Неалкогольная жировая болезнь печени

Термин «стеатоз печени» впервые появился, когда врачи обнаружили жировые изменения в гепатоцитах, не связанные с приемом алкоголя. В 1980 году исследовательская группа под руководством Джеральда Людвига (Клиника Майо, США) описала пациентов с изменениями в печени, похожими на алкогольный гепатоз, но без факта употребления алкоголя [1, 2]. Это открытие стало отправной точкой для изучения метаболически ассоциированных заболеваний печени.

Спустя несколько лет, в 1986 году, Найк Шаффнер и Мария Талер предложили термин «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП), подчеркнув важность исключения других причин стеатоза [3]. В 2020 году международная группа экспертов ввела название «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (МАЖБП), чтобы акцентировать внимание на нарушениях обмена веществ и избежать стигматизации, связанной со словом «алкогольный» [4] (рис. 1).

Рис. 1. Предложенная AASLD новая номенклатура НАЖБП

По оценкам экспертов, НАЖБП является самым распространенным хроническим заболеванием печени в мире: сейчас его выявляют примерно у 25–30% взрослого населения [5]. В России показатели близки к мировым, и около 27% взрослых страдают от этого заболевания [6]. Среди основных факторов риска – избыточное потребление калорий, недостаточная физическая активность и ожирение (рис. 2). Из-за увеличения числа пациентов с НАЖБП заболевание часто выходит на первое место как причина трансплантации органа.

Рис. 2. Факторы риска развития НАЖБП

НАЖБП охватывает спектр заболеваний печени, начиная от простой жировой дистрофии (стеатоза) и заканчивая более тяжелой формой, известной как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), которая включает воспаление и повреждение клеток печени, развитие фиброза, цирроза печени и даже гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (рис. 3).

Рис. 3. Стадии неалкогольной жировой болезни печени

Часто НАЖБП обнаруживается случайно при плановом ультразвуковом исследовании или обследовании по другому поводу. Задача терапевта и врача общей практики – вовремя определить риск быстрого прогрессирования фиброза у пациента.

Основные диагностические этапы

Сбор анамнеза и клинический осмотр:

– оценка факторов риска (ожирение или избыточная масса тела, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия, дислипидемия);

– уточнение особенностей питания (высокое содержание жиров и углеводов) и физической активности.

Лабораторные исследования:

– биохимические показатели: АЛТ, АСТ (увеличение указывает на возможное повреждение печени), ЩФ и ГГТП (холестаз);

– оценка липидного профиля (холестерин, триглицериды);

– уровень глюкозы.

Неинвазивные методы диагностики фиброза:

– расчет индексов, таких как FIB-4 и NAFLD Fibrosis Score, ELF, позволяющих предположить наличие фиброза;

– применение транзиентной эластографии для определения плотности ткани печени.

Инструментальная диагностика:

– УЗИ печени: помогает выявить стеатоз (жировую инфильтрацию);

– магнитно-резонансная томография (МРТ): более точный метод для оценки содержания жира и структуры печени, используется в сложных случаях.

Исключение других причин заболеваний печени:

– вирусные гепатиты (анализы на HBsAg, анти-HCV);

– аутоиммунные заболевания и токсическое поражение печени (рис. 4).

Рис. 4. Алгоритм диагностики НАЖБП

Основные подходы к лечению

Первый и главный шаг – изменить образ жизни. Снижение массы тела на 7–10% обычно уменьшает воспаление и жировую инфильтрацию печени. Регулярные аэробные нагрузки (150 минут в неделю и более) помогают стабилизировать метаболическое состояние. Рацион рекомендуется приблизить к средиземноморскому типу питания: больше овощей, фруктов, цельнозерновых продуктов, нежирного белка и меньше насыщенных жиров и сахара. К сожалению, многие пациенты не всегда следуют этим рекомендациям, поэтому работа над мотивацией крайне важна.

Лечение сопутствующих состояний (коррекция уровня глюкозы, дислипидемии, артериальной гипертензии) также принципиально. У пациентов с НАЖБП высок риск развития сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта), поэтому здесь необходима командная работа нескольких специалистов. Регулярный мониторинг функций печени, массы тела и метаболических показателей дает возможность вовремя подкорректировать терапию и снизить риск развития осложнений.

У пациентов с выраженным воспалением, фиброзом и быстрым прогрессированием заболевания может потребоваться медикаментозная терапия. Однако в инструкциях к большинству потенциально эффективных препаратов пока нет прямых показаний к их применению при НАЖБП. Характеристика основных препаратов, применяемых для лечения НАЖБП, представлена в таблице.

Характеристика основных препаратов, применяемых для лечения НАЖБП

Примечание. НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени; СД2 – сахарный диабет 2-го типа; НАСГ – неалкогольный стеатогепатит; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.

Витамин E используется у пациентов без сахарного диабета 2-го типа. Основное показание – наличие стеатогепатита с повышенными трансаминазами. Препарат снижает воспаление и оксидативный стресс. Противопоказания включают наличие сердечно-сосудистых заболеваний из-за возможного риска увеличения смертности.

Пиоглитазон применяется у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа или выраженным фиброзом. Этот препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину и снижает воспаление в печени. Противопоказанием является наличие сердечной недостаточности. Возможно увеличение массы тела.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида – 1 (ГПП-1) (например, лираглутид и семаглутид) рекомендуются пациентам с ожирением или сахарным диабетом 2-го типа. Эти препараты способствуют снижению массы тела и улучшению метаболических показателей. Противопоказания включают тяжелую почечную недостаточность или хронические заболевания желудочно-кишечного тракта.

УДХК (урсодезоксихолевая кислота) является перспективным средством для терапии НАЖБП. По данным ряда исследований, она способна снижать выраженность жировой инфильтрации в печени, нормализовать липидный обмен, модулировать состав кишечной микробиоты, а также уменьшать воспалительные процессы и апоптоз. Этот мультифакторный эффект обусловлен активацией ряда сигнальных путей, среди которых ключевую роль играют AMPK, AKT/mTOR/SREBP-1 и miR-34a/SIRT1/p53 (рис. 5).

Рис. 5. Механизм действия УДХК при НАЖБП

Примечание. УДКХ может благотворно влиять на течение НАЖБП по нескольким направлениям. В гепатоцитах после лечения УДХК отмечают стимуляцию аутофагии и снижение апоптоза. Также УДХК способна эффективно модулировать фиброз и ключевые метаболические процессы. В клетках Купфера УДХК уменьшает провоспалительный ответ. В сосудах, окружающих печень, снижается ангиогенез и наблюдается вазодилатация. Регулируя пул желчных кислот, УДХК прямым и опосредованным образом влияет на рецепторы TGR5 и FXR.

УДХК – урсодезоксихолевая кислота; НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени; TGR5 (Takeda G Protein-Coupled Receptor 5) – мембранный рецептор желчных кислот; FXR (фарнезоидный рецептор Х) – ядерный рецептор желчных кислот; ХК – холевая кислота; ДК – дезоксихолевая кислота; ЛК – литохолевая кислота; ХДХК – хенодезоксихолевая кислота; ГДХК – гиодезоксихолевая кислота.

В механизме подавления апоптоза и усиления аутофагии при применении УДХК центральную роль играет активация АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). За счет этого снижается апоптоз, а аутофагия усиливается благодаря модуляции белковых комплексов Bcl-2/Beclin-1 и Bcl-2/Bax. Уменьшение липидной инфильтрации частично объясняется влиянием УДХК на сигнальный каскад AKT/mTOR/SREBP-1, что приводит к снижению накопления жиров в гепатоцитах. Не менее важным считается воздействие УДХК на состав и функциональное состояние кишечной микробиоты, нарушение которой характерно для пациентов с НАЖБП. Одновременно с этим УДХК подавляет путь miR-34a/SIRT1/p53, связанный с апоптотическими процессами и прогрессированием заболевания.

Клинические исследования подтверждают терапевтическую ценность УДХК. Зарегистрировано снижение уровней печеночных ферментов (АЛТ), что указывает на уменьшение воспаления и повреждения гепатоцитов. Кроме того, в ряде работ отмечено улучшение гистологической структуры печени, включая уменьшение стеатоза и фиброза. В метаанализах представлены данные, демонстрирующие положительное влияние УДХК на функциональные параметры печени, особенно у пожилых пациентов и при более длительном курсе лечения. Некоторые пилотные исследования указывают на возможный синергетический эффект УДХК в комбинации с другими препаратами (например, витамином E), однако эти результаты должны быть подтверждены в более масштабных работах.

Значительное внимание к УДХК обусловлено ее гепатопротекторными свойствами, которые прослеживаются при различных патологиях печени, включая НАЖБП. В частности, при трехмесячном применении УДХК отмечалось не только снижение уровня ферментов печени, но и улучшение показателей гликемического контроля, инсулинорезистентности и структуры печени по данным ультразвукового исследования. Эти факты свидетельствуют о комплексном позитивном воздействии УДХК на обмен веществ и морфофункциональное состояние печени.

Развитие НАЖБП сопровождается дисбиозом кишечника, изменяет уровень УДХК и влияет на состав желчных кислот. Микробиота кишечника может рассматриваться как потенциально новый диагностический инструмент для выявления и оценки НАЖБП, а также как терапевтическая мишень при ее лечении (рис. 6). УДХК, синтезируемая in vivo микробиотой кишечника, способна, в свою очередь, перестраивать бактериальное сообщество в кишечнике человека [7].

Рис. 6. Краткое описание взаимосвязи между НАЖБП, УДХК и микробиотой кишечника

Референтным препаратом УДХК как в Евросоюзе, так и в Российской Федерации является препарат Урсофальк с доказанной эффективностью и безопасностью, который входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Подтверждением более высокой терапевтической эффективности референтного препарата Урсофальк в сравнении с другими препаратами УДХК являются данные недавнего метаанализа, показавшего, что Урсофальк оказался значимо эффективнее аналогов в растворении билиарного сладжа как при оценке через 3 месяца терапии (ОШ=3,183; 95% ДИ: 1,495–6,777), так и при 6-месячном курсе лечения (ОШ=4,614; 95% ДИ: 2,881–7,388) [8] (рис. 7).

Рис. 7. Форест-диаграмма, демонстрирующая ОШ и 95% ДИ эффективности Урсофалька в сравнении с другими препаратами УДХК в растворении билиарного сладжа (через 3 месяца терапии)

Медикаментозная терапия требует регулярного мониторинга функции печени и контроля побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов. Выбор препарата основывается на индивидуальных особенностях пациента, стадии заболевания и наличии сопутствующих патологий.

Новые перспективные препараты

Сегодня ведутся активные исследования по поиску эффективных лекарств для лечения НАЖБП.

Среди наиболее многообещающих групп – агонисты рецепторов FXR (например, обетихолевая кислота). Согласно результатам клинических исследований, обетихолевая кислота обеспечивает быстрое и стойкое снижение уровня печеночных ферментов, однако препарат не продемонстрировал статистически значимых улучшений в отношении фиброза по сравнению с плацебо. Вследствие этого Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отклонило заявку на регистрацию показания для лечения НАЖБП с фиброзом. Таким образом, данный препарат не превосходит УДХК по эффективности и обладает менее благоприятным профилем безопасности.

Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы (фирсокостат и др.) блокируют синтез жиров в печени, тем самым уменьшая стеатоз.

Агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), например ланифибранор, модулируют жировой обмен, снижают воспаление и фиброз.

Идут исследования и по ингибиторам галектина-3 (белапектин), которые также направлены на борьбу с фиброзом.

Комбинации различных препаратов с разными механизмами действия могут стать новой стратегией лечения, позволяющей комплексно влиять на стеатоз, воспаление и фиброз. С учетом набирающих обороты клинических исследований в ближайшие годы мы можем получить новые эффективные средства для помощи пациентам с НАЖБП.