В Российской Федерации нет единого учета по выявлению внутримозговых метастазов, в отличие от первичных опухолей головного мозга. Метастазы в головном мозге составляют 20—30% всех внутричерепных новообразований [1]. В США, по данным разных авторов, ежегодно выявляют около 170 000—200 000 новых случаев метастатического поражения головного мозга, и год от года эта цифра растет [2]. Этот факт связывают как с улучшением методов визуализации в виде использования таких информативных исследований, как компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ и МРТ), так и с ростом продолжительности жизни онкологических больных, что предоставляет промежуток времени для развития метастатических очагов. Статистические исследования, проведенные США, показали, что прижизненная диагностика метастазов в общей популяции взрослых онкологических больных составляет 9,6%, по данным аутопсий — 24—45% [2—4]. Частота летальных исходов от метастатического поражения головного мозга достигает 70 000 в год [5]. Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением головного мозга составляет 5—9,5 мес, число больных, переживших 1 год после обнаружения метастазов в головном мозге, не превышает 40%, 5-летняя выживаемость — 10%, полное излечение отмечается в единичных случаях [6].

60% всех метастатических опухолей диагностируют у пациентов в возрасте 50—70 лет, что совпадает с пиком заболеваемости злокачественными новообразованиями [7]. При этом в детской онкологии метастатические опухоли головного мозга встречаются лишь у 6—12,5% больных (наиболее часто метастазируют саркомы, нейробластомы и эмбриональные опухоли) [8, 9].

В патогенезе метастазирования играют роль три наиболее значимых фактора: накопление изменений в метастазирующей клетке, наличие благоприятного микроокружения органа-мишени и завершение сложного каскада молекулярно-биологических событий, называемых «метастатический каскад» [10]. Метастазирование в головной мозг осуществляется гематогенным путем. Около 20% сердечного выброса попадает в сосуды головного мозга, объясняя наибольшую частоту метастазирования опухолей легких. Большинство метастазов встречается на границе между серым и белым веществом, где диаметр сосудов существенно сужен, что способствует опухолевой эмболии (единственным исключением является меланома, метастазы которой развиваются преимущественно в сером веществе) [11, 12]. Мозговой кровоток омывает преимущественно гемисферы (80%), затем — мозжечок и ствол мозга. Поэтому в 85% случаев внутримозговые метастазы обнаруживают в больших полушариях, 10—15% — в мозжечке и 3% — в стволе мозга [11]. Крайне редко метастазы обнаруживают в сосудистых сплетениях, шишковидной железе, гипофизе, зрительном нерве. Отдельной проблемой является карциноматоз мозговых оболочек, когда метастазы развиваются в мозговых оболочках, обнаруживаются при рутинном или проточном исследовании ликвора и метастазируют внутри центральной нервной системы.

Внутричерепные метастазы обычно развиваются в виде четко отграниченных округлых узлов, что позволяет проводить условно радикальное хирургическое вмешательство. Активированные клетки микроглии — тканевые макрофаги, формируют четкую границу в виде вала между опухолью и веществом мозга [13]. Метастаз часто окружен зоной отека в результате нарушения гематоэнцефалического барьера в опухоли. Белки проникают из опухолевой ткани в окружающее вещество мозга и увеличивают в нем содержание воды. Отеку способствует повышенная проницаемость сосудов в результате действия вазоэндотелиального фактора роста [14].

Обнаружены изменения метаболических реакций в перифокальной ткани, окружающей метастазы, которые проявляются снижением концентрации антиоксидантов (витамины, А и Е) и ростом концентрации продуктов перекисного окисления липидов. Глубина нарушения свободнорадикального метаболизма ткани, окружающей метастаз, зависит от их количества и характера первичной опухоли [15].

Течение заболевания при метастатическом поражении головного мозга чаще всего острое с быстрым возникновением и нарастанием симптомокомплекса поражения церебральных структур, что характерно для инсультоподобного варианта развития опухолей головного мозга.

Дифференциальная диагностика при метастатическом поражении головного мозга проводится с абсцессами, первичными опухолями мозга, лимфомами ЦНС, демиелинизирующими и воспалительными изменениями. Основой дифференциального диагноза является анамнез (так, одиночное объемное образование в головном мозге у больного с онкологическим анамнезом в 95% случаев является метастазом, и лишь в 5% случаев — первичным новообразованием) [7] и МР-картина.

При МРТ метастатические фокусы лучше всего визуализируются на Т2-взвешенных изображениях [16]. Они имеют изоинтенсивный вид по отношению к мозговой ткани, но в режиме Т2 перифокальный отек хорошо очерчивает зону поражения (рис. 1, б). На томограммах, взвешенных по Т1 (рис. 1, а), метастазы изоинтенсивны или слабо гипоинтенсивны по отношению к белому веществу мозга и практически не визуализируются. В метастатических опухолях независимо от размера может определяться центральный некроз, гипоинтенсивный в режиме Т1 и гиперинтенсивный в режиме Т2. При внутривенном контрастном усилении отмечается выраженное повышение интенсивности сигнала от опухолей (рис. 1, в).

Золотым стандартом для диагностики метастатического поражения головного мозга является МРТ-исследование с внутривенным контрастным усилением, которое позволяет оценить локализацию, характер и число как супратенториальных, так субтенториальных поражений мозгового вещества.

Несмотря на столь высокие показатели метастатического поражения головного мозга, в настоящее время нет единого мнения о тактике лечения этих пациентов.

Больные с внутримозговыми метастазами, по канонам онкологии, относятся к группе онкологических больных с отдаленными метастазами, что требует комплексного подхода к их лечению. Выбор оптимального метода лечения метастазов опухолей различной гистологической структуры, локализации, распространенности экстракраниального процесса является до конца не решенной задачей. Улучшение качества жизни, быстрый регресс неврологической симптоматики и достижение локального контроля являются прямыми задачами нейрохирургической службы.

В настоящее время не определены факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз заболевания, знание которых позволило бы на догоспитальном этапе оценивать возможную эффективность планируемого лечения.

Целью настоящей работы явилось обобщение опыта лечения больных с метастатическим поражением головного мозга и оценка влияния на общую и безрецидивную выживаемость таких факторов, как гистологическое строение первичной опухоли, количество метастазов и их локализация, контроль первичного очага и экстракраниальных метастазов.

В МНИОИ им. П.А. Герцена с 2007 по 2013 г. были пролечены 268 больных с метастазами в головном мозге. Средний возраст больных составлял 55,8 года (от 24 лет до 81 года), мужчин было 138 (51%), женщин — 130 (49%). Распределение больных по нозологии представлено на рис. 2. Наиболее часто метастазировали в головной мозг рак легкого — 90 (34%) больных, рак молочной железы — 71 (26%), рак почки — 30 (11%), колоректальный рак — 21 (7,8%) пациент. На долю других нозологий приходилось 11% пациентов.

По данным RTOG 1997, все пациенты с внутримозговыми метастазами делятся на три класса [Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors] в зависимости от индекса Карновского, контролируемости первичного заболевания, возраста и наличия экстракраниальных образований [17] (см. таблицу). В нашем исследовании к 1-му классу относились 68 (25,37%) больных, ко 2-му — 136 (50,75%) и к 3-му классу — 65 (24,25%) пациентов.

У 185 (69%) больных метастазы обнаружили в полушариях головного мозга, у 48 (17,9%) был поражен мозжечок, у 33 (12,3%) выявлено множественное поражение.

Следует отметить, что у 66 (24,6%) больных было синхронное выявление первичной опухоли и метастаза в головном мозге, т. е. метастатическое поражение явилось первым проявлением опухолевого процесса. У больных с метахронным выявлением внутримозгового метастазирования [2 мес и более — 202 (75,4%) больных] среднее время с момента диагностирования первичной опухоли составило 39 мес (2—245 мес).

Перед началом лечения все больные проходили комплексное обследование. Выполняли МРТ головного мозга с внутривенным контрастным усилением (при наличии противопоказаний — КТ с внутривенным контрастным усилением). Солитарный метастаз диагностирован у 164 (61,19%) пациентов, олигометастазы (2—3) — у 72 (26,87%) больных, множественные метастазы (более 3) — у 32 (11,94%) больных. У 162 (60,45%) больных были выявлены экстракраниальные метастазы. Для 106 (39,55%) больных метастатическое поражение головного мозга было единственным проявлением генерализации процесса. У 17 (6,3%) больных отмечена первичная множественность опухолей.

Всем пациентам на первом этапе выполняли хирургическое лечение в условиях нейрохирургического отделения МНИОИ им. П.А. Герцена с использованием микрохирургической техники по поводу метастатической внутримозговой опухоли.

С целью контроля радикальности удаления опухоли у 93 (34,7%) больных применяли флюоресцентную диагностику (ФД). У 66 (24,6%) больных интраоперационно проводили сеанс фотодинамической терапии (ФДТ). Во всех наблюдениях для ФД и ФДТ использовали препарат аласенс (гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты — 5-AЛК), производства ФГУ «ГНЦ НИОПИК» по разработанной в МНИОИ им. П.А. Герцена методике [18]. 5-АЛК является предшественником гема, который при избыточном введении в организм пациента вызывает синтез и накопление эндогенного флюорохрома — протопорфирина IX в опухолевых клетках. Всем больным препарат аласенс вводили путем приема внутрь в дозе 20 мг/кг за 2—2,5 ч до начала интубационного наркоза (за 3—4 ч до проведения ФД и ФДТ). Для визуального изучения флюоресценции использовали установку D-Light AF System («Karl Storz», Германия) и операционный микроскоп Karl Zeiss. Для проведения ФДТ применяли полупроводниковый лазер ALOD-01 (Россия) с длиной волны 635 нм.

Контроль радикальности оценивали по данным МРТ или КТ с внутривенным контрастным усилением. У 212 (79,1%) пациентов удаление метастаза выполнено тотально, у 55 (20,9%) — субтотально.

Тактика дальнейшего лечения вырабатывалась коллегиально на основании российских и международных клинических рекомендаций. Больные продолжали лечение как в МНИОИ им. П.А. Герцена, так и в других специализированных учреждениях. Период наблюдения за больными составил от 3 до 79 мес. Судьба пациентов отслеживалась по телефонограммам и по данным онкодиспансеров. К моменту публикации живы 88 (32,8%) больных, умерли — 180 (67,2%). У 120 (66,7%) пациентов причиной смерти стала генерализация опухолевого процесса, у 25 (13,8%) — неонкологические заболевания. Следует отметить, что 11 (6,1%) пациентов умерли от рецидива метастаза в головном мозге и 24 (13,3%) — от появления новых очагов в головном мозге.

Результаты анализировали с применением стандартных методик статистической обработки (программа Statistica 10). Медиана общей выживаемости по группе больных с метастатическим поражением головного мозга составила 12 мес (рис. 3).

Медиана общей выживаемости зависела от первичной опухоли. Так, наиболее длительная выживаемость наблюдалась у больных раком легкого (16 мес), неплохими представляются результаты лечения пациенток с метастазами рака молочной железы (12 мес) и рака почки (12,4 мес). Низкие показатели общей выживаемости отмечались при меланоме (7 мес), колоректальном раке (8,3 мес), метастазах из невыявленного первичного очага (5 мес).

Общая выживаемость достоверно зависела от RPA-класса (p=0,06508). Так, если в RPA 1-го класса она составляла 14 мес, то в RPA 2-го и 3-го — 12 и 9 мес соответственно (рис. 4).

Рецидив в зоне операции выявлен у 58 (21,6%) больных. Безрецидивная выживаемость (медиана 11,0 мес) достоверно зависела от использованной ФДТ (p=0,00018). Зависимость от ФД недостоверна (p=0,14754) (рис. 5). Медиана выживаемости при синхронном выявлении первичной опухоли и метастатического поражения головного мозга составляла 10,5 мес, при метахронном выявлении — 12 мес.

Нами были проанализированы показатели выживаемости после наиболее распространенных вариантов лечения. Так, медиана общей выживаемости больных, не получавших после хирургического лечения иного вида терапии (44 больных, 16,4%), составляла всего 4 мес. При использовании комбинированного лечения (хирургическое лечение + лучевая терапия) медиана выживаемости составила 9—10,5 мес (в зависимости от метода облучения). При применении лекарственного лечения медиана общей выживаемости составила 11 мес. При комплексном лечении, т. е. использовании химиотерапии и лучевой терапии, показатели выживаемости были наиболее высокими — 12 мес (рис. 6).

Безрецидивная выживаемость без дополнительного лечения составила всего 3 мес. После облучения она достоверно (p=0,00024) увеличилась до 7,5 мес, после лекарственного лечения — до 11 мес. При комплексном лечении безрецидивная выживаемость составила 9 мес (рис. 7).

На основании собственного опыта мы полагаем, что рациональную хирургию метастазов опухолей в головном мозге можно считать методом выбора, что позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни оперированным пациентам.

Это позволяет относиться к хирургическому лечению как к основному методу в комбинированной терапии. Несомненно, проблема метастатического поражения головного мозга является больше биологической, чем хирургической, и тотальное удаление очага поражения не свидетельствует о выздоровлении пациента.

Факторами, влияющими на общую выживаемость, являются особенности гистологии первичного очага, множественность метастатического поражения, RPA-класс и синхронный характер метастазирования.

Лишь в 19,44% случаев причиной смерти больных оказалось интракраниальное поражение. Наилучшие показатели выживаемости наблюдаются у больных, получавших системную терапию для контроля экстракраниального процесса и лучевую терапию для контроля внутримозговых метастазов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.М.З.

Сбор и обработка материала: А.Е.С., О.Н.К.

Написание текста: О.Н.К.

Редактирование: М.И.К.