По данным статистики МНИОИ им. П.А. Герцена, рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место (12,9%) в структуре онкологической заболеваемости у мужчин в России. Стандартизованный показатель заболеваемости в 2013 г. составил 47,51 на 100 000 мужского населения, среднегодовой прирост заболеваемости — 8,09%. При этом за период с 2003 по 2013 г. прирост заболеваемости РПЖ среди мужского населения составил 145,76%, что выводит данную опухоль на 1-е место по темпам прироста заболеваемости среди всех злокачественных опухолей у мужчин (для сравнения, заболеваемость злокачественными новообразованиями губы за тот же период сократилась на 69,0%). Общее число больных РПЖ, находящихся на онкологическом учете в 2012 г., составило 148 987. В структуре смертности мужского населения РПЖ занимает 4-е место (7,2%). За период с 2003 по 2013 г. прирост смертности от РПЖ составил 52,21%, что выводит данную локализацию на 1-е место по темпам прироста смертности у мужчин среди всех злокачественных опухолей, препятствуя достижению целей Государственной программы «Развитие здравоохранения 2020» [1, 2].

Данные статистики по РПЖ позволяют предположить, что пациенты нуждаются не только в мерах, направленных на улучшение первичной выявляемости заболевания, но и в применении эффективных мер терапии данного заболевания, в том числе лекарственных препаратов, способствующих продлению жизни и улучшению общего состояния этой группы больных. Общепринятой методикой лечения таких пациентов является андрогенная депривационная терапия (АДТ). Кроме того, необходимость гормональной терапии возникает у 30% пациентов, перенесших хирургическое лечение или лучевую терапию, ввиду развития у них рецидива заболевания (местного рецидива или метастатической болезни de novo). Гормональная терапия у значительного числа пациентов приводит к длительной ремиссии заболевания, однако неизбежно развивается кастрационно-резистентная форма РПЖ (КРРПЖ).

Важно отметить, что на сегодняшний день уже известно, что гормонорезистентные опухоли остаются чувствительными к гормональной активации, несмотря на подавление уровня циркулирующего тестостерона. Резидуальные, или остаточные, андрогены наряду с активацией андрогенной оси играют ключевую роль в развитии КРРПЖ. Кастрационная терапия не элиминирует андрогены из опухолевого окружения, наряду с резидуальными андрогенами, что является вполне достаточным для активации андрогенных рецепторов (АР) и АР-зависимой экспрессии генов, подтверждая теорию о том, что внутриклеточные андрогены являются клинически значимыми и приводят к развитию кастрационной резистентности [3—5]. Клиническая значимость активации АР и андрогенной оси, приводящей к развитию КРРПЖ и росту опухоли, отражается в повышении сывороточного уровня простатспецифического антигена (ПСА), прогрессии заболевания [6]. При этом существуют подтвержденные данные, что около 60% больных с биохимическими рецидивами, резистентных к андрогенной депривации, отвечают на вторую линию гормональной терапии. Это отмечено при применении препаратов, блокирующих андрогенную ось, таких как абиратерон ацетат [7, 8].

Критичным ферментом в синтезе андрогенов является цитохром (CYP17A). Абиратерон (зитига) необратимо блокирует гидроксилазную и лиазную активность CYP17A. Абиратерон блокирует CYP17A в надпочечниках, приводя к блокаде не только андрогенов, но и глюкокортикоидов, поэтому чтобы нивелировать вторичное повышение адренокортикотропного гормона (АКТГ) и последующее повышение уровня менералокортикоидов, абиратерон рекомендовано применять с малыми дозами преднизолона [9]. При этом известно, что преднизолон самостоятельно обладает противоопухолевой активностью [10, 11]. В настоящее время в мире абиратерон получили уже более 195 000 пациентов в более чем 100 странах. В Российской Федерации абиратерон был зарегистрирован в 2012 г.

Цель — оценка эффективности и профиля безопасности абиратерона ацетата у мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

Исследование проводилось с 2013 г. по начало 2015  г. В него были включены 53 пациента с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), ранее получившие химиотерапию (ХТ) и антагонисты ЛГРГ.

В первой линии ХТ 35 пациентов с мКРРПЖ получали химиотерапию доцетакселом (5—21 курс) в дозе 85 мг/м² со стандартной премедикацией дексаметазоном. У 8 пациентов была отмечена стойкая гематологическая токсичность (III—IV степени), в связи с чем лечение было отменено. Во второй линии ХТ 13 больных получили 5 курсов кабазитаксела 25 мг/м² в комбинации с преднизолоном 10 мг в сутки. У 2 больных наблюдалась сильная гематологическая токсичность (анемия, нейтропения III степени).

В первой линии терапии 18 больных мКРРПЖ после прогрессирования заболевания на фоне лечения агонистами ЛГРГ и развития кастрационной резистентности получали антагонист ЛГРГ — дегареликс подкожно в начальной дозе 240 мг и поддерживающей дозе 80 мг. У 2 больных лечение было прекращено в связи с непереносимостью препарата (анемия, диарея, тошнота, приливы) (табл. 1).

Всем больным, включенным в исследование, регулярно проводили лабораторные анализы: общий и биохимический анализ крови, определение уровня ПСА, тестостерона, ЭКГ, рентгенографию грудной клетки, трансректальное ультразвуковое исследование (УЗИ) предстательной железы, УЗИ брюшной полости и органов малого таза, а также остеосцинтиграфию и компьютерную томографию грудной клетки, органов брюшной полости, малого таза и регионарных и отдаленных лимфатических узлов.

Качество жизни больных оценивали на основе опросника EORTC, статуса активности по системе Карновского и уровню болевого синдрома по пятибалльной шкале.

В исследование были включены 24 больных со статусом активности по Карновскому 80—100%, 15 больных со статусом 60—70%, 10 больных со статусом 50—60% и 9 больных со статусом 30—50%.

Медиана возраста пациентов составляла 72,0±7,6 года. Распределение больных в зависимости от возраста: до 60 лет было 5 (9,4%) больных, 60—69 лет — 30 (56,6%), свыше 69 лет — 18 (33,9%) больных.

На момент начала исследования 47 (88,6%) больных предъявляли жалобы на нарушения мочеиспускания, 38 (71,6%) — на слабость, 14 (26,4%) — на боль различной локализации (табл. 2).

С целью гистологической верификации диагноза до начала лечения была выполнена трансректальная биопсия предстательной железы с последующей оценкой дифференцировки опухоли по шкале Глисона. Всем больным, которым была выполнена биопсия, за 1 день до процедуры были назначены антибиотики широкого спектра для профилактики инфекционных осложнений. По результатам биопсии у всех (100%) больных выявлена аденокарцинома и определена степень дифференцировки по шкале Глисона: менее 7 — 7 (13,2%), 7 — 28 (52,8%), более 7 — 18 (34%).

Средняя концентрация ПСА до начала исследования составила 134 (6,7—497) нг/мл (табл. 3).

Распространенность опухолевого процесса была оценена на основе классификации TNM. Из 53 больных, включенных в исследование, стадия T2 была у 6 (11,3%) больных, T3 — у 29 (54,7%), T4 — у 18 (33,9%) (табл. 4).

Отдаленные метастазы (M1) выявлены у всех больных, включенных в исследование (100%). Метастазы в лимфатических узлах (N1) обнаружены у 36 (67,9%) больных, в костях — у всех больных: 23 (43,3%) из них имели менее пяти метастатических очагов, 30 (56,7%) — более пяти очагов, метастазы в легких имели 27 (50,9%) больных (табл. 5).

У всех 53 пациентов в качестве следующей линии терапии использовали препарат абиратерон ацетат (зитига). Абиратерон применяли в суточной дозе 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) за 1 ч до приема пищи или через 2 ч после приема пищи вместе с преднизолоном в дозе 10 мг в день.

В связи с костными метастазами больные получали бисфосфонаты (золендроновую кислоту в дозе 4 мг внутривенно капельно каждые 28 дней) или деносумаб в дозе 170 мл подкожно каждые 4 нед.

Каждые 6 мес терапии оценивали динамику лечения и функциональный статус больных. В случае положительной динамики и отсутствия функционального ухудшения терапию продолжали в прежнем режиме. Минимальный курс терапии составил 3 мес, максимальный 1 год, среднее время лечения составило 7,26 курса (табл. 6). Следует отметить, что наши результаты сопоставимы с литературными данными о терапии абиратероном во второй линии терапии мКРРПЖ [12]. При этом можно ожидать, что длительность терапии составила в среднем более 15 мес, если бы лечение абиратероном было начато в первой линии терапии мКРРПЖ [9].

Уровень ПСА определяли каждые 3 нед. Положительная динамика уровня ПСА расценивалась как снижение его на 50% и более от исходного до начала терапии абиратероном, стабилизация уровня ПСА оценивалась как отсутствие прогрессирования и снижения уровня ПСА на 50% и более. Период ответа на лечение определялся от момента снижения уровня ПСА до его возврата на первоначальный уровень и выше.

Критерием ответа на лечение являлась динамика уровня ПСА крови. В нашем исследовании снижение уровня ПСА более чем на 50% от исходного было отмечено у 27 (50,9%) пациентов. В данной группе снижение уровня ПСА ниже 80% наблюдалось у 15 (28,3%) пациентов. Стабилизация ПСА отмечена у 14 (26,4%) больных. Прогрессивный рост ПСА был отмечен у 12 (22,7%) больных. Общий ответ по уровню ПСА отмечен у 40 (75,4%) больных.

Таким образом, мы можем предположить, что изменение уровня ПСА на фоне лечения абиратероном отображает клиническую эффективность терапии.

В связи с прогрессированием опухолевого процесса и стойкого повышения уровня ПСА после 4 курсов терапии у 7 больных лечение пришлось прекратить и перевести их на другие виды терапии.

Объективный ответ костных метастатических очагов на терапию оценивался по системе Soloway. Критериями оценки являлись: отсутствие новых костных очагов, исчезновение ранее выявленных очагов, процентное снижение накопления радиофармпрепарата в пораженных костях.

Для пациентов с метастазами в лимфатических узлах и легких ответ на лечение был определен по критериям оценки ответа на терапию солидных опухолей (RECIST 1.1).

При анализе проведенного исследования отмечено, что частичный ответ на терапию давали как больные, которые получали дегареликс, так и больные, которые получали одну или более линий ХТ таксанами. Ответ также наблюдали среди больных, которым ХТ таксанами была отменена вследствие непереносимости.

Проанализирован спектр нежелательных явлений на фоне терапии абиратероном. Наиболее часто (более 10%) отмечали периферические отеки, повышение АД, инфекции мочевыводящих путей, повышение печеночных ферментов (I—II степень). При этом большинство нежелательных явлений легко купировались, и терапия соответствовала благоприятному профилю безопасности.

Не было отмечено летальных исходов вследствие прогрессирования заболевания в течение 30 дней с момента приема последней дозы абиратерона. В ходе исследования дозу препарата не корректировали, в 6 случаях препарат был отменен по причине непереносимости (печеночная и кардиотоксичность III степени). У больных, которым препарат был отменен, на контрольном обследовании по поводу сопутствующей патологии отмечены прогрессирование костных очагов и стойкий рост уровня ПСА.

Другие нежелательные явления, такие как тошнота, рвота, слабость и боль, успешно купировались приемом метоклопрамида, ондасетрона и анальгетиков. Больным с инфекциями мочевыводящих путей успешно проводилась антибиотикотерапия фторхинолонами. Можно сделать вывод, что нежелательные явления на фоне терапии абиратероном соответствовали благоприятному профилю безопасности препарата.

Динамику болевого статуса больных оценивали по 5-балльной шкале до лечения абиратероном и после (табл. 7).

В ходе лечения было отмечено, что 12 больных перестали принимать анальгетики на фоне проводимой терапии, 3 пациента отказались от приема наркотических анальгетиков, а 2 стали принимать наркотические препараты реже.

Отмечена положительная динамика в изменении статуса активности больных (табл. 8). После проведенного анализа отмечено, что у 14 больных произошло изменение статуса активности в лучшую сторону.

Проведенное исследование показало, что терапия абиратероном является высокоэффективной и позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов и значимо повысить качество жизни. Абиратерона ацетат показывает одинаковую эффективность как у больных, не получавших химиотерапию, так и у больных, которым проводилась одна и более линий химиотерапии. Абиратерона ацетат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности препарата, а все нежелательные явления легко поддавались терапии.

На основании полученных данных мы можем утверждать, что абиратерон — эффективный и безопасный препарат для лечения мКРРПЖ.

Конфликт интересов отсутствует.