрессирование: метастазы в подкожной клетчатке передней грудной стенки. Состояние после терапии пембролизумабом (16.03.015 – 01.09.16). Полная регрессия. Прогрессирование: метастаз в тонкой кишке (январь 2017). Состояние после хирургического лечения, терапии пембролизумабом (на 22.03.17).

Пациентка считает себя больной с сентября 2014 г., когда после срочных родов самостоятельно обнаружила опухолевое образование в мягких тканях ягодичной области справа. 17.09.14 выполнено оперативное лечение: удалена опухоль мягких тканей ягодичной области. Данные гистологического заключения: картина злокачественной пигментной меланомы, наиболее характерная для внутрикожного метастаза. Проведенное ИГХ-исследование не выявило наличия мутации BRAF. При полном клиническом обследовании диагностировано наличие множественных метастазов (кости, печень).

Данные ПЭТ/КТ от 30.10.14: наличие специфической метаболически активной ткани в остеолитических очагах в заднем отрезке IV ребра справа и его патологический перелом, контактная деструкция кортикального слоя в правом поперечном отростке позвонка Th_IV, в левой подвздошной кости, в очаговом образовании VIII сегмента печени. При ПЭТ/КТ выявлено увеличение лимфатических узлов паховой группы справа с низкой метаболической активностью; картина гиперплазии тимуса с признаками метаболически активной ткани.

Пациентке назначена терапия ипилимумабом. 30.01.15 выполнено 1-е введение препарата в дозе 3 мг/кг (200 мг). Отмечено прогрессирование заболевания: появились подкожные метастазы на передней грудной стенке. Терапия ипилимумабом продолжена, 20.02.15 – 2-е введение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг. По данным контрольной ПЭТ/КТ выявлено дальнейшее прогрессирование метастатического процесса (рис. 1).

В связи с прогрессированием заболевания пациентке назначена терапия пембролизумабом в дозе 2 мг/кг каждые 3 нед. Лечение проводили с 16.03.15 по 01.09.16. За данный период времени выполнено 16 инфузий препарата. В процессе терапии нежелательных реакций не отмечено. Последние 6 введений пембролизумаба осуществляли вне рекомендованного дозового режима – 1 раз в 6–8 нед (рекомендация клиники Израиля, где пациентка получала консультации по лечению).

ПЭТ/КТ от 27.08.15: в сравнении с данными ПЭТ/КТ от 29.05.15 отмечена положительная динамика в виде снижения метаболической активности образования в правой паховой области, уменьшения размеров метаболически неактивных узловых образований в области яремной вырезки грудины. В остальном картина стабильная: сохраняются метаболически неактивные гиповаскулярный очаг в левой доле печени, очаги патологической перестройки структуры IV ребра справа и левой подвздошной кости, очаговые образования в нижних долях легких.

ПЭТ/КТ от 03.12.15: признаков метаболически активной ткани не выявлено. В сравнении с данными предыдущего исследования картина стабильна – сохраняются прежних размеров метаболически неактивные образования в правой паховой области, узловое образование в подкожной клетчатке правой ягодичной области, образование в области яремной вырезки грудины, небольшие кистовидные участки в печени, зоны патологической перестройки структуры IV ребра справа и левой подвздошной кости, очаговые образования в нижних долях обоих легких.

ПЭТ/КТ от 03.03.16: признаков метаболически активной ткани не выявлено. В сравнении с ПЭТ/КТ от 03.12.15 картина стабильная, сохраняются практически прежних размеров метаболически неактивные образования.

ПЭТ/КТ от 16.11.16: признаков метаболически активной ткани не выявлено, по сравнению с ПЭТ/КТ от 03.03.16 картина стабильная.

В ноябре 2016 г. лечение пембролизумабом было прекращено и пациентке рекомендовано динамическое наблюдение.

В январе 2017 г. пациентку оперировали в московской клинике по поводу инвагинации тонкой кишки, диагностированной по данным КТ, выполнена гемиколонэктомия. При гистологическом исследовании операционного материала (пересмотр выполнен в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина) выявлен метастаз меланомы в стенке тонкой кишки.

Учитывая эффективность ранее проводимой терапии, пациентке с 22.03.17 (через 4 мес после последнего введения препарата на первом курсе) вновь начато лечение пембролизумабом в дозе 2 мг/кг. По состоянию на 22.11.17 было выполнено 10 инфузий. Отмечалась хорошая переносимость препарата, нежелательные явления не зарегистрированы.

По результатам ПЭТ/КТ, выполненной 15.11.17, получены данные о полной регрессии. Терапия пембролизумабом продолжена. Нежелательных явлений не наблюдается. С частотой 1 раз в 6 мес проводится полное клиническое обследование: данных, подтверждащих прогрессирование, нет, полный ответ сохраняется.

При ПЭТ/КТ, выполненной 03.08.18 и 14.03.19, признаков локорегионального и отдаленного метастазирования нет. Со стороны скелетно-мышечной системы: патологическое накопление РФП не выявлено, остеобластические и остеолитические изменения в костях не обнаружены (рис. 2).

Таким образом, общая продолжительность терапии пембролизумабом на март 2019 г. составила 48 мес (с учетом перерывов), а длительность повторного курса терапии пембролизумабом – 24 мес. В связи с наличием стойкого полного ответа обсуждается вопрос о прерывании терапии и переводе пациентки под наблюдение.

В представленном клиническом случае метастазы меланомы были одновременно диагностированы в мягких тканях ягодичной области, печени и костях осевого скелета (позвоночник, таз, ребро). Поскольку поражение плоских костей не было достаточно массивным, проявлений миелофтиза у пациентки не отмечено.

Терапия пембролизумабом позволила достигнуть стойкого полного ответа опухоли, в том числе и метастазов в кости.

Данное наблюдение демонстрирует эффективность ингибиторов PD-1 при меланоме с метастатическим поражением костей скелета.

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Черницын К.И. – https://orcid.org /0000-0001-5934-9504, e-mail: dockich@gmail.com;

Мошуров И.П.– https://orcid.org /0000-0003-1333-5638, e-mail: vokod@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Казьмин А.И. — https://orcid.org / 0000-0001-8367-5473, e-mail: vokod@mail.ru