Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Семиглазова Т.Ю.

ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Семиглазов В.В.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург, Россия

Филатова Л.В.

ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Криворотько П.В.

ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Палтуев Р.М.

ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Латипова Д.Х.

ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Гершанович М.Л.

ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Инновационные таргетные препараты при метастатическом раке молочной железы

Авторы:

Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова Л.В., Криворотько П.В., Палтуев Р.М., Латипова Д.Х., Гершанович М.Л.

Подробнее об авторах

Прочитано: 3455 раз


Как цитировать:

Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова Л.В., Криворотько П.В., Палтуев Р.М., Латипова Д.Х., Гершанович М.Л. Инновационные таргетные препараты при метастатическом раке молочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2012;1(2):94‑99.
Semiglazova TIu, Semiglazov VV, Filatova LV, Krivorot'ko PV, Paltuev RM, Latipova DKh, Gershanovich ML. Metastatic breast cancer: Innovation targeted agents. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2012;1(2):94‑99. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Опыт ре­зек­ции те­ла гру­ди­ны с пе­ред­ни­ми от­рез­ка­ми II—III ре­бер и за­ме­ще­ни­ем кос­тных струк­тур ин­ди­ви­ду­аль­ным ти­та­но­вым им­план­том. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2025;(1):68-73

Термин «инновации» за последние десятилетия стал таким же важным, как «эффективность» и «качество», что обусловливает использование его для четкой градации лекарственных препаратов на инновационные (оригинальные) и дженерики (воспроизведенные). При этом под инновационным препаратом понимают лекарственное средство, активная фармацевтическая субстанция которого защищена патентом и/или запатентована технология получения готовой лекарственной формы и/или способа доставки; дженериком — лекарственное средство, у которого действующее вещество (субстанция) вышло из-под патентной защиты, но активно продвигается торговое наименование [3]. Подобная классификация применима и для биологических лекарственных средств, произведенных путем биотехнологических процессов на основе технологии рекомбинантной ДНК; контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологических активных белков; метода гибрида; моноклональных антител; для биоаналогов — биологических лекарственных средств, поступивших в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное лекарственное средство (по определению Европейского агентства по лекарственных средствам).

Яркими примерами инновационных лекарственных препаратов в истории человечества являются:

— вакцины, предотвратившие инвалидность и смерть миллионов детей от некогда широко распространенных и тяжело протекавших инфекций, что привело к росту экономики в странах, где проводилась вакцинопрофилактика;

— антибактериальные препараты, радикально сократившие летальность от инфекционных заболеваний и гнойных осложнений;

— препараты инсулина, спасшие от диабетической комы и смерти многие миллионы больных, нуждающихся в инсулине;

— противоопухолевые препараты, излечивающие грозное заболевание или увеличивающие продолжительность и качество жизни онкологических больных.

За последние десятилетия большая часть клинических испытаний III фазы направлена на изучение новых противоопухолевых препаратов. Основными направлениями исследования данной категории препаратов являются открытие и создание биотехнологическим путем принципиально новых лекарственных средств c биологически направленным (таргетным) механизмом действия; усовершенствование лекарственных форм и уточнение показаний к назначению уже существующих препаратов. Очевидно, что именно развитие первого направления является наиболее ресурсоемким и требует весомых экономических затрат. Если на стадии лабораторной разработки могут находиться тысячи молекул, то за десятилетия экспериментальных и клинических исследований лишь единицы из них дойдут до регистрации. При том что с каждым годом ужесточаются требования, в том числе стандарты — GСP (Надлежащей клинической практики) и GMP (Надлежащей производственной практики), предъявляемые к всестороннему изучению эффективности и безопасности всех инновационных лекарственных средств, особенно с противоопухолевой активностью. Кроме того, клинические исследования оригинальных противоопухолевых препаратов требуют обязательного разрешения Этического комитета, регламентируемого государственным законодательством. У разработчиков, в течение 10—15 лет исследовавших инновационный таргетный препарат, остается немного времени для внедрения его в медицинскую практику. В такой ситуации, безусловно, важное значение приобретает соблюдение патента — юридически оформленного права, защищающего новую разработку на определенный срок от создания дженерических копий и биоаналогов [1].

Весомый прогресс в создании инновационных таргетных препаратов достигнут для лечения социально значимых заболеваний, в том числе рака молочной железы (РМЖ), во всем мире лидирующего в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин. Последние десятилетия прошлого столетия ознаменовались прогрессом в хирургическом, лучевом и лекарственном лечении РМЖ, начало нового столетия — развитием таргетной (целевой) терапии. Известно более 100 потенциальных мишеней для таргетной терапии РМЖ: рецепторы эстрогенов (РЭ), семейство рецепторов HER, путь PI3K-AKT-mTOR, IGF-семейство, Src, HSP90, ангиогенез (VEGF, VEGFR), PARP, MAPK, интегрины, PDGF, TGF-α и β, HDAC, протеасомы, модуляторы апоптоза, циклины, COX-2, PTEN, RANK, RANK-L, метиляция и т.д. [5].

При этом каждый год «эры таргетной терапии» связан с открытием очередной мишени, последующей разработкой и клиническими испытаниями средств, нейтрализующих патогенетический эффект мишени. Среди них PARP-ингибиторы. Основываясь на результатах исследования II фазы, FDA выдало разрешение на регистрацию PARP-ингибитора инипариба для лечения трижды негативного метастатического РМЖ (мРМЖ) (с отсутствием рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2) в рамках процедуры ускоренного рассмотрения. Однако представленный в 2011 г. анализ результатов исследования III фазы инипариба в лечении трижды негативного мРМЖ не выявил значимого увеличения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [29]. Тем не менее у больных мРМЖ, получавших инипариб во 2—3-й линии, все же было зарегистрировано увеличение показателей выживаемости, что подтвердило результаты исследования II фазы. Такие противоречивые данные послужили инициации исследований инипариба в комбинации с различными цитостатиками в неоадъювантном режиме [на универсальной модели изучения эффективности лекарственных средств, где за короткий срок по степени достижения полного патоморфологического ответа (pCR) можно судить об эффективности препарата].

Ключевой темой таргетной терапии 2012 г. стала первичная (изначальная) или вторичная (приобретенная) резистентность к лекарственному лечению мРМЖ. В текущем году была представлена доказательная база о возможности преодоления резистентности в результате применения инновационных таргетных препаратов: пертузумаба или T-DM1 у больных HER2-позитивным мРМЖ, в том числе с прогрессированием после применения трастузумаб-содержащих режимов, и анти-mTOR препарата (эверолимуса) у больных РЭ+ мРМЖ без гиперэкспрессии HER2, резистентных к нестероидным ингибиторам ароматазы.

Гормонозависимый рак молочной железы (РЭ+ РМЖ) диагностируется в 70—75% случаях РМЖ, при этом в половине из них (РМЖ с РЭ+, HER2–, Ki-67 < 14%) показана только гормонотерапия [4]. Метастатический РЭ+ РМЖ — волнообразно протекающее заболевание с высокой частотой метастазирования в кости. Как правило, длительные периоды стабилизации сменяются прогрессированием, редко сопровождающимся висцеральным кризом (клинически значимыми метастазами в легких и/или печени). Последовательное применение нескольких линий гормонотерапии: антиэстрогенов (тамоксифена, фулвестранта), нестероидных ингибиторов ароматазы (летрозола или анастрозола), стероидных ингибиторов ароматазы (экземестана), прогестинов (мегестрола ацетата или медроксипрогестерона ацетата) позволяет относительно долго сохранять высокое качество жизни данной категории больных. Приоритетность и последовательность назначения той или иной линии гормонотерапии рассматривается индивидуально в каждой конкретной ситуации в зависимости от анамнеза заболевания и сопутствующей патологии [2].

Развитие резистентности к эндокринной терапии de novo или вторично (у тех больных, у которых ранее отмечался ответ) в ряде случаев является вполне обоснованной причиной отказа от продолжения гормонотерапии и начала химиотерапии. Считается, что одним из механизмов развития резистентности к гормонотерапии является активация внутриклеточного сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR. Субстрат комплекса mTORC1 фосфорилирует внутриклеточный домен AF-1 рецептора эстрогена, который отвечает за независимую от лиганда активацию рецептора [33]. Таким образом, альтернативная активация РЭ может способствовать развитию резистентности к эндокринотерапии.

В преклинических исследованиях был отмечен синергизм ингибитора m-TOR эверолимуса (производного сиралимуса) и ингибиторов ароматазы в отношении подавления пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток [17]. В клиническом исследовании (II фаза) было показано, что комбинация эверолимуса с летрозолом значимо повышает частоту клинического ответа и снижает пролиферацию опухоли по сравнению с монотерапией летрозолом [14]. Кроме того, эверолимус обладает синергизмом и с антиэстрогенами, существенно усиливая их противоопухолевую активность. В исследовании TAMRAD [7] добавление эверолимуса к тамоксифену привело к статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией тамоксифеном (8,6 мес против 4,5 мес, р=0,002) и общей выживаемости (медиана не достигнута против 32,9 мес).

В рандомизированное исследование III фазы (BOLERO-2) были включены 724 больных РЭ+, HER2+ мРМЖ, резистентных к нестероидным ингибиторам ароматазы (летрозолу или анастрозолу) и получавших ≥3 линий лекарственного лечения в половине случаев [11]. Рандомизация проводилась на две группы в соотношении 2:1 в пользу группы, в которой больные получали эверолимус в дозе 10 мг/сут. Больным назначался либо экземестан в стандартной дозировке + плацебо, либо экземестан + эверолимус. Различия в побочных эффектах III—IV степени этих двух программ в основном были обусловлены умеренной, характерной для эверолимуса токсичностью (стоматитом, анемией, одышкой, гипергликемией, слабостью и пневмонитом ≤8%). Летальные исходы, обусловленные токсичностью, в обеих группах не превышали 1%. Влияние эверолимуса на общую выживаемость пока не определено. Но частота объективного ответа, контроль над болезнью и выживаемость без прогрессирования были достоверно выше в группе, где комбинаторным партнером к экземестану был таргетный препарат с инновационным механизмом действия, направленным на преодоление резистентности (табл. 1).

Учитывая такие обнадеживающие результаты, FDA одобрило эверолимус в комбинации с экземестаном для лечения больных РЭ+ метастатическим РМЖ без гиперэкспрессии HER2, резистентных к терапии нестероидными ингибиторами ароматазы. Данное показание для назначения препарата эверолимус в 2012 г. зарегистрировано и на территории Российской Федерации.

Влияние эверолимуса на костную ткань человека еще не изучено, но результаты доклинических исследований указывают на то, что ингибирование mTOR ведет к уменьшению активности и выживания остеокластов [23, 28]. В связи с этим заслуживает внимания анализ исследования BOLERO-2, представленный на ASCO в июне 2012 г., в отношении протективного влияния эверолимуса на костную ткань в постменопаузе у больных РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2 [24]. В группе эверолимуса было отмечено снижение показателей маркеров костного обмена через 6 и 12 нед после начала лечения, тогда как в группе контроля эти показатели резко возросли. Эверолимус отсрочил прогрессирование заболевания в костях скелета и задержал появление новых костных очагов (совокупная частота прогрессирования в группе эверолимуса составила 3,03% против 6,16% в группе монотерапии экземестаном). Таким образом, добавление эверолимуса к экземестану не только улучшает показатели выживаемости без прогрессирования в постменопаузе у больных РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2, но и уменьшает риск прогрессирования процесса в костях скелета и костной резорбции, индуцированной экземестаном. Это открывает перспективы применения эверолимуса в комбинации с ингибиторами ароматазы в адъювантном лечении больных РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2.

Рак молочной железы с гиперэкспрессией рецептора HER2 и/или амплификацией гена HER2 регистрируется у 15—25% больных и характеризуется агрессивным течением, низкой выживаемостью и высокой частотой метастазирования в висцеральные органы и головной мозг [6]. Многочисленные рандомизированные проспективные и ретроспективные исследования показали, что назначение анти-HER2 антитела трастузумаба (первого инновационного таргетного препарата для лечения HER2-положительного РМЖ) меняет природу заболевания: снижает риск рецидива и смерти у больных ранним РМЖ, а также увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных мРМЖ [4].

Доказано, что рецептор HER2, является преимущественным партнером для димеризации трех других рецепторов семейства эпидермального фактора роста, поскольку не имеет лигандов и постоянно готов к взаимодействию с ними [20]. Из всех димеров этого семейства наибольшей трансформационной активностью обладает комплекс HER2:HER3. Предполагается, что именно димеризация (образование пар) рецепторов HER2 и HER3 является одной из ведущих причин развития лекарственной резистентности, так как ведет к повышению активности сигнальных путей PI3K и МАРК, ответственных за рост, пролиферацию и снижение апоптоза опухолевой клетки [25]. Синергизм действия трастузумаба и пертузумаба (инновационного таргетного препарата в новом классе противоопухолевых агентов — ингибиторов димеризации HER2) впервые был продемонстрирован на моделях с перевиваемыми опухолями [31]. Эти моноклональные антитела имеют схожие фрагменты иммуноглобулина IgG1, но устойчивую связь они образуют с разными эпитопами (зонами) рецептора HER2. Трастузумаб избирательно связывается с IV эпитопом экстрацеллюрного домена HER2, и одним из основных его эффектов является активация антителозависимой цитотоксичности [8]. Пертузумаб, связываясь со II эпитопом рецептора HER2, предотвращает образование HER2:HER3 димера. Применение у больных HER2-позитивным РМЖ нескольких таргетных препаратов направлено на предупреждение развития резистентности к проводимой терапии.

В пилотных исследованиях пертузумаб показал эффективность у больных HER2+ мРМЖ с прогрессированием после трастузумаба [12], однако результаты лечения данной категории больных стали значительно выше при двойной блокаде HER2. Учитывая тот факт, что пертузумаб и трастузумаб не обладают перекрестной резистентностью и проявляют синергизм в отношении противоопухолевой активности, было инициировано исследование II фазы по изучению эффективности и токсического профиля комбинации пертузумаба и трастузумаба (РТ) среди больных HER2+ мРМЖ (n=66) с прогрессированием заболевания во время терапии трастузумабом. При хорошей переносимости режима РТ объективный ответ на проводимое лечение составил 24,2% (в том числе полный регресс в 7,6% случаев), контроль над болезнью (ОО + стабилизация) — 50%, медиана времени до прогрессирования — 5,5 мес [10].

Стремление к повышению эффективности лекарственного лечения больных HER2+ мРМЖ отразилось в изучении комбинации пертузумаба и трастузумаба с цитостатиками. Крайне актуально исследование III фазы (CLEOPATRA), направленное на изучение эффективности и переносимости комбинации пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (РTD) [13]. Основной целью исследования явилась оценка выживаемости без прогрессирования, определяемая как независимыми экспертами, так и исследователями, а также изучение общей выживаемости, эффективности и переносимости лечения (табл. 2).

В исследование были включены 808 больных HER2+ мРМЖ, не получавших ранее лекарственной терапии по поводу диссеминации процесса. Эти больные были рандомизированы на две группы терапии: пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел и пертузумаб + трастузумаб + плацебо (контрольная группа). Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам: среднему возрасту (54 года), удовлетворительному общему статусу (99%), рецепторному статусу (у 47—49% больных был зарегистрирован РЭ+ и ПР+ статус опухоли), наличию висцеральных метастазов, которые были зарегистрированы у 78% больных в обеих группах, и предшествующей лекарственной терапии (не менее 45% больных в каждой группе получали неоадъювантную или адъювантную лекарственную терапию, 40% — антрациклиновые антибиотики, 26% — эндокринотерапию, 23% — таксаны, 12% — трастузумаб). Доза пертузумаба была фиксированной и составила 840 мг с переходом на режим поддержки 420 мг. Трастузумаб больные получали в нагрузочной дозе 8 мг/кг с переходом на поддерживающую дозу 6 мг/кг. Доцетаксел назначался в дозе 75—100 мг/м2. Внутривенные инфузии препаратов (в соответствии со схемой лечения) повторялись каждые 3 нед до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. В исследовательской группе пертузумаба (PTD) больные в среднем получили 18 (1—56) циклов, в контрольной группе (TD) — 15 (1—50) циклов с медианой продолжительности лечения 18,1 и 11,8 мес соответственно. Среднее число проведенных циклов доцетаксела в группе PTD составила 8 (1—35), в группе TD — 8 (1—41). Оценка фракции выброса левого желудочка и эффекта проводимого лечения по критериям RECIST проводилась каждые 9 нед.

При медиане наблюдения 19,3 мес объективный ответ в группе PTD оказался достоверно выше по сравнению с группой контроля TD (80,2 и 69,3% соответственно). При этом контроль над болезнью в группе пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (94,6%) приближается к 100%. По оценке независимых экспертов и исследователей добавление пертузумаба в стандартный режим 1-й линии лекарственного лечения HER2+ мРМЖ увеличило медиану выживаемости без прогрессирования на 6,1 мес (с 12,4 до 18,5 мес) (p<0,001). Выживаемость без прогрессирования была также достоверно выше в группе PTD у больных, получавших трастузумаб неоадъювантно или адъювантно (16,9 мес против 10,4 мес в группе TD), и у больных, никогда не получавших трастузумаб (21,6 мес против 12,6 мес соответственно). Окончательный анализ общей выживаемости будет представлен в 2013 г. Токсический профиль этих режимов был в целом сопоставим. Несколько чаще в группе пертузумаба регистрировались диарея (66,8% против 46,3%), сыпь (33,7% против 24,2%), мукозиты (27,8 против 19,9%), фебрильная нейтропения (13,8% против 7,6%) и сухость кожи (10,6% против 4,3%). При этом использование комбинации пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел не привело к увеличению частоты асимптоматических и серьезных кардиологических осложнений (1,2% случаев снижения ФВЛЖ зарегистрировано в группе PTD и 2,8% — в группе TD). Таким образом, синергизм пертузумаба и трастузумаба в блокаде рецептора HER2 приводит к преодолению лекарственной резистентности, и, как следствие, к значимому увеличению частоты ответа на лечение.

На основании вышеизложенного в июне 2012 г. комбинация пертузумаба (таргетного препарата в новом классе противоопухолевых агентов — ингибиторов димеризации), трастузумаба и доцетаксела была одобрена FDA в качестве 1-й линии лечения HER2-позитивного метастатического РМЖ.

Несомненная эффективность трастузумаба в комбинации с пертузумабом в отношении двойной блокады HER2 подтверждена в неоадъювантных исследованиях NEOSPHERA [21] и TRYPHAENA [32]. Применение у больных HER2+ РМЖ нескольких таргетных препаратов в комбинации с химиотерапией увеличивает частоту pCR (суррогатного маркера безрецидивной выживаемости) до 52% [32].

T-DM1 (трастузумаб эмтанзин) — единственный препарат инновационного класса ADC (antibody-drug conjugate, конъюгат антитела и цитостатика) для лечения HER2+ РМЖ. Препараты группы ADC — это комбинация моноклонального антитела, направленного на конкретную мишень, связывающего агента и высокоактивного цитотоксического препарата. ADC избирательно воздействуют на опухолевые клетки с минимальной системной токсичностью. T-DM1 (T-MCC-DM1) представляет собой конъюгат гуманизированного анти-HER2 антитела (трастузумаба), стабильного связывающего агента (MCC) и цитотоксического агента (DM1) [30]. DM1 — это производное майтанзина 1 — антибиотика из класса анзамицинов. Майтанзин является ингибитором образования и деполимеризации микротрубочек, его участок связывания с тубулином аналогичен таковому у винкоалколоидов [22]. In vitro производные майтанзина обладают противоопухолевой активностью в 24—270 раз выше, чем у паклитаксела и на 2—3 порядка выше доксорубицина [27]. Биологическая активность трастузумаба сохраняется в T-DM1, что делает возможным разрушение HER2 посредством антителозависимой цитотоксичности. Образовавшийся комплекс T-DM1-HER2 интернализируется в клетку и распадается в лизосомах. После выхода цитостатика в цитоплазму происходит стабилизация микротрубочек, приводящая к гибели опухолевой клетки [9].

Основываясь на данных преклинических исследований [9], H. Burris и соавт. [18] провели исследование II фазы с целью оценки эффективности и переносимости T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 нед у 112 больных HER2+ РМЖ с практически исчерпанными возможностями предшествующего лечения (большинство больных в анамнезе получали несколько линий трастузумаб-содержащих режимов и лапатиниб). При медиане наблюдения 12 мес объективный ответ был зарегистрирован у 25,9% больных, контроль над болезнью — у 75% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,6 мес (95% ДИ 3,9—8,6 мес). Исследователи пришли к выводу, что T-DM1 в монорежиме обладает несомненной противоопухолевой активностью и благоприятным профилем токсичности у больных HER2+ РМЖ, получавших все возможные варианты лечения, включая трастузумаб, лапатиниб, таксаны, антрациклиновые антибиотики и капецитабин.

Многообещающие результаты были получены в исследовании II фазы TDM4450g (при медиане наблюдения более 13 мес) по сравнению эффективности и токсичности T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 нед против стандартной комбинации трастузумаб + доцетаксел (TD) у 137 больных HER2+ мРМЖ в 1-й линии лекарственного лечения [26]. Выбор группы контроля для T-DM1 пал на комбинацию трастузумаба с доцетакселом не случайно. Во-первых, данный режим является стандартом лечения 1-й линии HER2+ мРМЖ. Во-вторых, T-DM1 представляет собой конъюгат трастузумаба и цитостатика с механизмом действия как у доцетаксела, направленным на стабилизацию микротрубочек. В результате выяснилось, что объективный ответ в группе T-DM1 был отмечен у 64,2%, в группе TD — у 58,0% больных (табл. 3).

Выживаемость без прогрессирования у больных, получавших T-DM1, составила 14,2 мес, в то время как в контрольной группе — 9,2 мес (p=0,035). Таким образом, различия в медиане выживаемости составили 5 мес.

Наиболее часто побочными эффектами у больных, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, были алопеция (66,7%), нейтропения (63,6%), диарея (45,5%). Спектр побочных эффектов T-DM1 характеризовался в основном тошнотой (47,8%), увеличением трансаминазы АСТ (39,1%) и повышением температуры (39,1%). Токсичность III—IV степени у больных в группе T-DM1 регистрировалась в 2 раза реже по сравнению с больными группы TD (46,4% против 89,4% соответственно).

В исследуемой группе T-DM1 полностью отсутствовали фебрильная нейтропения и снижение фракции выброса левого желудочка до III—IV степени. Значительно меньшая токсичность T-DM1 и удобный режим введения (30-минутная инфузия 1 раз в 3 нед) позволили сохранить качество жизни больных на более высоком уровне [15]. Хорошая переносимость T-DM1 (см. табл. 3) по сравнению с режимом «трастузумаб + доцетаксел» связана с минимальным токсическим действием на организм вследствие адресной доставки цитостатика DM1 к опухолевой клетке HER2+ РМЖ.

На конференции ASCO 2012 г. были представлены результаты первого запланированного промежуточного анализа III фазы исследования (медиана наблюдения более 12 мес) по сравнению T-DM1 и другого стандартного режима лапатиниба с капецитабином (XL) у больных HER2+ мРМЖ, резистентных к трастузумабу и таксанам (n=978) (табл. 4).

Первоначальной целью исследования являлась оценка выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и переносимости лечения [16].

Исследуемые группы были сопоставимы по всем важнейшим характеристикам, включающим возраст больных, предшествующее лечение, рецепторный статус и т.д. Преимущества исследуемого препарата отмечены в отношении выживаемости без прогрессирования: 9,6 мес у больных, получавших T-DM1, и 6,4 мес у больных, получавших капецитабин + лапатиниб (p=0,0001). Положительными оказались результаты анализа общей выживаемости в группе T-DM1. Медиана общей выживаемости на момент промежуточного анализа была еще не достигнута, тогда как в группе XL она составила 23,3 мес (р=0,0005). Отмечено увеличение 1-годичной выживаемости с 77% у больных, получавших комбинацию капецитабина и лапатиниба, до 84,7% у больных, получавших T-DM1 (конъюгат трастузумаба и цитостатика эмтанзина), и 2-годичной выживаемости (с 47,5 до 65,4% соответственно).

Объективный ответ регистрировался достоверно чаще в группе T-DM1 (43,6%) по сравнению с контрольной группой «капецитабин + лапатиниб» (30,8%) (p=0,002). Различия в медиане продолжительности полученных объективных ответов составили 12,6 и 6,5 мес в пользу T-DM1. Анализ побочных эффектов T-DM1 показал, что риск возникновения осложнений, в том числе гематологических, оказался достаточно умеренным. Из табл. 4 следует, что токсичность III—IV степени наблюдалась меньше чем у половины больных в группе T-DM1 (40,8%), а в группе XL — в 57% случаев. Наиболее часто побочными эффектами III—IV степени терапии T-DM1 были тромбоцитопения (12,9% против 0,2%), увеличение трансаминаз ACT (4,3% против 0,8%) и АЛТ (2,9% против 1,4%). Типичными и предсказуемыми осложнениями III—IV степени комбинации XL были диарея (20,7% против 1,6%), ладонно-подошвенный синдром (16,4% против 0%) и рвота (4,5% против 0,8%). Лучшая переносимость T-DM1 по сравнению с режимом лапатиниб + капецитабин обусловлена меньшим токсическим действием на организм вследствие направленной доставки цитостатика DM1 к опухолевой клетке HER2+ РМЖ.

Ощутимые результаты клинических исследований II—III фазы свидетельствуют о высокой эффективности T-DM1 и минимальной системной токсичности препарата в сравнении со стандартными режимами лечения HER2-позитивного РМЖ: «трастузумаб + доцетаксел» и «лапатиниб + капецитабин». На основании результатов исследования EMILIA в 2012 г. планируется подача заявки в Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) и Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств (FDA) на регистрацию применения препарата трастузумаб эмтанзин при HER2-позитивном метастатическом РМЖ.

Исследования T-DM1 продолжаются в неоадъювантных и адъювантных режимах лечения HER2-позитивного РМЖ. Перспективным представляется исследование MARIANNE по изучению эффективности и переносимости комбинации пертузумаба и T-DM1 (двух препаратов с инновационным механизмом действия) в сравнении со стандартом лечения — трастузумабом в комбинации с доцетакселом или паклитакселом [19].

Таким образом, T-DM1 — это первый препарат инновационного класса ADC (конъюгат анти-HER2 антитела трастузумаба, стабильного связывающего агента и цитостатика эмтанзина) и новая перспективная опция в лечении HER2-позитивного РМЖ.

Заключение

2012 г. ознаменовался прогрессом в таргетной терапии метастатического РМЖ, резистентного к стандартным программам лекарственного лечения. Представлена значимая доказательная база эффективности инновационных таргетных препаратов: пертузумаба и T-DM1 у больных HER2-позитивным РМЖ, в том числе резистентных к трастузумабу, и анти-mTOR препарата — эверолимуса у больных РМЖ с экспрессией рецепторов эстрогенов, резистентных к нестероидным ингибиторам ароматазы.

Дальнейшее уточнение молекулярно-биологических характеристик РМЖ в ближайшем будущем позволит ближе подойти к индивидуализации лечения, сохранив высокое качество жизни больных. Создание и внедрение в медицинскую практику инновационных препаратов уже сейчас позволяет улучшить прогноз заболевания, снизить летальность и существенно продлить период трудоспособности у больных.

Список сокращений:

РЭ+ — экспрессия эстрогенов; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ADC — конъюгат антитела и цитостатического агента; AKT — серин-протеиновая киназа, c-KIT — рецептор фактора стволовых клеток; COX-2 — циклооксигеназа 2; FDA — Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств; FGFR — рецептор фактора роста фибробластов; HDAC — гистоновые деацетилазы; HER2 — рецептор 2-го типа эпидермального фактора роста; HSP90 — белок теплового шока 90; IAP — ингибитор апоптоза протеинов; IGF — инсулиноподобный фактор роста; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих; PARP — поли(аденозин дифосфат рибоза) полимераза; PI3K — фосфатидилинозитол 3-киназа; PTEN — гомолог фосфатазы и тензина; RANK — рецепторы активатора ядерного фактора κВ; SRC — связанная с мембраной нерецепторная тирозинкиназа; TGFα — трансформирующий фактор роста альфа; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.