Термин «инновации» за последние десятилетия стал таким же важным, как «эффективность» и «качество», что обусловливает использование его для четкой градации лекарственных препаратов на инновационные (оригинальные) и дженерики (воспроизведенные). При этом под инновационным препаратом понимают лекарственное средство, активная фармацевтическая субстанция которого защищена патентом и/или запатентована технология получения готовой лекарственной формы и/или способа доставки; дженериком — лекарственное средство, у которого действующее вещество (субстанция) вышло из-под патентной защиты, но активно продвигается торговое наименование [3]. Подобная классификация применима и для биологических лекарственных средств, произведенных путем биотехнологических процессов на основе технологии рекомбинантной ДНК; контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологических активных белков; метода гибрида; моноклональных антител; для биоаналогов — биологических лекарственных средств, поступивших в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное лекарственное средство (по определению Европейского агентства по лекарственных средствам).

Яркими примерами инновационных лекарственных препаратов в истории человечества являются:

— вакцины, предотвратившие инвалидность и смерть миллионов детей от некогда широко распространенных и тяжело протекавших инфекций, что привело к росту экономики в странах, где проводилась вакцинопрофилактика;

— антибактериальные препараты, радикально сократившие летальность от инфекционных заболеваний и гнойных осложнений;

— препараты инсулина, спасшие от диабетической комы и смерти многие миллионы больных, нуждающихся в инсулине;

— противоопухолевые препараты, излечивающие грозное заболевание или увеличивающие продолжительность и качество жизни онкологических больных.

За последние десятилетия большая часть клинических испытаний III фазы направлена на изучение новых противоопухолевых препаратов. Основными направлениями исследования данной категории препаратов являются открытие и создание биотехнологическим путем принципиально новых лекарственных средств c биологически направленным (таргетным) механизмом действия; усовершенствование лекарственных форм и уточнение показаний к назначению уже существующих препаратов. Очевидно, что именно развитие первого направления является наиболее ресурсоемким и требует весомых экономических затрат. Если на стадии лабораторной разработки могут находиться тысячи молекул, то за десятилетия экспериментальных и клинических исследований лишь единицы из них дойдут до регистрации. При том что с каждым годом ужесточаются требования, в том числе стандарты — GСP (Надлежащей клинической практики) и GMP (Надлежащей производственной практики), предъявляемые к всестороннему изучению эффективности и безопасности всех инновационных лекарственных средств, особенно с противоопухолевой активностью. Кроме того, клинические исследования оригинальных противоопухолевых препаратов требуют обязательного разрешения Этического комитета, регламентируемого государственным законодательством. У разработчиков, в течение 10—15 лет исследовавших инновационный таргетный препарат, остается немного времени для внедрения его в медицинскую практику. В такой ситуации, безусловно, важное значение приобретает соблюдение патента — юридически оформленного права, защищающего новую разработку на определенный срок от создания дженерических копий и биоаналогов [1].

Весомый прогресс в создании инновационных таргетных препаратов достигнут для лечения социально значимых заболеваний, в том числе рака молочной железы (РМЖ), во всем мире лидирующего в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин. Последние десятилетия прошлого столетия ознаменовались прогрессом в хирургическом, лучевом и лекарственном лечении РМЖ, начало нового столетия — развитием таргетной (целевой) терапии. Известно более 100 потенциальных мишеней для таргетной терапии РМЖ: рецепторы эстрогенов (РЭ), семейство рецепторов HER, путь PI3K-AKT-mTOR, IGF-семейство, Src, HSP90, ангиогенез (VEGF, VEGFR), PARP, MAPK, интегрины, PDGF, TGF-α и β, HDAC, протеасомы, модуляторы апоптоза, циклины, COX-2, PTEN, RANK, RANK-L, метиляция и т.д. [5].

При этом каждый год «эры таргетной терапии» связан с открытием очередной мишени, последующей разработкой и клиническими испытаниями средств, нейтрализующих патогенетический эффект мишени. Среди них PARP-ингибиторы. Основываясь на результатах исследования II фазы, FDA выдало разрешение на регистрацию PARP-ингибитора инипариба для лечения трижды негативного метастатического РМЖ (мРМЖ) (с отсутствием рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2) в рамках процедуры ускоренного рассмотрения. Однако представленный в 2011 г. анализ результатов исследования III фазы инипариба в лечении трижды негативного мРМЖ не выявил значимого увеличения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [29]. Тем не менее у больных мРМЖ, получавших инипариб во 2—3-й линии, все же было зарегистрировано увеличение показателей выживаемости, что подтвердило результаты исследования II фазы. Такие противоречивые данные послужили инициации исследований инипариба в комбинации с различными цитостатиками в неоадъювантном режиме [на универсальной модели изучения эффективности лекарственных средств, где за короткий срок по степени достижения полного патоморфологического ответа (pCR) можно судить об эффективности препарата].

Ключевой темой таргетной терапии 2012 г. стала первичная (изначальная) или вторичная (приобретенная) резистентность к лекарственному лечению мРМЖ. В текущем году была представлена доказательная база о возможности преодоления резистентности в результате применения инновационных таргетных препаратов: пертузумаба или T-DM1 у больных HER2-позитивным мРМЖ, в том числе с прогрессированием после применения трастузумаб-содержащих режимов, и анти-mTOR препарата (эверолимуса) у больных РЭ+ мРМЖ без гиперэкспрессии HER2, резистентных к нестероидным ингибиторам ароматазы.

Гормонозависимый рак молочной железы (РЭ+ РМЖ) диагностируется в 70—75% случаях РМЖ, при этом в половине из них (РМЖ с РЭ+, HER2–, Ki-67 < 14%) показана только гормонотерапия [4]. Метастатический РЭ+ РМЖ — волнообразно протекающее заболевание с высокой частотой метастазирования в кости. Как правило, длительные периоды стабилизации сменяются прогрессированием, редко сопровождающимся висцеральным кризом (клинически значимыми метастазами в легких и/или печени). Последовательное применение нескольких линий гормонотерапии: антиэстрогенов (тамоксифена, фулвестранта), нестероидных ингибиторов ароматазы (летрозола или анастрозола), стероидных ингибиторов ароматазы (экземестана), прогестинов (мегестрола ацетата или медроксипрогестерона ацетата) позволяет относительно долго сохранять высокое качество жизни данной категории больных. Приоритетность и последовательность назначения той или иной линии гормонотерапии рассматривается индивидуально в каждой конкретной ситуации в зависимости от анамнеза заболевания и сопутствующей патологии [2].

Развитие резистентности к эндокринной терапии de novo или вторично (у тех больных, у которых ранее отмечался ответ) в ряде случаев является вполне обоснованной причиной отказа от продолжения гормонотерапии и начала химиотерапии. Считается, что одним из механизмов развития резистентности к гормонотерапии является активация внутриклеточного сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR. Субстрат комплекса mTORC1 фосфорилирует внутриклеточный домен AF-1 рецептора эстрогена, который отвечает за независимую от лиганда активацию рецептора [33]. Таким образом, альтернативная активация РЭ может способствовать развитию резистентности к эндокринотерапии.

В преклинических исследованиях был отмечен синергизм ингибитора m-TOR эверолимуса (производного сиралимуса) и ингибиторов ароматазы в отношении подавления пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток [17]. В клиническом исследовании (II фаза) было показано, что комбинация эверолимуса с летрозолом значимо повышает частоту клинического ответа и снижает пролиферацию опухоли по сравнению с монотерапией летрозолом [14]. Кроме того, эверолимус обладает синергизмом и с антиэстрогенами, существенно усиливая их противоопухолевую активность. В исследовании TAMRAD [7] добавление эверолимуса к тамоксифену привело к статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией тамоксифеном (8,6 мес против 4,5 мес, р=0,002) и общей выживаемости (медиана не достигнута против 32,9 мес).

В рандомизированное исследование III фазы (BOLERO-2) были включены 724 больных РЭ+, HER2+ мРМЖ, резистентных к нестероидным ингибиторам ароматазы (летрозолу или анастрозолу) и получавших ≥3 линий лекарственного лечения в половине случаев [11]. Рандомизация проводилась на две группы в соотношении 2:1 в пользу группы, в которой больные получали эверолимус в дозе 10 мг/сут. Больным назначался либо экземестан в стандартной дозировке + плацебо, либо экземестан + эверолимус. Различия в побочных эффектах III—IV степени этих двух программ в основном были обусловлены умеренной, характерной для эверолимуса токсичностью (стоматитом, анемией, одышкой, гипергликемией, слабостью и пневмонитом ≤8%). Летальные исходы, обусловленные токсичностью, в обеих группах не превышали 1%. Влияние эверолимуса на общую выживаемость пока не определено. Но частота объективного ответа, контроль над болезнью и выживаемость без прогрессирования были достоверно выше в группе, где комбинаторным партнером к экземестану был таргетный препарат с инновационным механизмом действия, направленным на преодоление резистентности (табл. 1).

Влияние эверолимуса на костную ткань человека еще не изучено, но результаты доклинических исследований указывают на то, что ингибирование mTOR ведет к уменьшению активности и выживания остеокластов [23, 28]. В связи с этим заслуживает внимания анализ исследования BOLERO-2, представленный на ASCO в июне 2012 г., в отношении протективного влияния эверолимуса на костную ткань в постменопаузе у больных РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2 [24]. В группе эверолимуса было отмечено снижение показателей маркеров костного обмена через 6 и 12 нед после начала лечения, тогда как в группе контроля эти показатели резко возросли. Эверолимус отсрочил прогрессирование заболевания в костях скелета и задержал появление новых костных очагов (совокупная частота прогрессирования в группе эверолимуса составила 3,03% против 6,16% в группе монотерапии экземестаном). Таким образом, добавление эверолимуса к экземестану не только улучшает показатели выживаемости без прогрессирования в постменопаузе у больных РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2, но и уменьшает риск прогрессирования процесса в костях скелета и костной резорбции, индуцированной экземестаном. Это открывает перспективы применения эверолимуса в комбинации с ингибиторами ароматазы в адъювантном лечении больных РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2.

Рак молочной железы с гиперэкспрессией рецептора HER2 и/или амплификацией гена HER2 регистрируется у 15—25% больных и характеризуется агрессивным течением, низкой выживаемостью и высокой частотой метастазирования в висцеральные органы и головной мозг [6]. Многочисленные рандомизированные проспективные и ретроспективные исследования показали, что назначение анти-HER2 антитела трастузумаба (первого инновационного таргетного препарата для лечения HER2-положительного РМЖ) меняет природу заболевания: снижает риск рецидива и смерти у больных ранним РМЖ, а также увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных мРМЖ [4].

Доказано, что рецептор HER2, является преимущественным партнером для димеризации трех других рецепторов семейства эпидермального фактора роста, поскольку не имеет лигандов и постоянно готов к взаимодействию с ними [20]. Из всех димеров этого семейства наибольшей трансформационной активностью обладает комплекс HER2:HER3. Предполагается, что именно димеризация (образование пар) рецепторов HER2 и HER3 является одной из ведущих причин развития лекарственной резистентности, так как ведет к повышению активности сигнальных путей PI3K и МАРК, ответственных за рост, пролиферацию и снижение апоптоза опухолевой клетки [25]. Синергизм действия трастузумаба и пертузумаба (инновационного таргетного препарата в новом классе противоопухолевых агентов — ингибиторов димеризации HER2) впервые был продемонстрирован на моделях с перевиваемыми опухолями [31]. Эти моноклональные антитела имеют схожие фрагменты иммуноглобулина IgG1, но устойчивую связь они образуют с разными эпитопами (зонами) рецептора HER2. Трастузумаб избирательно связывается с IV эпитопом экстрацеллюрного домена HER2, и одним из основных его эффектов является активация антителозависимой цитотоксичности [8]. Пертузумаб, связываясь со II эпитопом рецептора HER2, предотвращает образование HER2:HER3 димера. Применение у больных HER2-позитивным РМЖ нескольких таргетных препаратов направлено на предупреждение развития резистентности к проводимой терапии.

В пилотных исследованиях пертузумаб показал эффективность у больных HER2+ мРМЖ с прогрессированием после трастузумаба [12], однако результаты лечения данной категории больных стали значительно выше при двойной блокаде HER2. Учитывая тот факт, что пертузумаб и трастузумаб не обладают перекрестной резистентностью и проявляют синергизм в отношении противоопухолевой активности, было инициировано исследование II фазы по изучению эффективности и токсического профиля комбинации пертузумаба и трастузумаба (РТ) среди больных HER2+ мРМЖ (n=66) с прогрессированием заболевания во время терапии трастузумабом. При хорошей переносимости режима РТ объективный ответ на проводимое лечение составил 24,2% (в том числе полный регресс в 7,6% случаев), контроль над болезнью (ОО + стабилизация) — 50%, медиана времени до прогрессирования — 5,5 мес [10].

Стремление к повышению эффективности лекарственного лечения больных HER2+ мРМЖ отразилось в изучении комбинации пертузумаба и трастузумаба с цитостатиками. Крайне актуально исследование III фазы (CLEOPATRA), направленное на изучение эффективности и переносимости комбинации пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (РTD) [13]. Основной целью исследования явилась оценка выживаемости без прогрессирования, определяемая как независимыми экспертами, так и исследователями, а также изучение общей выживаемости, эффективности и переносимости лечения (табл. 2).

В исследование были включены 808 больных HER2+ мРМЖ, не получавших ранее лекарственной терапии по поводу диссеминации процесса. Эти больные были рандомизированы на две группы терапии: пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел и пертузумаб + трастузумаб + плацебо (контрольная группа). Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам: среднему возрасту (54 года), удовлетворительному общему статусу (99%), рецепторному статусу (у 47—49% больных был зарегистрирован РЭ+ и ПР+ статус опухоли), наличию висцеральных метастазов, которые были зарегистрированы у 78% больных в обеих группах, и предшествующей лекарственной терапии (не менее 45% больных в каждой группе получали неоадъювантную или адъювантную лекарственную терапию, 40% — антрациклиновые антибиотики, 26% — эндокринотерапию, 23% — таксаны, 12% — трастузумаб). Доза пертузумаба была фиксированной и составила 840 мг с переходом на режим поддержки 420 мг. Трастузумаб больные получали в нагрузочной дозе 8 мг/кг с переходом на поддерживающую дозу 6 мг/кг. Доцетаксел назначался в дозе 75—100 мг/м2. Внутривенные инфузии препаратов (в соответствии со схемой лечения) повторялись каждые 3 нед до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. В исследовательской группе пертузумаба (PTD) больные в среднем получили 18 (1—56) циклов, в контрольной группе (TD) — 15 (1—50) циклов с медианой продолжительности лечения 18,1 и 11,8 мес соответственно. Среднее число проведенных циклов доцетаксела в группе PTD составила 8 (1—35), в группе TD — 8 (1—41). Оценка фракции выброса левого желудочка и эффекта проводимого лечения по критериям RECIST проводилась каждые 9 нед.

При медиане наблюдения 19,3 мес объективный ответ в группе PTD оказался достоверно выше по сравнению с группой контроля TD (80,2 и 69,3% соответственно). При этом контроль над болезнью в группе пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (94,6%) приближается к 100%. По оценке независимых экспертов и исследователей добавление пертузумаба в стандартный режим 1-й линии лекарственного лечения HER2+ мРМЖ увеличило медиану выживаемости без прогрессирования на 6,1 мес (с 12,4 до 18,5 мес) (p<0,001). Выживаемость без прогрессирования была также достоверно выше в группе PTD у больных, получавших трастузумаб неоадъювантно или адъювантно (16,9 мес против 10,4 мес в группе TD), и у больных, никогда не получавших трастузумаб (21,6 мес против 12,6 мес соответственно). Окончательный анализ общей выживаемости будет представлен в 2013 г. Токсический профиль этих режимов был в целом сопоставим. Несколько чаще в группе пертузумаба регистрировались диарея (66,8% против 46,3%), сыпь (33,7% против 24,2%), мукозиты (27,8 против 19,9%), фебрильная нейтропения (13,8% против 7,6%) и сухость кожи (10,6% против 4,3%). При этом использование комбинации пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел не привело к увеличению частоты асимптоматических и серьезных кардиологических осложнений (1,2% случаев снижения ФВЛЖ зарегистрировано в группе PTD и 2,8% — в группе TD). Таким образом, синергизм пертузумаба и трастузумаба в блокаде рецептора HER2 приводит к преодолению лекарственной резистентности, и, как следствие, к значимому увеличению частоты ответа на лечение.

На основании вышеизложенного в июне 2012 г. комбинация пертузумаба (таргетного препарата в новом классе противоопухолевых агентов — ингибиторов димеризации), трастузумаба и доцетаксела была одобрена FDA в качестве 1-й линии лечения HER2-позитивного метастатического РМЖ.

Несомненная эффективность трастузумаба в комбинации с пертузумабом в отношении двойной блокады HER2 подтверждена в неоадъювантных исследованиях NEOSPHERA [21] и TRYPHAENA [32]. Применение у больных HER2+ РМЖ нескольких таргетных препаратов в комбинации с химиотерапией увеличивает частоту pCR (суррогатного маркера безрецидивной выживаемости) до 52% [32].

T-DM1 (трастузумаб эмтанзин) — единственный препарат инновационного класса ADC (antibody-drug conjugate, конъюгат антитела и цитостатика) для лечения HER2+ РМЖ. Препараты группы ADC — это комбинация моноклонального антитела, направленного на конкретную мишень, связывающего агента и высокоактивного цитотоксического препарата. ADC избирательно воздействуют на опухолевые клетки с минимальной системной токсичностью. T-DM1 (T-MCC-DM1) представляет собой конъюгат гуманизированного анти-HER2 антитела (трастузумаба), стабильного связывающего агента (MCC) и цитотоксического агента (DM1) [30]. DM1 — это производное майтанзина 1 — антибиотика из класса анзамицинов. Майтанзин является ингибитором образования и деполимеризации микротрубочек, его участок связывания с тубулином аналогичен таковому у винкоалколоидов [22]. In vitro производные майтанзина обладают противоопухолевой активностью в 24—270 раз выше, чем у паклитаксела и на 2—3 порядка выше доксорубицина [27]. Биологическая активность трастузумаба сохраняется в T-DM1, что делает возможным разрушение HER2 посредством антителозависимой цитотоксичности. Образовавшийся комплекс T-DM1-HER2 интернализируется в клетку и распадается в лизосомах. После выхода цитостатика в цитоплазму происходит стабилизация микротрубочек, приводящая к гибели опухолевой клетки [9].

Основываясь на данных преклинических исследований [9], H. Burris и соавт. [18] провели исследование II фазы с целью оценки эффективности и переносимости T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 нед у 112 больных HER2+ РМЖ с практически исчерпанными возможностями предшествующего лечения (большинство больных в анамнезе получали несколько линий трастузумаб-содержащих режимов и лапатиниб). При медиане наблюдения 12 мес объективный ответ был зарегистрирован у 25,9% больных, контроль над болезнью — у 75% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,6 мес (95% ДИ 3,9—8,6 мес). Исследователи пришли к выводу, что T-DM1 в монорежиме обладает несомненной противоопухолевой активностью и благоприятным профилем токсичности у больных HER2+ РМЖ, получавших все возможные варианты лечения, включая трастузумаб, лапатиниб, таксаны, антрациклиновые антибиотики и капецитабин.

Многообещающие результаты были получены в исследовании II фазы TDM4450g (при медиане наблюдения более 13 мес) по сравнению эффективности и токсичности T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 нед против стандартной комбинации трастузумаб + доцетаксел (TD) у 137 больных HER2+ мРМЖ в 1-й линии лекарственного лечения [26]. Выбор группы контроля для T-DM1 пал на комбинацию трастузумаба с доцетакселом не случайно. Во-первых, данный режим является стандартом лечения 1-й линии HER2+ мРМЖ. Во-вторых, T-DM1 представляет собой конъюгат трастузумаба и цитостатика с механизмом действия как у доцетаксела, направленным на стабилизацию микротрубочек. В результате выяснилось, что объективный ответ в группе T-DM1 был отмечен у 64,2%, в группе TD — у 58,0% больных (табл. 3).

Наиболее часто побочными эффектами у больных, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, были алопеция (66,7%), нейтропения (63,6%), диарея (45,5%). Спектр побочных эффектов T-DM1 характеризовался в основном тошнотой (47,8%), увеличением трансаминазы АСТ (39,1%) и повышением температуры (39,1%). Токсичность III—IV степени у больных в группе T-DM1 регистрировалась в 2 раза реже по сравнению с больными группы TD (46,4% против 89,4% соответственно).

В исследуемой группе T-DM1 полностью отсутствовали фебрильная нейтропения и снижение фракции выброса левого желудочка до III—IV степени. Значительно меньшая токсичность T-DM1 и удобный режим введения (30-минутная инфузия 1 раз в 3 нед) позволили сохранить качество жизни больных на более высоком уровне [15]. Хорошая переносимость T-DM1 (см. табл. 3) по сравнению с режимом «трастузумаб + доцетаксел» связана с минимальным токсическим действием на организм вследствие адресной доставки цитостатика DM1 к опухолевой клетке HER2+ РМЖ.

На конференции ASCO 2012 г. были представлены результаты первого запланированного промежуточного анализа III фазы исследования (медиана наблюдения более 12 мес) по сравнению T-DM1 и другого стандартного режима лапатиниба с капецитабином (XL) у больных HER2+ мРМЖ, резистентных к трастузумабу и таксанам (n=978) (табл. 4).

Исследуемые группы были сопоставимы по всем важнейшим характеристикам, включающим возраст больных, предшествующее лечение, рецепторный статус и т.д. Преимущества исследуемого препарата отмечены в отношении выживаемости без прогрессирования: 9,6 мес у больных, получавших T-DM1, и 6,4 мес у больных, получавших капецитабин + лапатиниб (p=0,0001). Положительными оказались результаты анализа общей выживаемости в группе T-DM1. Медиана общей выживаемости на момент промежуточного анализа была еще не достигнута, тогда как в группе XL она составила 23,3 мес (р=0,0005). Отмечено увеличение 1-годичной выживаемости с 77% у больных, получавших комбинацию капецитабина и лапатиниба, до 84,7% у больных, получавших T-DM1 (конъюгат трастузумаба и цитостатика эмтанзина), и 2-годичной выживаемости (с 47,5 до 65,4% соответственно).

Объективный ответ регистрировался достоверно чаще в группе T-DM1 (43,6%) по сравнению с контрольной группой «капецитабин + лапатиниб» (30,8%) (p=0,002). Различия в медиане продолжительности полученных объективных ответов составили 12,6 и 6,5 мес в пользу T-DM1. Анализ побочных эффектов T-DM1 показал, что риск возникновения осложнений, в том числе гематологических, оказался достаточно умеренным. Из табл. 4 следует, что токсичность III—IV степени наблюдалась меньше чем у половины больных в группе T-DM1 (40,8%), а в группе XL — в 57% случаев. Наиболее часто побочными эффектами III—IV степени терапии T-DM1 были тромбоцитопения (12,9% против 0,2%), увеличение трансаминаз ACT (4,3% против 0,8%) и АЛТ (2,9% против 1,4%). Типичными и предсказуемыми осложнениями III—IV степени комбинации XL были диарея (20,7% против 1,6%), ладонно-подошвенный синдром (16,4% против 0%) и рвота (4,5% против 0,8%). Лучшая переносимость T-DM1 по сравнению с режимом лапатиниб + капецитабин обусловлена меньшим токсическим действием на организм вследствие направленной доставки цитостатика DM1 к опухолевой клетке HER2+ РМЖ.

Ощутимые результаты клинических исследований II—III фазы свидетельствуют о высокой эффективности T-DM1 и минимальной системной токсичности препарата в сравнении со стандартными режимами лечения HER2-позитивного РМЖ: «трастузумаб + доцетаксел» и «лапатиниб + капецитабин». На основании результатов исследования EMILIA в 2012 г. планируется подача заявки в Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) и Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств (FDA) на регистрацию применения препарата трастузумаб эмтанзин при HER2-позитивном метастатическом РМЖ.

Исследования T-DM1 продолжаются в неоадъювантных и адъювантных режимах лечения HER2-позитивного РМЖ. Перспективным представляется исследование MARIANNE по изучению эффективности и переносимости комбинации пертузумаба и T-DM1 (двух препаратов с инновационным механизмом действия) в сравнении со стандартом лечения — трастузумабом в комбинации с доцетакселом или паклитакселом [19].

Таким образом, T-DM1 — это первый препарат инновационного класса ADC (конъюгат анти-HER2 антитела трастузумаба, стабильного связывающего агента и цитостатика эмтанзина) и новая перспективная опция в лечении HER2-позитивного РМЖ.

2012 г. ознаменовался прогрессом в таргетной терапии метастатического РМЖ, резистентного к стандартным программам лекарственного лечения. Представлена значимая доказательная база эффективности инновационных таргетных препаратов: пертузумаба и T-DM1 у больных HER2-позитивным РМЖ, в том числе резистентных к трастузумабу, и анти-mTOR препарата — эверолимуса у больных РМЖ с экспрессией рецепторов эстрогенов, резистентных к нестероидным ингибиторам ароматазы.

Дальнейшее уточнение молекулярно-биологических характеристик РМЖ в ближайшем будущем позволит ближе подойти к индивидуализации лечения, сохранив высокое качество жизни больных. Создание и внедрение в медицинскую практику инновационных препаратов уже сейчас позволяет улучшить прогноз заболевания, снизить летальность и существенно продлить период трудоспособности у больных.

Список сокращений:

РЭ+ — экспрессия эстрогенов; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ADC — конъюгат антитела и цитостатического агента; AKT — серин-протеиновая киназа, c-KIT — рецептор фактора стволовых клеток; COX-2 — циклооксигеназа 2; FDA — Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств; FGFR — рецептор фактора роста фибробластов; HDAC — гистоновые деацетилазы; HER2 — рецептор 2-го типа эпидермального фактора роста; HSP90 — белок теплового шока 90; IAP — ингибитор апоптоза протеинов; IGF — инсулиноподобный фактор роста; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих; PARP — поли(аденозин дифосфат рибоза) полимераза; PI3K — фосфатидилинозитол 3-киназа; PTEN — гомолог фосфатазы и тензина; RANK — рецепторы активатора ядерного фактора κВ; SRC — связанная с мембраной нерецепторная тирозинкиназа; TGFα — трансформирующий фактор роста альфа; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.