Строго по делу

Биопленочный вагиноз: от теории к клинической практике

Бактериальный вагиноз (БВ) – наиболее распространенная причина выделений и вагинального дисбиоза у женщин репродуктивного возраста. Пациентки обычно жалуются на обильные серо-белые выделения с характерным «рыбным» запахом, усиливающимся после полового акта, реже отмечают слабый зуд и чувство дискомфорта. При этом признаки выраженного воспаления отсутствуют. Также возможно асимптоматическое течение [1]. По данным эпидемиологических исследований, частота БВ колеблется от 20 до 50% в разных популяциях, при этом до 84% случаев могут протекать бессимптомно [2, 3]. БВ ассоциирован с серьезными гинекологическими и акушерскими осложнениями, включая повышенный риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза, преждевременных родов, невынашивания беременности [3–6]. Одним из наиболее значимых последствий хронического или рецидивирующего БВ является нарушение эпителиального барьера и связанное с этим повышение вероятности персистенции онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ). Это, в свою очередь, увеличивает риск развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и рака шейки матки [7, 8]. Кроме того, повторяющиеся эпизоды заболевания, сопровождающиеся неприятными симптомами (запах, выделения, дискомфорт), нередко приводят к психоэмоциональным нарушениям, включая тревожные расстройства, снижение самооценки, депрессию и нарушения сексуальной активности [9].

Ключевым патогенетическим механизмом, определяющим течение и терапевтическую резистентность БВ, являются полимикробные биопленки на эпителии влагалища [10]. Центральную роль в их организации играют Gardnerella spp., занимающие 60–90% основной массы [10] и формирующие каркас полимикробной биопленки, в который интегрированы Fannyhessea vaginae (бывшее название Atopobium vaginae), Prevotella bivia, Mobiluncus spp. и множество других микроорганизмов. Полимикробные биопленки устойчивы к антибиотикам и иммунному ответу, что объясняет высокую частоту рецидивов даже при адекватной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями [1, 11].

Таким образом, основной задачей клинициста становится своевременное выявление биопленочной формы синдрома полимикробных сообществ влагалища (синдрома бактериального вагиноза), ее отличие от не биопленочных вариантов заболевания и подбор многоэтапной стратегии лечения, направленной на разрушение полимикробной биопленки и восстановление нормального вагинального микробиоценоза.

Для диагностики БВ «золотым стандартом» являются критерии Амселя [12] и шкала Ньюджента [13], которые до сих пор во всех западных гайдлайнах рекомендуют как первичную диагностику (WHO, CDC, IUSTI, DGGG). В клинической практике в Российской Федерации критерии Ньюджента применяются ограниченно; для оценки количественного состава вагинальной микробиоты чаще используется их модифицированная версия.

Для более точной оценки состояния микробиоценоза влагалища существуют различные молекулярно-генетические методы.

– ПЦР-диагностика (флороценоз, фемофлор)

– Секвенирование, применяющееся из-за высокой стоимости только в научной практике [14]

– Рибосомальная гибридизация на месте (РиГинаМ)

Метод РиГинаМ был разработан в клинике Шарите (Берлин) и основан на связывании флуоресцентно-меченых олигонуклеотидов с участками рРНК бактерий [15]. Поскольку каждая бактериальная клетка содержит от 10³ до 10⁵ рибосом, метод позволяет визуализировать не отдельные гены, а всю клетку, определяя ее таксономическую принадлежность и пространственное расположение. Впервые при исследовании биоптатов слизистой оболочки влагалища методом РиГинаМ было показано, что у здоровых женщин бактерии не адгезируют к эпителию, а располагаются поверхностно [10]. Напротив, при БВ (биопленочной форме) формируется многослойная полимикробная биопленка, плотно прилегающая к эпителию и состоящая преимущественно из Gardnerella spp., Fannyhessea vaginae и сопутствующих облигатно-анаэробных бактерий родов Prevotella, Bacteroides, Mobiluncus, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Megasphaera, Sneathia. Такая структура демонстрирует как когезивность (межбактериальные связи), так и адгезивность (связь с эпителием) [10]. В настоящее время метод успешно имплементируется в НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова для диагностики БВ.

Современные данные, полученные благодаря РиГинаМ, подтверждают, что БВ представляет собой не единое заболевание, а гетерогенное клинико-микробиологическое состояние, включающее как минимум три различных варианта. Первый – биопленочный вагиноз, характеризующийся формированием устойчивых полимикробных структур с участием Gardnerella spp. и множества других микроорганизмов. Второй – вагиноз, ассоциированный с когезивными формами Lactobacillus iners, при котором в микробиоте влагалища доминируют бактериальные островки-хлопья (sludge). Третий – дисбиотический вагиноз, при котором наблюдается нарушение микробиоты в виде диффузных скоплений энтеробактерий или других групп бактерий без выявленного биопленочно-ассоциированного компонента. Возможно, последняя форма, при более глубоком исследовании, распадется на дополнительные субгруппы. Распознавание конкретных дефинированных форм полимикробных сообществ имеет принципиальное значение для выбора эффективной терапии и ведения пациенток, поскольку только их точное определение позволяет проследить исход и объективировать результаты воздействия на них антимикробных средств [1, 16, 17].

Что такое полимикробная биопленка и почему она важна

Полимикробная биопленка – это структурированное сообщество микроорганизмов, прикрепленных к поверхности (в данном случае к влагалищному эпителию) и окруженных защитным внеклеточным матриксом, который они сами синтезируют. В гинекологической практике наибольшее значение имеет биопленка, формируемая Gardnerella spp., в которую могут быть интегрированы другие микроорганизмы, анаэробные бактерии: Fannyhessea vaginae, Mobiluncus spp., Prevotella spp. и др. [14, 11].

В составе полимикробной биопленки бактерии демонстрируют фенотипически измененную форму и биохимию роста, которая делает их менее чувствительными к действию антибактериальных препаратов, антисептиков, а также к иммунным факторам организма. По данным in vitro и in vivo, устойчивость бактерий в составе биопленки может превышать таковую у свободноживущих (планктонных) форм в 100–1000 раз [1].

Основные свойства полимикробной биопленки, критичные для клинической практики:

Неэффективность антибактериальной терапии: антибиотики подавляют биопленку, но не элиминируют ее [18].

Резервуар инфекции: после завершения терапии биопленка может сохраняться и служить источником повторной колонизации влагалища.

Устойчивость к защитным свойствам лактобацилл: биопленка снижает чувствительность патогенов к действию молочной кислоты и перекиси водорода [19].

Хроническое течение: сохраняющаяся биопленка поддерживает высокий уровень pH, препятствует репопуляции Lactobacillus spp. и создает условия для рецидива симптомов.

Метронидазол и ограничения его эффективности при биопленочном БВ

Хотя метронидазол остается стандартом терапии БВ, его эффективность при биопленочной форме заболевания ограничена. Согласно исследованию A. Swidsinski и соавт. [18], даже после 7-дневного курса лечения сохранялась адгезированная полимикробная биопленка на вагинальном эпителии. Несмотря на клиническое улучшение, микробное сообщество быстро восстанавливалось уже через 3–4 недели.

Исследования последних лет выявили рост резистентности Gardnerella spp. к метронидазолу, особенно в составе полимикробных биопленок. До 60% клинических штаммов демонстрируют сниженную чувствительность [20–22].

Причина кроется в полимикробной структуре биопленки, включающей грамположительные, грамотрицательные бактерии и микоплазмы [23]. Их взаимодействие приводит к коллективной устойчивости, снижающей эффективность антибиотиков даже при чувствительности штаммов in vitro [11].

В качестве возможного альтернативного лечения биопленочного вагиноза внимание исследователей привлекли препараты с антисептическими и поверхностно-активными свойствами:

– борная кислота (вагинальные капсулы) – обладает антибактериальным и противогрибковым действием, в некоторых работах выявлено действие против биопленок Gardnerella spp. [24, 25];

– Октенисепт (октенидин) – местный антисептик, активен против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе в составе биопленки [17, 26];

– перекись водорода – при коротком курсе способствует снижению объема биопленки и облегчает последующую терапию [27];

– фаголизины – ферменты, вырабатываемые бактериофагами, которые обладают способностью расщеплять клеточную стенку бактерий, в том числе Gardnerella spp. и Fannyhessea vaginae, что приводит к значительному снижению биомассы и численности Gardnerella даже в сложных мультибактериальных консорциумах [28].

Таким образом, диагностика и устранение полимикробной биопленки – ключевые задачи при ведении пациенток с жалобами на симптомы БВ.

Подходы к лечению: от монотерапии антибиотиками к биопленко-ориентированной терапии

Стандартная терапия БВ включает препараты с активностью против анаэробной флоры, прежде всего метронидазол (перорально или вагинально) и клиндамицин. Эти средства эффективны при подавлении планктонных форм бактерий, однако в условиях полимикробной биопленки их действие ограничено [18]. Именно поэтому рецидивы после лечения фиксируются у 50–70% пациенток в течение 6–12 месяцев [27, 29].

В НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова мы приняли решение использовать при биопленочной форме БВ персонализированный, научно-исследовательский подход, ориентированный на современные представления о патогенезе заболевания. Предложенная схема лечения носит пилотный характер и включает несколько этапов.

1. Деструкция полимикробной биопленки

Ультразвуковая кавитация: использование низкочастотного ультразвука для образования и схлопывания микропузырьков – эффективно разрушает внеклеточный матрикс полимикробной биопленки, улучшая проницаемость для антибиотиков и антисептиков [30]. В сочетании с лекарственными препаратами метод усиливает их эффективность, сокращая толщину и прочность биопленки [31]. Такие данные обоснованы для лечения рецидивирующего биопленочного БВ, где кавитация позволяет снизить бактериальную нагрузку, улучшить ответ на терапию и снизить риск рецидива [32]. Метод проводится курсом (5–7 сеансов) с предварительным введением антисептика.

2. Локальная антибиотикотерапия

Локальная терапия при изолированном биопленочном вагинозе играет ключевую роль. Она позволяет достичь высокой концентрации антибактериального вещества непосредственно в очаге инфекции при минимальном системном воздействии. Наиболее часто используются метронидазол и клиндамицин. Однако при наличии биопленочных структур стандартные антибиотики демонстрируют ограниченную эффективность. В связи с этим оправдано применение комбинированных препаратов, сочетающих антибактериальные, противогрибковые и противовоспалительные компоненты, и воздействующих одновременно на анаэробную и аэробную флору, снижая тем самым выраженность воспаления и уменьшая риск грибковой суперинфекции.

3. Восстановление микробиоты

После разрушения полимикробной биопленки важно восстановить доминирование Lactobacillus spp. Для этого применяются пробиотики – вагинальные или пероральные формы. Исследования показали, что применение пробиотиков после курса антибиотикотерапии снижает риск рецидива с 70 до 30% в течение 12 недель [33, 34].

Применение мультиступенчатого подхода обеспечивает не только клиническую ремиссию, но и микробиологическое восстановление.

Роль комбинированной терапии

Варианты терапии биопленочного БВ предполагают применение препаратов с комбинированным действием, способных одновременно воздействовать на различные звенья патологического процесса. В России имеются комбинированные лекарственные средства как для системного, так и локального применения. Одним из таких является Эльжина® – вагинальный препарат, сочетающий антимикробное, противогрибковое и противовоспалительное действие. Он эффективен при смешанных и рецидивирующих формах вагинитов, особенно на фоне устойчивости к монотерапии. Комбинированное воздействие способствует устранению инфекционного агента, снижению воспаления и профилактике грибковых осложнений, что делает препарат клинически оправданным выбором в амбулаторной практике.

Благодаря своему составу Эльжина® оказывает комплексное действие: устраняет анаэробную, аэробную, грибковую инфекции и купирует воспаление. Это особенно актуально при биопленочных и смешанных формах БВ, где присутствует как бактериальный, так и грибковый компонент [35]. При этом преднизолон, входящий в состав Эльжины, усиливает антибактериальное и антимикотическое действие неомицина, орнидазола, эконазола, не обладая прямым антимикробным и антимикотическим эффектом [36].

Клинические исследования показали, что применение Эльжины в течение 6–9 дней обеспечивает клиническое и микробиологическое выздоровление у 85–90% женщин с рецидивирующим течением БВ, при хорошей переносимости и низком уровне рецидивов в течение трех месяцев [37].

Клинический случай

Кто Пациентка А., 38 лет

В феврале 2025 года обратилась в отделение эстетической гинекологии и реабилитации НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова с жалобами на приливы жара до 20 раз в день после перенесенной лапароскопии в октябре 2024 года (аднексэктомия справа и резекция левого яичника по поводу двусторонней пограничной опухоли яичников). На патологические выделения из половых путей не жаловалась, однако отмечала характерный «рыбный» запах

Анамнез: пациентка не замужем, в течение последнего года до выявления БВ состояла в моногамных отношениях. Ранее не обращала внимания на эпизоды неприятного запаха и не считала их патологическими. Специфического лечения по поводу БВ до обращения не получала. Перед проведением гинекологической операции в октябре 2024 года был взят мазок на флору и диагностирован БВ («ключевые клетки»), в связи с чем назначен курс лечения метронидазолом по 500 мг внутрь 2 раза в день 7 дней.

В октябре 2024 года по данным онкоцитологии выявлено HSIL, цервикальная интраэпителиальная неоплазия III степени (CIN III), ВПЧ 16-го типа. Проведена конизация шейки матки.

На момент обращения: посткастрационный синдром, перименопаузальный период.

При осмотре: pH влагалища – 5,5. Стенки влагалища покрыты светло-желтыми выделениями с резким «рыбным» запахом. Взяты мазки на микроскопию по Граму, ПЦР (панель-16), биоматериал на РиГинаМ.

Результаты микроскопии мазка по Граму: выявлены группы клеток поверхностного и промежуточного эпителия, «ключевые» клетки; лейкоциты – 3–5 в поле зрения; соотношение лейкоцитов и эпителиальных клеток <1:1, микрофлора в массивном количестве: доминирует морфотип гарднереллы, единичные грамположительные кокки, единичные грамположительные палочки морфотипа лактобацилл.

Данные молекулярной диагностики (ПЦР панель-16) от февраля 2025 года: выраженный дисбиоз, преобладание Gardnerella vaginalis – 108, Fannyhessea vaginae – 108, снижение концентрации Lactobacillus spp. – 105.

Данные РиГинаМ от февраля 2025 года: наличие непрерывных полимикробных биопленок (рис. 1).

Рис. 1. Ключевые клетки – эпителиальные клетки влагалища, покрытые Gardnerella spp. (окраска олигонуклеотидным зондом Gard с флуоресцентным красителем Cy3 – желтый цвет). Увеличение x400

Диагноз: биопленочный вагиноз.

В связи осложненным анамнезом принято решение о назначении многоэтапного лечения

Назначенное лечение:

– курс низкочастотной ультразвуковой кавитации с раствором октенидина – 7 процедур;

– Эльжина® – по 1 вагинальной таблетке, введенной с помощью аппликатора, на ночь – курс 9 дней;

– интравагинальные пробиотики, содержащие Lactobacillus acidophilus, – курс 10 дней.

На время лечения рекомендовано воздержание от половой жизни или использование презервативов.

Результаты через 1 месяц после окончания лечения: жалоб не предъявляет.

При осмотре: слизистая чистая, pH 4,5; выделения слизистые, без запаха.

Контрольные анализы:

– микроскопия мазка по Граму – отсутствие ключевых клеток, преобладание грамположительных палочек морфотипа лактобацилл;

– ПЦР-панели от марта 2025 года – нормоценоз, восстановление доминирования Lactobacillus spp. – 107, Gardnerella vaginalis – 104;

– РиГинаМ: (Cy3/Cy5/DAPI) – эпителиальные клетки влагалища, отсутствие флуоресценции Gardnerella spp., отсутствие биопленочного процесса.

Рис. 2. Данные микроскопии по методу РиГинаМ

Дискуссия

Представленный клинический случай иллюстрирует типичную, но часто недооцененную ситуацию, когда биопленочный вагиноз развивается бессимптомно и длительно сохраняется вне зоны клинического внимания даже у пациенток с высоким риском развития гинекологических осложнений. Пациентка А., перенесшая органосохраняющие онкогинекологические операции и имеющая в анамнезе цервикальную CIN III на фоне персистирующей инфекции ВПЧ 16-го типа, на момент обращения не предъявляла жалоб на патологические выделения, однако отмечала стойкий аминный запах. Это характерно для БВ, в патогенезе которого ключевую роль играет не воспалительный компонент, а формирование устойчивой полимикробной биопленки. Данная пациентка относится к группе повышенного риска по инфекциям, передающимся половым путем (ИППП), а также по возможным гинекологическим осложнениям, включая персистенцию ВПЧ и воспалительные заболевания органов малого таза.

РиГинаМ, микроскопическая картина и данные молекулярной диагностики подтверждают наличие Gardnerella-доминирующей биопленки с вовлечением Fannyhessea vaginae и дефицитом Lactobacillus spp. Такая структура характеризуется высокой устойчивостью к стандартной терапии, сниженной метаболической активностью и способностью к быстрой репопуляции. Вероятно, ранее пациентка не получала целенаправленного лечения или оно ограничивалось монотерапией, не затрагивающей ключевые звенья патогенеза.

Особое внимание заслуживает высокий уровень акушерско-гинекологического и онкоэпидемиологического риска: снижение местного иммунитета в условиях гипоэстрогении, персистенция онкогенных штаммов ВПЧ и нарушение барьерной функции слизистой. Все эти факторы обосновывают необходимость многоуровневой терапии.

Эльжина® оказывает комплексное действие: устраняет анаэробную, аэробную, грибковую инфекции и купирует воспаление

В данном случае была успешно применена комбинированная терапия, включающая 7 процедур ультразвуковой кавитации с раствором октенидина, последующее применение препарата Эльжина®, а также курс интравагинальных пробиотиков, содержащих Lactobacillus acidophilus (10 дней). Такой многоэтапный подход обеспечил разрушение полимикробной биопленки, санацию слизистой и восстановление лактофлоры, что позволило достичь стойкой клинико-лабораторной ремиссии.

Этот клинический случай подтверждает, что стандартные схемы лечения, ориентированные исключительно на моноантибиотикотерапию, часто оказываются недостаточными при биопленочной форме БВ. Комплексный патогенетически обоснованный подход позволяет добиться клинического и микробиологического эффекта даже у пациенток с высокой степенью риска.

Заключение

Биопленочный вагиноз представляет собой особую клиническую форму вагинального дисбиоза, характеризующуюся устойчивыми полимикробными структурами, снижающими эффективность стандартной терапии и способствующими хронизации процесса. Его своевременная диагностика требует не только клинической настороженности, но и применения современных методов, включая РиГинаМ.

Пример клинического случая показывает, что устранение биопленочных структур и восстановление микробиоты возможно только при применении многоэтапного подхода. Комбинация метода разрушения полимикробной биопленки (ультразвуковая кавитация), местной терапии (комбинированный препарат Эльжина®) и пробиотической поддержки позволяет достичь клинико-лабораторной ремиссии.

Таким образом, переход от традиционной монотерапии к патогенетически обоснованным мультикомпонентным схемам лечения открывает новые возможности для контроля над рецидивирующим БВ, в том числе его биопленочной формы.