«Умная» кислотосупрессия при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются одними из наиболее широко используемых препаратов для лечения различных состояний желудочно-кишечного тракта во всем мире. По данным крупного международного исследования, ИПП принимают 23,4% взрослого населения, а доля назначений этих препаратов, особенно на длительный период времени, стабильно растет [1]. В клинической практике ИПП применяются при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), эрадикации Helicobacter pylori, функциональной диспепсии, НПВП-гастропатии, хроническом панкреатите, синдроме Золлингера – Эллисона, а также при ряде других заболеваний [2]. В основном клинические рекомендации регламентируют назначение ИПП в минимально эффективной дозе на минимальный срок (как правило, этот период составляет 4–8 недель), за исключением некоторых показаний, таких как осложненное течение ГЭРБ и пищевод Барретта или профилактика НПВП-ассоциированных желудочно-кишечных кровотечений у пациентов высокого риска. По данным анализа Shanika с соавт., часто пациенты получают ИПП длительно (более года – 25,1% пациентов) и в высоких дозах (до 63,7% пациентов).

В последние годы были опубликованы работы, в которых сообщалось о возможных рисках развития нежелательных явлений на фоне избыточного снижения секреции соляной кислоты. Это требует тщательного взвешивания реальной пользы и потенциальных рисков длительного применения ИПП в клинической практике на основе доказательной медицины.

Секреция соляной кислоты в норме

Соляная кислота вырабатывается париетальными клетками, расположенными в наружной части фундальных (главных) желез желудка [3, 4]. Механизм секреции соляной кислоты париетальными клетками обусловлен наличием специфического трансмембранного переносчика ионов водорода – H⁺/K⁺-АТФазы, также известной как протонная помпа. В активной фазе H⁺/H⁺-АТФаза транспортирует ион H⁺ через апикальную мембрану из цитозоля париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион K⁺ [5]. Париетальные клетки на своей поверхности имеют три вида рецепторов для трех различных стимуляторов секреции кислоты: ацетилхолина (M3-холинорецепторы), гистамина (H2-гистаминовые рецепторы) и гастрина (холецистокининовые ССК-B-рецепторы). В ответ на стимуляцию белками пищи происходит секреция гастрина в кровоток G-клетками антрального отдела желудка. Впоследствии гастрин связывается с ССК-B-рецепторами энтерохромаффиноподобных (enterochromaffin-like, ECL) клеток, стимулируя высвобождение гистамина, который, в свою очередь, взаимодействует с H2-гистаминовыми рецепторами париетальных клеток, реализуя паракринную регуляцию образования соляной кислоты. Ось «гастрин – ECL» – это основной путь стимуляции желудочной секреции. Также известно, что гастрин может достигать париетальных клеток посредством системного кровотока (гормональная регуляция), однако считается, что это не является дополнительным механизмом кислотопродукции. При нейрональном воздействии стимулирующее влияние блуждающего нерва на желудочную секрецию происходит посредством энтеральной нервной системы с участием нейротрансмиттера ацетилхолина, который связывается мускариновым M3-холинорецептором на поверхности париетальной клетки. Также ацетилхолин оказывает опосредованное стимулирующее действие (оно реализуется через M1-холинорецептор на ECL-клетке) на париетальную клетку, вызывая высвобождение гистамина. Избыточная продукция кислоты предотвращается секрецией соматостатина D-клетками желудка в ответ на снижение внутрижелудочного pH, что тормозит выработку гастрина G-клетками (рис. 1).

Рис. 1. Секреция соляной кислоты в норме (адаптировано из [24])

При приеме ИПП блокируются активные протонные помпы, что приводит к снижению секреции кислоты и повышению внутрижелудочного pH. Увеличение pH угнетает секрецию соматостатина D-клетками желудка, в связи с чем его ингибирующее действие на G-клетки ослабевает, в результате чего выработка гастрина повышается. Таким образом, гипоацидность и гипергастринемия – это естественные эффекты приема ИПП. Длительная гипергастринемия на фоне продолжительного приема ИПП оказывает трофическое действие на клетки и, в частности, приводит к гиперплазии ECL-клеток слизистой оболочки желудка. Это важно учитывать при отмене ИПП, поскольку возможно развитие эффекта рикошета гиперсекреции кислоты вследствие увеличения массы ECL-клеток, секретирующих увеличенное количество гистамина (рис. 2) [6].

Рис. 2. Эффекты приема ингибиторов протонной помпы (адаптировано из [24])

Целевые значения уровня pH при терапии различных заболеваний

Идеальным уровнем подавления желудочной секреции для большинства кислотозависимых заболеваний считается состояние, при котором pH в желудке сохраняется выше 4 на протяжении как минимум 16 часов в сутки. Однако для эффективной терапии каждой патологии известно свое «целевое» значение (табл. 1) [7].

Целевые значения уровня pH при терапии различных заболеваний

Еще в 1990-х годах сформулировано так называемое правило Белла, согласно которому заживление эрозий пищевода происходит в 80–90% случаев, если удается сохранять pH в пищеводе более 4 не менее 16 часов на протяжении суток [8]. Согласно исследованиям, для терапии доказанных внепищеводных проявлений ГЭРБ часто требуется более сильный контроль кислотосупрессии с поддержанием pH более 6, с этой целью в ряде случаев могут использоваться двойные дозы ИПП [9]. Однако для поддержания ремиссии после основного курса терапии ГЭРБ, как правило, достаточно достижения уровня pH >3 в пищеводе.

Схожий уровень кислотосупрессии с формированием pH более 4 необходим для эпителизации эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, в том числе ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В экспериментальном исследовании на крысах [10] индометацин вызывал значительно более серьезные геморрагические изменения слизистой оболочки при низких значениях pH в желудке (ниже 4). Интересно отметить, что дальнейшее увеличение внутрижелудочного pH от 5,5 до 7 не сопровождалось пропорциональным снижением частоты НПВП-индуцированных поражений слизистой оболочки. Таким образом, существует порог терапевтического потенциала антисекреторных препаратов, при котором увеличение уровня pH не оказывает более значимого эффекта.

Для эффективной эрадикационной терапии инфекции H. pylori требуется более выраженная кислотосупрессия. Известно, что H. pylori, как правило, находится в нерепликативном состоянии при низких значениях внутрижелудочного pH. Однако при повышении уровня pH в желудке бактерия переходит в репликативное состояние и становится чувствительной для амоксициллина и кларитромицина [11]. Подъем уровня pH в желудке увеличивает устойчивость антибактериальных препаратов, а также снижает их минимальные ингибирующие концентрации при воздействии на H. pylori [12, 13]. Эрадикация оказывается эффективной независимо от чувствительности H. pylori к кларитромицину, если время с внутрижелудочным pH <4 менее чем 10% в течение суток, а среднесуточный pH составляет более 6 [14]. В этой связи для лечения H. pylori-ассоциированных состояний в соответствии с консенсусом Маастрихт VI / Флоренция рекомендованы двойные дозы ИПП на протяжении всего курса терапии, а в качестве перспективы рассматривается применение калий-конкурентных блокаторов кислотопродукции [15, 16]. Однако считается, что для лечения симптомов функциональной диспепсии достаточно достижения внутрижелудочного уровня pH >3 при проведении курса терапии.

Аналогично эрадикационной терапии, высокая степень кислотосупрессии необходима для лечения желудочных кровотечений с достижением уровня внутрижелудочного pH >6. Это связано с тем, что для образования и предотвращения лизиса кровяного сгустка требуется pH выше 6 [17, 18]. Для быстрого достижения и поддержания этого уровня pH используется внутривенное введение ИПП в высокой дозе. Однако после терапии желудочно-кишечных кровотечений необходимость длительного поддерживающего приема ИПП определяется непосредственной первопричиной развития эрозивно-язвенных поражений. Например, при НПВП-ассоциированных поражениях рекомендован профилактический прием ИПП только при необходимости длительного использования ацетилсалициловой кислоты или НПВП. В отсутствие приема ульцерогенных лекарственных препаратов или других факторов язвообразования после эпизода желудочно-кишечного кровотечения обязательной поддерживающей терапии ИПП не требуется.

Таким образом, в клинической практике длительный контроль уровня секреции соляной кислоты необходим в основном у пациентов с ГЭРБ, а также в случае профилактики НПВП-ассоциированных поражений желудка, где уровень pH не должен превышать целевых значений (см. таблицу).

Эффекты длительной и мощной кислотосупрессии

В последние годы было опубликовано много работ, в которых сообщалось о нежелательных явлениях длительного приема ИПП, таких как формирование полипов фундальных желез, прогрессирование атрофии слизистой оболочки при наличии H. pylori, увеличение частоты кишечных инфекций, увеличение риска развития интерстициального нефрита, микроскопического колита, спонтанного бактериального перитонита, остеопороза и переломов костей, деменции, пневмонии, кардиоваскулярных осложнений и даже рака желудка [19, 20]. Подобные сообщения привели к росту уровня тревоги как пациентов, так и врачей и, как следствие, необоснованному прерыванию приема ИПП. Однако далеко не во всех случаях достоверно доказана причинно-следственная связь между приемом ИПП и развитием нежелательного явления, поскольку большинство данных получено из обсервационных исследований. Последующие рандомизированные клинические исследования в большинстве случаев не подтверждали результаты обсервационных работ, показавших негативное влияние ИПП. Однако, как показывает анализ доказательной базы, при долгосрочном приеме ИПП достоверно возрастает риск развития полипов фундальных желез, кишечных инфекций и инфекции C. difficile, заболеваний почек и микроскопического колита. Также известно влияние длительного приема ИПП на прогрессирование атрофии слизистой оболочки желудка при наличии инфекции H. pylori. Особую тревогу вызывают сообщения о возможной связи между длительным приемом ИПП и развитием злокачественных опухолей желудка. Однако современные данные литературы, дополненные методологическими погрешностями, не подтверждают причинно-следственную связь между длительной терапией ИПП и возникновением рака или нейроэндокринной опухоли желудка [21].

Каждая молекула ИПП обладает собственным уровнем супрессии соляной кислоты

Одним из наиболее вероятных механизмов развития описываемых осложнений может являться степень кислотоподавляющей функции ИПП. Более того, каждая молекула ИПП обладает своим определенным уровнем супрессии соляной кислоты [22], вероятно, за счет различных уровней константы диссоциации pKa, которая и определяет pH-селективность определенной молекулы. Например, обладая самой минимальной pKa на уровне 3,96 (соответствует pH-селективности = 4), пантопразол 40 мг избирательно действует на париетальные клетки желудка в кислой среде, в то время как после достижения pH, равного 4, дальнейшая экспозиция препарата обладает поддерживающей функцией и не приводит к избыточной кислотосупрессии. Относительно омепразола, обладающего самой низкой площадью под кривой (AUC): при терапии данным препаратом может не достигаться 24-часовой уровень контроля выработки соляной кислоты, что может потребовать увеличения кратности приема. Соответственно, пантопразол обладает самым низким уровнем pH-селективности, за счет чего обеспечивается оптимальный для большинства кислотозависимых заболеваний контроль pH на уровне 4 [23]. Таким образом, несмотря на относительную безопасность длительного приема ИПП, необходимо ответственно подходить к назначению и выбору конкретной поддерживающей кислотосупрессивной терапии пациентам, у которых есть соответствующие показания.

Концепция «умной» кислотосупрессии в ведении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями

Больные, у которых есть показания к назначению ИПП, должны принимать их в оптимальной дозе, позволяющей поддерживать клиническую, эндоскопическую и морфологическую ремиссию кислотозависимых заболеваний. С другой стороны, выбор конкретной молекулы ИПП должен исходить из нозологии и соответствующего уровня кислотоподавления. Хотя известно, что в клинической практике ИПП часто назначаются без достаточных оснований в слишком высокой дозировке и неадекватно продолжительным сроком, что делает важной стратегию депрескрайбинга [24]. Это снижение дозы ИПП до минимально эффективной и минимизация кратности их приема при наличии соответствующих показаний, а также выбор оптимального ИПП либо полностью отмена препарата. Процесс депрескрайбинга ИПП включает в себя следующие этапы: тщательный сбор лекарственного анамнеза, выявление препаратов, потенциально не сочетающихся с ИПП, определение возможности прекращения приема лекарственных средств, планирование режима отмены, обеспечение мониторинга и поддержки (рис. 3).

Рис. 3. Подходы к проведению депрескрайбинга ИПП (адаптировано из [24])

За 15 лет ТЕРАПИИ ПАНТОПРАЗОЛОМ не было выявлено ни одного серьезного нежелательного явления, отчетливо или потенциально связанного с приемом этого ИПП

С практической точки зрения при ведении пациента с кислотозависимым заболеванием следует каждый раз корректировать прием ИПП в зависимости от клинической ситуации [24]. Как показывают исследования, в подавляющем числе случаев долгосрочной поддерживающей терапии кислотозависимых заболеваний на практике не нужно повышать pH более 3–4. Именно такой вариант поддержания адекватного уровня pH в желудке является залогом безопасного лечения ИПП. С точки зрения безопасности среди всех представителей ИПП наиболее известен пантопразол – препарат, многократно доказавший высокий профиль безопасности даже при длительном приеме. По данным исследования Brunner G. и соавт., за 15 лет терапии пантопразолом не было выявлено ни одного серьезного нежелательного явления, отчетливо или потенциально связанного с приемом этого ИПП [25]. Безопасность пантопразола связана, с одной стороны, с высокой pH-селективностью препарата, что обеспечивает специфичность действия только в париетальных клетках желудка, с другой – с низкой аффинностью к цитохрому Р450, что минимизирует риск межлекарственных взаимодействий. Более того, умеренное повышение уровня гастрина (следствие подавления кислотопродукции) не сопровождалось клинически значимыми изменениями слизистой оболочки желудка на протяжении всего периода наблюдения. На сегодняшний день в России самым востребованным пантопразолом является препарат Нольпаза^®, выпускаемый словенской фармацевтической компанией КРКА. Значимый клинический эффект и безопасность терапии пантопразолом (Нольпаза) у пациентов с ГЭРБ и другими кислотозависимыми заболеваниями в реальной клинической практике были продемонстрированы в масштабном многоцентровом наблюдательном исследовании EXPERT II, определив препарат Нольпаза предпочтительным выбором как для врачей, так и для пациентов [26]. Эволюция стратегии фармакотерапии кислотозависимых заболеваний связана не только с поиском новых молекул, обеспечивающих более выраженное и быстрое подавление секреции соляной кислоты в желудке. Отдельным современным направлением в терапии внутренних болезней является депрескрайбинг ненужных пациенту лекарственных препаратов, что позволяет избежать полипрагмазии. В частности, для долгосрочного контроля симптомов требуется «умная» кислотосупрессия, предполагающая достижение уровня снижения кислотности, необходимого конкретному пациенту.