Сравнительное исследование изменения уровней СА 125 и НЕ4 в мониторинге больных раком яичников

Рак яичников (РЯ) остается ведущей причиной смерти среди злокачественных опухолей женских половых органов. В 2009 г. в России удельный вес РЯ в структуре онкологической заболеваемости составил 4,8%. При этом доля больных РЯ III—IV стадии оставалась высокой (~63%), а 5-летняя выживаемость не превышала 20% [1, 2]. Несмотря на комбинированное лечение этой категории пациенток, у большей части из них в разные сроки наблюдения развиваются рецидивы болезни, эффективность лечения которых зависит от сроков их выявления. Кроме того, развитие вторичной резистентности к консервативной терапии обусловливает необходимость контроля за ее эффективностью на всех этапах. Использование подходящих серологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) считается адекватным подходом для мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидива болезни для опухолей ряда локализаций. Так, в 1998 г. Международный противораковый союз на основании мотивированного мнения большинства экспертных групп по использованию ОМ в онкологии рекомендовал в качестве маркера выбора для уточняющей диагностики и последующего мониторинга больных серозным РЯ онкофетальный антиген СА 125 [3, 4].

Число публикаций, посвященных этому маркеру, уже превышает несколько десятков тысяч. И сегодня очевидно, что с помощью СА 125 в онкогинекологии удается решить не все проблемы, связанные с ранним доклиническим выявлением рецидива заболевания. В частности, известно, что СА 125 имеет недостаточную чувствительность при начальных стадиях РЯ всех гистологических типов и при распространенных стадиях муцинозного, светлоклеточного и эндометриоидного рака [8]. Ряд исследователей предлагали достичь повышения чувствительности лабораторного мониторинга путем использования комбинации маркеров [5, 13, 14]. Другой подход — поиск новых (дополнительных к СА 125) маркеров РЯ.

В начале 90-х годов в эпителии эпидидимиса человека был идентифицирован белок НЕ4 — ингибитор протеаз, вовлеченный в процесс созревания спермы [11, 12]. НЕ4 был классифицирован как член семейства кислых белков сыворотки молока (WFDC) [9]. Низкий уровень экспрессии НЕ4 был показан иммуногистохимически во многих нормальных тканях, включая эпителий респираторного тракта и репродуктивной системы [6, 7, 10]. Сверхэкспрессия НЕ4 была обнаружена в большинстве образцов серозного и эндометриоидного РЯ, в половине случаев светлоклеточного и практически отсутствовала в муцинозном РЯ [6]. Кроме того было показано, что НЕ4 секретируется в кровь и его повышенный уровень обнаруживают у значительной части больных РЯ и раком эндометрия, тогда как у здоровых лиц и пациенток с доброкачественными опухолями яичников — лишь в 5—10% случаев [9, 12]. Также не было отмечено возрастания уровня НЕ4 при эндометриозе и кистозе яичников [12, 15].

R. Moore и соавт. [13] выявили, что уровень НЕ4 повышен более чем у половины больных РЯ, не экспрессирующих СА 125 [13]. Комбинация НЕ4 с СА 125 давала наилучшую чувствительность (76%) и специфичность (95%) в дифференциальной диагностике злокачественного и доброкачественного процесса в яичниках, и, по мнению этих авторов, сегодня является наиболее точным лабораторным предиктором злокачественного процесса при наличии у женщины образований в малом тазу [13—15]. Исследования НЕ4 в мониторинге больных РЯ пока не опубликованы.

Целью настоящей работы было проведение сравнительного исследования характера изменения СА 125 и НЕ4 у больных РЯ в мониторинге лечения и наблюдения для выяснения целесообразности дополнения лабораторного мониторинга этим новым маркером.

Уровни СА 125 и НЕ4 были оценены в сыворотке крови (СК) у 12 больных с серозной цистаденокарциномой. Из 12 больных РЯ на момент установления диагноза у 1 пациентки выявлена IIIВ стадия процесса, у 5 — IIIС и у 6 — IV стадия. Средний возраст больных составил 60 лет (47—74 года).

Для сравнения динамики маркеров были выбраны временные участки мониторинга, обязательно захватывающие период ремиссии и развития рецидива. У 3 из 12 пациенток этап мониторинга начинался с момента установления диагноза, у 3 — сразу после окончания первичного лечения (3 курса неоадъювантной химиотерапии, операция и 5—6 курсов адъювантной химиотерапии), у остальных 6 — в разные сроки (через 4, 24, 36, 53, 60 мес) после окончания первичного лечения. Продолжительность «маркерного» мониторинга колебалась от 9 до 48 мес (средний период — 25 мес, медиана — 21 мес). Периодичность исследования СА 125 и НЕ4 в процессе мониторинга составляла 1—3 мес. Всего было осуществлено 195 анализов СА 125 и 183 анализа НЕ4.

Сывороточную концентрацию HE4 оценивали на анализаторе ARCHITECT («Abbott Diagnostics», США) с использованием наборов ARCHITECT HE4 assay («Abbott Diagnostics», США), уровень СА 125 — на анализаторе AxSym («Abbott Diagnostics», США) с использованием наборов СА 125-AxSym («Abbott Diagnostics», США).

Для сопоставления и сравнения СА 125 и НЕ4 в динамике лечения и наблюдения за больными РЯ необходимо было «свести» данные об уровнях этих двух маркеров в единую систему координат. Поскольку эти ОМ измеряются в разных единицах (СА 125 — ед/мл, а НЕ4 — пмоль/л), то это возможно лишь если представить полученные данные в относительных единицах. Одним из возможных подходов является выражение всех полученных данных в процентах от верхней границы нормы каждого маркера: 35 ед/мл — для СА 125 и 70 пмоль/л — для НЕ4. Такой подход дал возможность сравнить степень выраженности реакции этих двух маркеров на лечение и развитие рецидива РЯ.

К более выраженным изменениям одного маркера (в сравнении с другим) мы относили: а) более высокий (относительно верхней границы нормы) его исходный уровень; б) бóльшую скорость его снижения при эффективном лечении; в) более раннее начало, бóльшую скорость его нарастания и до более высоких значений при развитии рецидива заболевания.

Полученные данные для всех 12 больных представлены на рис. 1—3.

НЕ4 как серологический ОМ является сравнительно новым и малоизученным. Хотя как белок он был описан более 15 лет назад, коммерческая тест-система для его выявления в СК была разработана лишь в начале XXI века. Основной акцент в первых исследованиях НЕ4 был сделан на изучение возможности его использования (в сочетании с СА 125) для выявления РЯ в аспекте повышения чувствительности и специфичности лабораторного этапа скрининговых программ. Работы, касающиеся роли и места НЕ4 в мониторинге больных РЯ, пока не опубликованы. Данное исследование является первым этапом изучения НЕ4 в мониторинге больных РЯ и не позволяет сделать окончательных заключений; оно лишь помогает выявить перспективы последующих разработок.

Обследованная группа больных серозным РЯ является разнородной: мониторинг у этих больных начат на разных этапах лечения и наблюдения. Однако можно отметить, что группа из 8 пациенток, где изменения СА 125 были более выраженными, несколько отличалась от группы из 3 больных, где более выраженными оказались изменения НЕ4. Так, в 1-ю группу (8 больных) по результатам анализа двух ОМ были отнесены 3 пациентки, у которых мониторинг по двум маркерам начали осуществлять с начала лечения, 4 — сразу после окончания первичного лечения, и 1 — через 24 мес после начала первичного лечения.

Во 2-ю группу по результатам исследования 2 маркеров были отнесены 3 пациентки, у которых мониторинг по двум маркерам был начат через длительные сроки после начала болезни: 24, 36 и 60 мес. Поэтому нельзя исключить, что присоединение НЕ4 к СА 125 окажется целесообразным, например, с третьего года мониторинга. Дополнительный набор данных даст возможность уточнить место НЕ4 на этапах лечения и наблюдения больных РЯ.