Наследственный ангиоотек

Дифференциальная диагностика болей в животе – это непростая клиническая проблема. Задачу врача осложняет то, что наряду с распространенными причинами существуют орфанные заболевания, которые также могут проявляться абдоминальным болевым синдромом. К таким заболеваниям относится наследственный ангиоотек (НАО). Кроме рецидивирующих ангиоотеков, к симптомам НАО относят приступы острой боли в животе – абдоминальные атаки, которые протекают под маской синдрома «острого живота». Пациенты с рецидивирующими приступами острой боли в животе вследствие НАО могут оставаться без правильно поставленного диагноза в течение многих лет, что приводит к хроническим изнурительным симптомам, ненадлежащему лечению и многочисленным ненужным инвазивным вмешательствам.

НАО – редкое хроническое генетически детерминированное заболевание, проявляющееся рецидивирующими, непредсказуемыми и потенциально опасными для жизни эпизодами ангиоотеков кожи и слизистых/подслизистых оболочек разной локализации, возникающих под воздействием брадикинина [1, 2].

Что говорит статистика

НАО – это орфанное заболевание. Общая распространенность всех типов НАО зависит от региона и составляет 1 случай на 30 000–80 000 человек [3]. Невысокая распространенность приводит к недостаточной осведомленности врачей о заболевании и, как следствие, к его плохой и поздней выявляемости по всему миру. Средняя задержка от момента дебюта симптомов НАО до постановки диагноза варьируется от 3,9 до 26 лет [4].

Этиология и патогенез НАО

НАО часто путают с аллергией из-за того, что главный симптом – это рецидивирующие ангиоотеки. Однако при этом заболевании схожие с аллергией симптомы развиваются вследствие совершенно иного патогенетического пути – нарушения работы брадикинин-кининовой системы.

Наиболее частой причиной НАО является мутация в гене SERPING1, который кодирует ингибитор C1-эстеразы (C1-ИНГ) [1]. К настоящему времени известно более 800 клинически значимых мутаций, их количество растет ежегодно [5, 6]. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу, однако важно отметить, что у 20–25% пациентов мутация в гене SERPING1 возникает de novo, то есть у данной группы пациентов отсутствует отягощенный семейный анамнез [7]. Мутации в гене SERPING1 приводят к дефициту уровня белка C1-ИНГ в плазме (НАО I типа) и/или к нарушению его функциональной активности (НАО II типа) [1, 2]. Эти патологические изменения ведут к избыточной активации калликреин-кининовой системы, вследствие чего образуется увеличенное количество брадикинина, который является основным медиатором развития ангиоотеков при НАО. Брадикинин увеличивает проницаемость сосудов, что влечет за собой возникновение ангиоотека (рис. 1) [8].

Рис. 1. Упрощенная схема патогенеза НАО с наличием дефицита C1-ИНГ [9]

Существует еще более редкий тип НАО – без дефицита C1-ИНГ. При этой форме ангиоотек также развивается за счет нарушения работы брадикинин-кининовой системы, но к этому приводят другие мутации и не отмечается дефицита концентрации и функциональной активности C1-ИНГ.

Клиническая картина

Симптомы наследственного ангиоотека чаще всего дебютируют в детском и подростковом возрасте (1–2-я декада жизни), но манифестация заболевания может произойти и у взрослых пациентов [7, 9].

Основа клинической картины – рецидивирующие ангиоотеки разной локализации: периферические отеки, отеки верхних дыхательных путей и отеки стенки кишечника, клинически проявляющиеся абдоминальными атаками [7].

Отличительной особенностью ангиоотеков при НАО является отсутствие ответа на терапию системными глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами. А абдоминальные атаки торпидны к назначению спазмолитиков и нестероидных противовоспалительных средств.

Ангиоотек при НАО обычно не сопровождается крапивницей [7, 9]. В большинстве случаев острые эпизоды ангиоотека длятся от 2 до 5 дней и разрешаются спонтанно [8].

Отеки могут появляться как спонтанно, так и после определенных триггерных факторов (различаются для каждого пациента). Распространенными триггерами являются инфекции, травмы, хирургические вмешательства, стоматологические манипуляции, стресс, прием лекарственных препаратов (эстрогенсодержащих и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, (иАПФ)) [8].

Многие пациенты отмечают, что приступу предшествуют предвестники – усталость, ощущение давления на кожу или стянутость кожи, ощущение давления, боли в области живота. Особым вариантом предвестников является маргинальная эритема (рис. 2) [7, 10]. В отличие от волдырей высыпания не зудят, не приподняты над поверхностью кожи, обычно представляют собой эритему кольцевидной формы. На практике маргинальная эритема часто ошибочно интерпретируется как крапивница или иное проявление аллергии, что еще больше замедляет постановку верного диагноза [9].

Рис. 2. Маргинальная эритема у пациентов с НАО

Периферические отеки

Локализация отека при НАО может быть различной, но чаще всего поражается лицо и конечности (рис. 3) [8].

Рис. 3. Локализация отеков при НАО

Несмотря на то что данные отеки не являются жизнеугрожающими, они значительно снижают качество жизни пациентов. Многие пациенты с НАО рассказывают о невозможности ходить в школу, на работу или участвовать в какой-либо социальной деятельности из-за внешнего вида. Мама юного пациента с НАО описала эту ситуацию следующим образом: «Его лицо отекло с одной стороны и выглядело обезображенным. Он посмотрел на меня и сказал: "Я не смогу пойти в школу, я похож на монстра". В момент этого разговора он только начал посещать детский сад» [11].

Отеки конечностей непосредственно влияют на повседневную деятельность пациента, нарушая даже рутинные действия (рис. 4). Так описывает этот момент один из пациентов: «Если отекли ступни, то вы не можете никуда ходить. А если распухли руки <…> вы не можете ничего делать – одеться, накормить себя… Когда опухают и руки, и ноги, то вам ничего не остается, кроме как просто сидеть» [11].

Рис. 4. Отек стопы (А) и кисти (Б) у пациентов с НАО

Из-за рецидивирующих отеков конечностей пациенты могут терять работу: «Мне пришлось уволиться с работы, потому что я не могла ничего держать. Руки сильно опухали… а в ресторане быстрого питания руки нужны для любой работы» [11].

Абдоминальные атаки

Абдоминальная атака – это приступ боли в животе разной интенсивности, который может сопровождаться диспептическими жалобами: тошнотой, рвотой, диареей и вздутием живота [12]. Боль в животе при НАО часто описывается пациентами как спастическая, коликообразная, утомительная или изнуряющая [13]. Абдоминальные атаки наблюдаются у 90% пациентов с НАО, у трети пациентов это единственное проявление заболевания [9].

Из-за избытка жидкости может возникнуть отек стенки кишечника и асцит. Данные изменения можно зафиксировать с помощью проведения компьютерной томографии, рентгенографии или ультразвукового исследования (рис. 5). Изменения присутствуют только во время абдоминальных атак и являются обратимыми [14].

Рис. 5. Свободная жидкость в брюшной полости у пациента с НАО в период абдоминальной атаки

Пациенты описывают эпизод абдоминальной атаки следующим образом: «Я родила двух детей без эпидуральной анестезии, у меня был камень в почке, я хорошо переношу боль… но эта боль (абдоминальный приступ НАО) превышает 10 баллов по шкале боли… Во время этих приступов я не могу есть, не могу пить, в основном меня рвет всем, что во мне есть…» [11].

«В шестом классе я пропустил около 70 дней занятий из-за боли в животе. Она была настолько сильная… Я просто скрючивался. Когда это только началось, врач дал мне фенобарбитал; на следующий год я принимал хлордиазепоксид; затем мне выписали диазепам, а боли все продолжались, продолжались, продолжались…» [11].

Правильная диагностика абдоминальных атак затруднена, поскольку симптомы схожи с клинической картиной более распространенных заболеваний [9]. Согласно опросу 418 пациентов с НАО по всему миру диагноз «аппендицит» ставился чаще других [15]. С меньшей частотой встречались следующие ложные диагнозы: дискинезия желчевыводящих путей, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, гастроэнтерит, непроходимость кишечника, панкреатит и др. [15]. Постановка ложного диагноза, в свою очередь, приводит к высокому уровню ненужных хирургических вмешательств [9]. Было подсчитано, что пациенты с НАО в 2,5 раза чаще, чем те, у кого нет этого заболевания, подвергаются хирургическим вмешательствам [16]. Вследствие частых оперативных вмешательств у пациентов образуются рубцы и спайки, что может еще больше осложнить абдоминальные атаки, потенциально вызывая непроходимость тонкого кишечника [14].

Дополнительно стоит отметить, что врачи и пациенты могут не связывать возникновение абдоминальных атак и периферических отеков между собой. Пациент может годами и даже десятилетиями наблюдаться у разных специалистов с подозрением на аллергические реакции и желудочно-кишечные патологии.

Отеки верхних дыхательных путей

С отеками этой локализации хотя бы раз в жизни столкнулась половина пациентов с НАО, они могут привести к летальному исходу, если не принять надлежащих мер [9]. Согласно статистическим данным, доступным на настоящий момент, 8,6% пациентов с НАО погибли вследствие асфиксии, вызванной отеком гортани [4].

Клинически отек верхних дыхательных путей проявляется нарушением дыхания и глотания, осиплостью голоса, дисфонией, стридором. Может возникать отек языка, который обнаруживается при объективном осмотре (рис. 6) [17].

Рис. 6. Отек языка у пациента с НАО

Эпизоды отека гортани пациенты описывают так: «…Есть что-то чрезвычайно страшное в том, чтобы найти правильное положение, в котором вы можете держать голову, чтобы вдохнуть воздух, пока ждете медицинскую помощь» [11].

Для пациентов с наследственным ангиоотеком даже мысли о возможности отека гортани значительно усиливают тревожность и снижают качество жизни: «Все виды отеков при НАО приводят к тяжелым последствиям. Отек гортани всегда был главным ужасом для меня и всех пациентов с НАО… Этот страх – то, о чем мы думаем каждый день, мы нередко засыпаем и просыпаемся с ним» [11].

Как правило, такие тревожные мысли посещают не только пациента, но и всех родственников, проживающих с ним: «Моего отчима ранее интубировали после одного из приступов, и мысль о том, что это может случиться с моей младшей сестрой, мучительна» [11].

Ставим диагноз

На данный момент существует список настораживающих признаков, который может помочь врачам любой специальности заподозрить НАО и направить такого пациента к профильному специалисту (табл. 1) [18].

Таблица 1. Настораживающие признаки НАО [18]

Диагноз НАО ставится на основании типичной клинической картины, семейного анамнеза (при наличии) в совокупности с лабораторными данными (изменением уровня и/или функциональной активности С1-ИНГ) или выявления патогенной мутации в гене SERPING1 или других генах [18].

Лабораторная диагностика НАО

Пациенту с подозрением на НАО нужно назначить анализы на С1-ИНГ и его функциональную активность, только на основании этих показателей можно подтвердить или опровергнуть диагностическую гипотезу (табл. 2). Подтверждает диагноз снижение показателей более чем на 50% при двукратном исследовании с интервалом не менее 1 месяца [7, 18].

Таблица 2. Сводная таблица показателей лабораторной диагностики при НАО

К сожалению, эти анализы малодоступны в лабораториях и выполняются долго. В качестве скринингового маркера в той ситуации, когда нет доступа к этим анализам, может быть использован С4-компонент комплемента. Однако важно учитывать, что этот показатель неспецифичен и может снижаться в том числе и при других заболеваниях. Другие компоненты комплемента (C3, C2, CH50) не входят в алгоритм обследования пациентов с наследственным ангиоотеком [7, 18].

Генетическое подтверждение НАО I и II типа возможно (выявление причинно-значимой мутации в гене SERPING1), но не является обязательным. А для НАО без дефицита C1-ИНГ – это единственный способ подтвердить диагноз.

Приступаем к лечению

Прежде всего при поступлении пациента с наследственным ангиоотеком необходимо отменить препараты-триггеры – иАПФ, эстрогенсодержащие препараты.

Терапия НАО состоит из трех основных направлений: купирования ангиоотека, краткосрочной профилактики (премедикации) и долгосрочной профилактики (профилактики рецидивов) (табл. 3) [7].

Таблица 3. Терапия НАО I и II типов

Клинический случай №1

После прихода менструаций в 13 лет пациентка отметила урежение абдоминальных атак до 1 эпизода в месяц, атаки совпадали по времени с менструациями. В 14 лет проведено первое оперативное вмешательство, возникло подозрение на наличие кисты левого яичника. С этого момента абдоминальные атаки возникали 1 раз в 6 месяцев, каждый раз проводилось оперативное вмешательство, были заподозрены различные диагнозы: киста яичника, мезаденит, аппендицит. С 18 лет абдоминальные атаки возникали 1 раз в год, однако пациентка отметила нарастание интенсивности болей. Абдоминальные атаки сопровождались снижением артериального давления до 70/30 мм рт. ст., нередко возникала рвота. Суммарно пациентке было проведено 7 необоснованных хирургических вмешательств (рис. 7).

Рис. 7. Фото кожи живота пациентки. Многочисленные рубцы после оперативных вмешательств

У пациентки никогда не подозревали НАО. Она была приглашена для обследования только после того, как ее тете, матери и двоюродным сестрам (у них отмечалась более классическая клиническая картина сочетания ангиоотеков и абдоминальных атак) был поставлен диагноз НАО. Была проведена лабораторная диагностика: C1-ИНГ (количественный) – 0,0413 г/л (норма 0,21–0,43), C1-ИНГ (функциональная активность) – 31,25% (норма 70–130).

На основании характерной клинической картины, отягощенного наследственного анамнеза, лабораторной диагностики подтвержден диагноз «НАО I типа». Долгосрочная профилактика не назначена в связи с редкими рецидивами (1 абдоминальная атака в год), для купирования ангиоотека был рекомендован икатибант. В дальнейшем у пациентки к клинической картине присоединились ангиоотеки.

Клинический случай интересен тем, что у пациентки абдоминальные атаки являлись первым и единственным симптомом НАО до момента постановки диагноза. Было проведено 7 необоснованных хирургических вмешательств. Из-за отсутствия ангиоотеков пациентка ни разу не попала в поле зрения аллерголога-иммунолога, а наблюдалась педиатрами, терапевтами, хирургами и гастроэнтерологами. Поставить верный диагноз помогло подтверждение диагноза у родственников.

Клинический случай №2

Данные симптомы расценены как проявление аллергической реакции после переедания мандаринов. В этот период было проведено аллергологическое обследование, выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам. Рекомендовано исключить из рациона мандарины, мед, бананы, орехи, киви. После аллергологического тестирования отеки стали появляться и на конечностях. Частота возникновения отеков – 1 раз в 3–6 месяцев, боли в животе рецидивировали с частотой 1 раз в 6 месяцев. Терапия антигистаминными препаратами и системными глюкокортикостероидами не давала эффекта. Перед отеками и приступами болей в животе могли появляться высыпания в виде одного или нескольких колец гиперемии. В 20 лет, во время прохождения срочной службы, в течение нескольких дней сохранялись сильные боли в животе, сопровождающиеся рвотой. Госпитализирован в военный госпиталь, проведена диагностическая лапароскопия с рассечением спаек. Однако спустя короткий промежуток времени приступ повторился. По результатам проведенного обследования желудочно-кишечного тракта выявлены эрозии пилоруса, луковицы двенадцатиперстной кишки. После армии состояние пациента ухудшилось: отеки конечностей возникали 1 раз в месяц, боли в животе появлялись 1 раз в 3–4 месяца, 6 раз возникали отеки шеи (один с отеком гортани без видимой причины; отек купировался введением адреналина). В 29 лет перенес отек лица после удаления атеромы. Отягощенный наследственный анамнез не выявлен. Проведено лабораторное исследование (С1-ИНГ количественный и функциональный), выявлено снижение показателей более чем на 50% от нормы. На основании анамнеза заболевания и проведенного обследования поставлен диагноз «НАО I типа». Назначена долгосрочная профилактика даназолом по 200 мг 1 раз в сутки. На фоне терапии отмечена полная ремиссия заболевания.

В 29 лет перенес отек лица после удаления атеромы

Данный клинический случай интересен тем, что у пациента не было отягощенного наследственного анамнеза, что, вероятно, в совокупности с другими факторами (недостаточная информированность врачей) отсрочило постановку верного диагноза: с момента появления первых симптомов до постановки верного диагноза прошло 15 лет.

Таким образом, НАО – это редкая, но возможная причина «острого живота». Заподозрить, что приступ боли в животе у пациента обусловлен именно НАО, довольно непросто. Натолкнуть на верный диагноз могут тщательный осмотр и скрупулезный сбор анамнеза. Нередко даже сами пациенты не ассоциируют свои симптомы (ангиоотеки и абдоминальные атаки) с одним заболеванием и могут наблюдаться с этими жалобами у двух разных докторов. Включая НАО в дифференциальную диагностику, гастроэнтерологи могут своевременно направлять пациента к профильному специалисту, тем самым сокращая время на диагностику и постановку верного диагноза, а также уменьшая количество ненужных оперативных вмешательств.