Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) является редкой опухолью пищеварительной системы. Частота выявления GIST варьирует от 0,1 до 3% среди всех гастроинтестинальных злокачественных опухолей. В России ежегодно регистрируется 2000—2500 случаев GIST различной локализации. Одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины. В 50% случаев GIST диагностируют на поздних стадиях развития в связи с отсутствием специфических симптомов и трудностью гистологической верификации опухоли. GIST относится к мезенхимальным опухолям. Развитие GIST происходит из клеток Кахаля, расположенных в интерстициальных нервных сплетениях и отвечающих за моторику ЖКТ. В большинстве случаев развитие GIST связано с мутациями протоонкогена с-KIT (70—85% мутаций), наиболее часто в экзонах 11 (75%), 9 (15%), 13 и 17 (2—5%) и в 5% случаев с мутацией в экзонах 18, 12 и 14 гена PDGFRα, кодирующего тирозинкиназный рецептор тромбоцитарного фактора роста [1—5]. В 10—15% встречается дикий тип GIST. Эти особенности необходимо учитывать при назначении ингибитора тирозинкиназ (иматиниба мезилат). Наиболее чувствительны к этому препарату опухоли с мутацией в экзонах 11 и 13 гена с-KIT, менее чувствительны при мутации в 9 экзоне гена с-KIT и нечувствительны при мутации в 18 экзоне гена PDGFRα. При диком типе GIST эффект от иматиниба мезилата наблюдается в 40% случаев (табл. 1) [1, 2, 6].

В подавляющем большинстве случаев GIST встречаются как солитарные опухоли различной локализации. GIST первично-множественной локализации встречается крайне редко (менее 1%) либо спорадически — как первично-множественная GIST без семейного опухолевого анамнеза, либо является проявлением наследственных синдромов. В зависимости от молекулярно-генетических факторов выделяют несколько групп GIST: 1) GIST с мутациями гена c-KIT имеет различные локализации, встречается в большинстве случаев (85%), имеет солитарный характер; 2) GIST с мутациями гена PDGFRα обычно поражает желудок, достигает гигантского размера, имеет благоприятное течение (5—8%), солитарный характер; 3) семейная форма GIST как проявление наследственных мутаций гена с-KIT или PDGFRα, встречаются первично-множественные опухоли; 4) GIST при наследственных синдромах в педиатрии таких, как множественная GIST, связанная с нейрофиброматозом тип 1, при которой встречается мутация гена NF, не связанная с мутациями генов с-KIT или PDGFRα, и GIST у детей с триадой Карнея: GIST желудка, параганглиома, хондрома легкого не связанная с мутациями генов с-KIT или PDGFRα [2, 7].

Наиболее частой локализацией GIST является желудок (60%), реже тонкая кишка (30%), двенадцатиперстная кишка (4—5%), прямая кишка (4%), ободочная кишка и аппендикс (1—2%), пищевод, брыжейка кишки, матка, поджелудочная железа, предстательная железа и др. (менее 1%).

Для GIST характерно гематогенное метастазирование в печень, по брюшине, реже в легкие, кости и крайне редко в лимфатические узлы — 5%. В связи с этим расширенные лимфаденэктомии нецелесообразны даже при большой опухоли. Обязательным условием хирургического лечения является резекция в пределах здоровых тканей и удаление большого сальника при GIST любой локализации [1, 4, 5].

После хирургического лечения GIST 5-летняя выживаемость больных варьирует от 20 до 70% и, согласно системам классификации Fletcher и Miettinen, коррелирует с такими прогностическими факторами, как размер опухоли менее 5 см (при размере опухоли более 10 см 5-летняя выживаемость составляет 20%), степень митотической активности, локализация опухоли, что позволяет распределить пациентов по группам низкого, промежуточного и высокого риска рецидива заболевания. На частоту рецидивирования также оказывает влияние интраоперационный разрыв опухоли и интраоперационная диссеминация опухолевых масс. При локализованных формах после радикального удаления опухоли частота рецидивов составляет около 35%, при местно-распространенных формах GIST рецидивы развиваются в 90% случаев. При рецидивных и диссеминированных формах GIST медиана выживаемости составляет 10—20 мес [1, 8—10].

Для GIST нет специфических симптомов. Обычно эти опухоли проявляются кровотечением или непроходимостью. Часто GIST развиваются бессимптомно и пациенты обращаются за медицинской помощью, когда сами у себя обнаруживают опухоль большого размера. Диагностику GIST традиционно начинают с эндоскопических методов: фиброгастродуоденоскопии и колоноскопии. Однако, так как GIST развивается в основном в подслизистом слое, ее эндоскопическая визуализация и биопсия затруднены. Поэтому с целью верификации гистологической структуры опухоли при ее подслизистом росте применяется биопсия под эндосонографией либо транскутанно под УЗ-контролем. Для определения локализации, размера опухоли, выявления отдаленных метастазов применяют УЗИ, СКТ, МРТ и ПЭТ. Некоторые авторы рекомендуют ПЭТ в динамике при оценке эффекта от неоадъювантной терапии ингибиторами тирозинкиназ [1, 11, 12].

GIST имеет свой иммуногистохимический профиль, который позволяет достоверно отличить эти опухоли от других мезенхимальных новообразований (табл. 2) [1, 5, 6].

Приводим наше наблюдение.

В конце февраля 2015 г. в МРНЦ обратился пациент Р., 54 лет. По профессии инженер. Работает на судостроительном заводе. Занимается спортом, ведет активный образ жизни, не пьет, не курит. Онкологические заболевания в роду отрицает. В декабре 2014 г. во время занятий спортом стал отмечать чувство дискомфорта в области левого подреберья, начала нарастать одышка. При обращении в поликлинику на УЗИ выявлена опухоль брюшной полости 50 см в диаметре. УЗИ, МРТ (26.01.15): картина гигантского солидно-кистозного объемного образования внеорганной локализации, исходящего из левого поддиафрагмального пространства со смещением органов брюшной полости (селезенки, левой почки, кишечника, поджелудочной железы) каудально и вправо (рис. 1).

При ирригоскопии выявлены признаки опущения толстого кишечника, при фиброгастродуоденоскопии — явления гастродуоденита.

02.02.15 по месту жительства больному выполнена операция — диагностическая лапаротомия. Согласно выписке, опухоль гигантского размера 50×50 см, прорастает в поджелудочную железу, селезенку, желудок, тонкий и толстый кишечник, оттесняет печень, левую почку, сосуды, обильно кровоснабжается. Источник происхождения опухоли выяснить не удалось. Из-за опасности кровотечения биопсию опухоли не произвели. Случай признан неоперабельным.

После операции больного выписали на симптоматическое лечение.

При обращении в МРНЦ в феврале 2015 г. в день госпитализации выполнена биопсия опухоли под УЗ-контролем. Верифицирована злокачественная гастроинтестинальная стромальная опухоль.

При поступлении в МРНЦ опухоль увеличилась до 80×65 см. У больного отмечалась выраженная одышка, нарушение внешнего дыхания по рестриктивному и обструктивному типу. Ввиду быстрого роста и с целью определения источника кровоснабжения опухоли больному выполнена ангиография. Выявлены два основных источника кровоснабжения опухоли: диафрагмальная и селезеночная артерии. Сама опухоль обильно кровоснабжается. Диаметр питающих ее сосудов достигает 10 мм (рис. 2).

После предоперационной подготовки 05.03.15 больному была выполнена операция. Во время операции: опухоль гигантского размера 80×75×65 см, масса 9 кг, бугристая, кистозно-солидного строения, обильно кровоснабжается. Питающие ее сосуды значительно расширены, извиты. Опухоль исходит из большой кривизны желудка, прорастает в левый купол диафрагмы, селезенку, хвост поджелудочной железы, переднюю брюшную стенку. Выполнена R0-резекция: удаление опухоли в объеме резекции большой кривизны желудка с опухолью, с удалением большого сальника, с резекцией левого купола диафрагмы, с удалением селезенки и хвоста поджелудочной железы и резекцией передней брюшной стенки в месте врастания опухоли. Во время операции выявлена вторая опухоль грибовидной формы 30×25 мм, исходящая из стенки тонкой кишки. Выполнена резекция участка тонкой кишки с опухолью. Интраоперационная кровопотеря составила 500 мл. Продолжительность операции 150 мин (рис. 3, 4).

Послеоперационное течение гладкое, без осложнений. Больной выписан домой в удовлетворительном состоянии на 8-е сутки после операции.

При проведении морфологического исследования операционного материала парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуногистохимические реакции проводили на серийных парафиновых срезах.

Гистологическое строение и иммунофенотип опухоли, исходящей из желудка и вторичной (метастатической) опухоли тонкой кишки, не отличались. При окраске гематоксилином и эозином в основном опухоль была представлена веретенообразными клетками средних размеров, длиной 40—50 мкм и шириной 10—12 мкм. Часть опухоли представлена эпителиоидным компонентом (рис. 5). В среднем в 50 полях зрения ×400 фигуры митоза выявили по 16 митозов.

Иммуногистохимически опухолевые клетки позитивно окрашивали антителами к виментину, белку S100, антигенам CD117, CD34, при негативной экспрессии к панцитокератину АЕ1/АЕ3, SMA, десмину, пролиферативная активность Ki-67 более 20% (рис. 6, 7, 8).

Для определения генетического статуса опухоли проведено молекулярно-генетическое исследование геномной ДНК на наличие мутаций в генах с-KIT и PDGFRα.

ДНК выделяли из парафиновых блоков с использованием набора QIAamp DNA FFPE Tissue Kit («Qiagen», Германия). Определение мутаций в генах с-KIT и PDGFRα проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с праймерами к экзонам 9, 11, 13 и 17 гена с-KIT и экзонам 12 и 18 гена PDGFRα с последующей очисткой ПЦР-продуктов с помощью набора Clean Standard («Евроген», Россия). Секвенсную реакцию проводили с использованием BigDye Terminator v 3.1 Cycle Sequencing Kit («Applied Biosystems», CША) c последующей очисткой продуктов с помощью BigDye хTerminator Purification Kit («Applied Biosystems», США) и их прямым секвенированием на генетическом анализаторе AB 3500 («Applied Biosystems», США).

В экзонах 9, 13 и 17 гена с-KIT мутаций не выявлено. В экзонах 12 и 18 гена PDGFRα были выявлены синонимические замены, соответственно c.1701A>G (p.P567P) и c.2472C>T (p.V824V), не приводящие к изменению структуры и функциональной активности кодируемого белка. В экзоне 11 гена с-KIT была выявлена делеция c.1669_1674delTGGAAG (p.W557_K558del), что свидетельствует о чувствительности опухоли к ингибиторам тирозинкиназ — иматинибу мезилату (рис. 9).

При обследовании в феврале 2016 г., спустя 1 год после операции, на фоне адъювантной терапии препаратом иматиниб мезилат (НЕОПАКС) в дозе 400 мг в сутки больной продолжает активный образ жизни без признаков прогрессирования заболевания.

Результаты лечения больных с GIST, несомненно, улучшились благодаря применению ингибиторов тирозинкиназ. Так, по данным U. Güller и соавт. [4], 3-летняя выживаемость при сравнении результатов лечения до применения иматиниба и после выросла с 15% в 1998 г. до 55% в 2008 г. при метастатических GIST и с 68 до 89% у больных с локализованными формами GIST. В другом исследовании авторы приводят результаты периоперационного применения иматиниба мезилата у больных с метастатической GIST, у которых в 58% случаях в результате стабилизации заболевания на фоне приема иматиниба удалось выполнить хирургическое лечение и медиана 3-летней выживаемости у них составила 91% [4, 13]. Согласно современным данным, при определении мутаций с-Kit лечение местно-распространенных и метастатических форм GIST необходимо начинать с проведения неоадъювантной терапии, которая позволяет добиться уменьшения размера опухоли и тем самым выполнить R0-резекцию даже при опухолях гигантских размеров или при наличии отдаленных метастазов, а в некоторых случаях применение неоадъювантного лечения может привести к полному регрессу опухоли [2, 5, 12, 14—16]. Однако в ряде случаев это сделать не удается ввиду осложненного течения заболевания (кровотечение из опухоли, непроходимость). В нашем случае причиной отказа от неоадъювантного лечения явился быстрый рост опухоли и связанное с этим выраженное нарушение функции внешнего дыхания.

Приведенный случай наглядно иллюстрирует возможность проведения радикального лечения, казалось бы на первый взгляд, нерезектабельной опухоли с негативным прогнозом. Однако адекватная предоперационная подготовка, максимально радикальная обширная операция и подобранная послеоперационная терапия с учетом чувствительности опухоли к назначенному препарату позволили обеспечить пациенту хорошее качество жизни без признаков прогрессирования опухоли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.