Хлорлейкоз (миелобластная саркома, гранулоцитарная саркома, хлорома) — редкая форма нелейкемического гемобластоза, морфологический субстрат которого состоит из миелобластов и промиелоцитов, содержащих миелопероксидазу; поэтому на разрезе опухоль часто имеет зеленоватую окраску [1]. Клинически хлорлейкоз — один из самых злокачественно текущих гемоцитобластозов с типичной клиникой, но несколько большей тенденцией к опухолевому росту и большей степенью агрессивности этого роста. Миелобластная саркома является облигатной предстадией острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или развивается в терминальной стадии хронического миелолейкоза или ОМЛ. Это редкое заболевание с частотой у взрослых 2 на 1 000 000 населения [9]. Актуальность проблемы хлорлейкоза во всем мире связана с недостатком опыта в лечении данной патологии и публикаций на эту тему, отсутствием четких рекомендаций по лечению миелосаркомы и профилактике перехода в ОМЛ. Почти во всех зарегистрированных случаях первичного хлорлейкоза вскоре развивался острый лейкоз (медиана времени до развития острого лейкоза 7 мес, диапазон от 1 до 25 мес) [6].

Таким образом, первичный хлорлейкоз можно считать начальным проявлением острого лейкоза. Поэтому лечить миелосаркому рекомендовано как ОМЛ. Лечение ОМЛ включает химиотерапию и делится на два этапа: индукция и постремиссионное лечение (или консолидация). Цель индукционной терапии — достижение полной ремиссии за счет уменьшения количества лейкозных клеток до необнаруженного уровня; цель консолидирующей терапии — ликвидация остаточных, необнаруженных современными методами остаточных явлений болезни и излечение [2]. В индукции применяют различные цитостатики, на первый план выходят схемы с цитарабином и антрациклинами. Лечение это очень токсично вследствие подавления миелоидного ростка и повышения вероятности инфекционных осложнений, а также возможности развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания вследствие поступления содержимого гранул промиелоцитов в периферическую кровь. Кроме того, полная ремиссия не означает полное излечение. Скорее, состояние полной ремиссии свидетельствует о невозможности обнаружить болезнь существующими способами диагностики. В основном, все случаи ремиссии без дополнительного (консолидирующего) лечения закачиваются рецидивом [2].

Приводим клиническое наблюдение нового варианта лечения больного с распространенным хлорлейкозом.

Больной П., 27 лет. В августе 2009 г по поводу боли в эпигастральной области обратился в поликлинику по месту жительства, проведена консервативная терапия по поводу обострения хронического панкреатита без эффекта. С 14.09.09 отметил повышение температуры до 39 °C, выраженный болевой синдром в эпигастральной области, тошноту, горечь во рту. В городской больнице Братска 17.09.09 по поводу кишечной непроходимости выполнена операция — лапаротомия, наложение обходных анастомозов, биопсия опухоли. На операции выявлена опухоль брыжейки тонкой кишки до 10 см. Гистологическое исследование: подозрение на миелопролиферативный процесс. Направлен к гематологу в областную больницу Иркутска, где 12.10.09 выполнена стернальная пункция. На миелограмме данных о поражении костного мозга нет. 13.10.09 при компьютерной томографии (КТ) легких и средостения очаговой патологии не выявлено, нередуцированная вилочковая железа. 13.10.09 при мультиспиральной КТ брюшной полости, забрюшинного пространства и полости малого таза вокруг печени, селезенки и между петель кишечника, в дугласовом пространстве определяется гиподенсивное содержимое; на фоне жидкости справа, ниже края правой доли печени, в проекции брюшины визуализируется неоднородной структуры мягкотканное образование размером 86×27 мм. На фоне уплотнения жировой ткани брыжейки тонкой кишки, определяется неправильной формы мягкотканное образование, размером 75×68 на уровне передних подвздошных остей, с неровными и нечеткими контурами. На этом фоне отмечается довольно равномерное утолщение стенки подвздошной кишки до 10—14 мм с сужением просвета нескольких петель, внутренние и наружные контуры кишки нечеткие. Печень обычной формы, увеличена в размерах (нижний край на 4 см ниже реберной дуги). Заключение: проявление миелопролиферативного процесса с поражением забрюшинных лимфатических узлов. Признаки поражения брюшины. Свободная жидкость в брюшной полости. Гепатоспленомегалия.

При гастро- и колоноскопии онкопатологии не выявлено. Во время прохождения обследования возникла острая кишечная непроходимость. В отделении неотложной хирургии областной больницы Иркутска 18.10.09 выполнена операция: лапаротомия, резекция большого сальника, илеостомия по Торнболлу, биопсия опухоли. При гистологическом исследовании и иммунофенотипировании (также пересмотрены парафиновые блоки после первой операции) диагностирована миелосаркома, бластный вариант. 27.10.09 — билатеральная биопсия подвздошных костей. Гистологических данных о миелопролиферативном процессе нет. После выписки из хирургического отделения в ноябре 2009 г. больной направлен в нашу клинику, с жалобами на выраженную общую слабость, снижение аппетита, потерю массы тела до 20 кг за 3 мес, боль в эпигастральной области, тяжесть и вздутие живота, жидкий стул по илеостоме. Состояние соответствует ECOGIII, крайне ослаблен, передвигается при помощи родственников, питается без аппетита малыми порциями, постоянная эвакуация съеденного через илеостому, опорожнения кишечника естественным путем нет, рост 182 см, масса тела 48 кг. В клиническом и биохимическом анализах крови значимых отклонений от нормы нет. Госпитализирован в день обращения с диагнозом: миелосаркома с поражением тонкой кишки, брюшины, забрюшинных лимфатических узлов, селезенки IV стадии. Лечение было начато с пульс-гормонотерапии (преднизолон 1000 мг внутривенно капельно). Эффект от первого цикла отмечен в тот же день — уменьшилась слабость, появился аппетит, купирована боль в эпигастральной области, повысилась толерантность к физической нагрузке. Для индукции выбрана альтернирующая схема ICE-MAID.

При контрольном обследовании после 4-го курса по КТ от 15.01.10 констатирована полная неподтвержденная ремиссия. Проведено 6 курсов химиотерапии по альтернирующей схеме ICE-MAID + 6 циклов пульс-гормонотерапии (фаза индукции), закончено 28.02.2010. Клинически отмечена выраженная положительная динамика, купированы все симптомы заболевания, сохраняется умеренная общая слабость, набор массы тела составил всего 3 кг (51 кг), что связано с наличием илеостомы. Лечение больной перенес удовлетворительно, выявлена гематологическая токсичность в виде лейкопении II степени по СТС, курсы химиотерапии не переносились, доза не редуцировалась. Затем проведено 2 курса химиотерапии (фаза консолидации) по схеме: цитозар 100 мг/м² 2 раза в день (200 мг/м² в сутки) в/в в 1—5-й дни, циклофосфан 650 мг/м² в/в в 1-й день, интервал между курсами 28 дней, закончено 02.05.10.

Лечение осложнилось внебольничной двусторонней нижнедолевой пневмонией и нормохромной анемией тяжелой степени. Проведен курс антибиотикотерапии, переливание компонентов крови, эритропоэтины с положительной динамикой, осложнения купированы. При К.Т. грудной клетки, брюшной полости и малого таза подтверждена полная регрессия, больной переведен в фазу наблюдения. Через 3 мес после окончания лечения пациент жалоб не предъявляет, состояние ECOG0, масса тела стабильная — 51 кг. По данным МСКТ, ФКС, ФГДС — прогрессирования и рецидива заболевания не выявлено. 05.08.2010 — выполнена операция: восстановление кишечной непрерывности. Через 6 мес после закрытия илеостомы — набор массы тела до 76 кг.

Далее динамическое наблюдение за пациентом — контрольное обследование (клинический и биохимический анализы крови, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, стернальная пункция, фиброгастроскопия, фиброколоноскопия) 1 раз в 3 мес в течение 1 года, 1 раз в 6 мес в течение 2 лет и затем 1 раз в год. На протяжении первых 3,5 года наблюдения отмечено угнетение миелоцитарного ростка кроветворения. И только на 5-м году после окончания терапии можно говорить о полном восстановлении полноценного кроветворения. В настоящее время больной жив, жалоб нет, состояние ECOG0, по данным КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза отмечена полная ремиссия, миелограмма в норме, масса тела 78 кг на протяжении 3 лет (рис. 1, 2). Продолжает работать, ведет активный образ жизни, катается на горных лыжах, в семье родился второй ребенок. Наблюдение за пациентом продолжается.

Данные клинического случая иллюстрируют потенциальный благоприятный эффект применения альтернирующей схемы ICE — MAID в сочетании с пульс-гормонотерапией в качестве индукции у пациента с хлорлейкозом. У пациента констатирована полная регрессия опухоли, выживаемость без прогрессирования составила более 5 лет и наблюдение продолжается. Данная схема лечения позволяет не только достичь полной регрессии опухоли, не допустить переход в ОМЛ, но максимально продлить время до прогрессирования и, возможно, добиться излечения.

В случае, когда пункция и биопсия костного мозга не выявляют никаких отклонений от нормы, миелосаркома является предшественником острого миелоидного лейкоза. Этот тип миелосаркомы называется изолированным или первичным. В литературе есть описание нескольких клинических случаев и их анализов, большинство из которых являются ретроспективными [9]. Хлорлейкоз может возникнуть в любом возрасте и в любом месте тела, но наиболее распространенными являются мягкие ткани, кости, брюшина, лимфатические узлы, и желудочно-кишечный тракт. Симптомы на этих участках связаны с их анатомическим расположением; миелосаркома может протекать бессимптомно и обнаруживаться случайно. Описаны также редкие случаи поражения мочеполовой и нервной систем [10, 11]. Выделяют три основных варианта миелосаркомы, определенные в соответствии с преобладающим типом клеток и степени их созревания: 1) бластный вариант — преобладание миелобластов; 2) незрелый вариант — сочетание миелобласты и промиелоцитов; 3) дифференцированный вариант — промиелоциты и более зрелые гранулоциты [5]. Развитие острого миелобластного лейкоза происходит всегда в краткосрочной перспективе после постановки диагноза хлорлейкоза. Плохой ответ на индукционную терапию находится в прямой зависимости от крайне неблагоприятного прогноза [3]. Поэтому основными задачами химиотерапии являются достижение полной регрессии опухоли, увеличение продолжительности жизни больных и выживаемости без прогрессирования, улучшение качества жизни (облегчение симптомов заболевания, профилактика и лечение осложнений терапии) и профилактика перехода в ОИЛ [3]. Оптимальная схема химиотерапии хлорлейкоза не найдена, ранее использованные режимы похожи на схемы, применяемые для лечения острого миелобластного лейкоза [9]. А. Tsimberidou и соавт. [13] показали, что у пациентов, получивших химиотерапию (идарубицин + цитарабин; флюдарабин + цитарабин, идарубицин; циклофосфамид + цитарабин + топотекан; даунорубицин и цитарабин) с или без лучевой терапии, было зафиксировано 65% полной ремиссии и медиана выживаемости составила 20 мес. К. Imrie и соавт. [14] подтверждили, что системная химиотерапия снижает скорость перехода в ОМЛ (41% по сравнению с 71%, р=0,001) и повышает выживаемость.

Выбор терапии для данного пациента был индивидуальный. Лечение было начато с пульс-гормонотерапии (преднизолон 1000 мг в/в капельно). Целей было несколько: во-первых, собственно противоопухолевое воздействие, во-вторых, с симптоматической целью как подготовка к химиотерапии, в-третьих, профилактика перехода в ОМЛ за счет истощения миелоцитарного ростка костного мозга. Несмотря на то, что выбрана для индукции новая альтернирующая схема ICE-MAID, содержащая антрациклины, соблюдены все принципы терапии крайне злокачественной миелобластной опухоли (широкий спектр препаратов, с выраженным цитостатическим действием во все фазы деления клетки, направленные на достижение полной ремиссии). Выбор был полностью оправдан, так как достигнута полная регрессия опухоли, при этом не было токсичности III—IV степени, что сохраняет качество жизни пациента. Преимуществом данного лечения служит возможность его повторения при возникновении позднего рецидива.

Механизм антилейкемического действия гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов продолжает изучаться до сих пор. Уже со времени первых работ Селье было известно лимфоцитолитическое действие этих гормонов, выявляемое в периоде стресса. Имеются доказательства того, что в культуре тканей преднизолон способен тормозить синтез нуклеиновых кислот и протеинов, а позднее вызывает и гибель клеток [8]. Приводятся подтверждения тормозящего действия преднизолона на клеточные митозы и пролиферацию. Антилейкемический эффект кортикостероидов в сочетании со стимуляцией эритроидного и тромбоцитарного ростков очень выгодно выделяет их из группы других антилейкемических средств. Надо полагать, что в основе лечебного эффекта гормональных препаратов лежит не только их непосредственное цитологическое или цитостатическое действие, но и гораздо более сложный комплексный механизм воздействия на физиологические функции поврежденного болезнью организма [8]. Клинический эффект применения гормональных средств всегда выражается в значительном улучшении самочувствия пациента, повышении аппетита, поднятии эмоционального тонуса. Нередко одновременно с субъективным улучшением наступает и нормализация температурной реакции, отчетливое уменьшение геморрагических явлений, исчезновение некротических изъязвлений на коже и слизистых, проходит интоксикация [8]. Самая важная цель пульс-гормонотерапии преднизолоном — предотвратить переход миелосаркомы в ОМЛ, путем истощения миелоцитарного ростка костного мозга. Это связано с крайне высоким риском инфекционных осложнений, но значительно улучшает прогноз заболевания и дает надежду на излечение. После получения полной ремиссии на фоне индукционной терапии проводится консолидация со сменой препаратов, используется стандартная схема на основе цитарабина как препарата выбора для лечения острого миелобластного лейкоза. Основной целью терапии является предотвращение рецидива заболевания.

Альтернирующая схема ICE — MAID в качестве индукции показала свою эффективность в лечении больного с хлорлейкозом. Данную схему лечения можно рассматривать как новый перспективный вариант терапии в индукции пациентов при миелосаркоме. При выборе и проведении терапии миелосаркомы следует учитывать, что заболевание крайне злокачественное, с агрессивным типом роста, с неблагоприятным прогнозом и является облигатной стадией острого миелобластного лейкоза. Пульс-гормонотерапия преднизолоном, проведенная перед каждым курсом химиотерапии в индукции, оказывает противоопухолевый эффект, повышает эффективность последующей химиотерапии и играет важную роль в профилактике острого миелобластного лейкоза.

Конфликт интересов отсутствует.