У меня Болезнь Фабри?

В последние десятилетия тема редких (орфанных) заболеваний звучит все чаще и громче, во многом такое пристальное внимание объясняется стремительным развитием возможностей радикальной и/или высокоэффективной терапии для этих нозологий.

Редкие (орфанные) заболевания – это многочисленные разнородные заболевания, затрагивающие небольшую часть населения, характеризующиеся широким разнообразием симптомов и признаков, которые варьируют не только от недуга к недугу, но и от пациента к пациенту, страдающих одним и тем же заболеванием [1]. Лишь немногие из этих заболеваний можно предотвратить или лечить, большинство из них являются хроническими и многие приводят к ранней смерти.

По разным оценкам, в мире насчитывается более 7000 редких заболеваний, которыми страдают 350–400 миллионов человек. Появляются и новые редкие болезни, и часто трудно определить точные цифры, поскольку заболевания «маскируются» и могут быть ошибочно диагностированы как другие.

Международные определения редких заболеваний различны. В РФ распространенность орфанного заболевания, согласно закону, составляет не более 10 случаев на 100 тысяч населения [1]. В других странах также нет единого определения «редкости» заболевания: так, в европейских странах показатель составляет 50 случаев на 100 тысяч, в США – 60 случаев [2].

Редкие заболевания географически несопоставимы, болезнь может быть редкой в одной части мира и довольно распространенной в другой. Например, фенилкетонурия встречается в РФ со средней частотой 1 случай на 6500–7000 новорожденных, а в Японии – 1 случай на 143 000 новорожденных [3]. Также существуют этнически обусловленные заболевания, в частности средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь), которая часто встречается в этносах, происходящих из Средиземноморского региона, и реже в других популяциях.

Большинство редких заболеваний, около 80%, являются генетическими и, следовательно, сопровождают человека в течение всей жизни, даже если симптомы проявляются не сразу. Согласно данным ORPHADATA (от 2018 года), 39% пациентов имеют идентифицированную генетическую этиологию редкого заболевания [4].

Приблизительно 50% людей, страдающих редкими заболеваниями, – это дети, треть из которых не доживают до своего 5-го дня рождения [5]. Тем не менее не все редкие болезни генетические, к ним также относят некоторые виды онкологических и инфекционных заболеваний. Манифестация заболевания и появление клинических симптомов часто возрастозависимы – существует множество состояний, проявляющихся только во взрослом возрасте, что зачастую затрудняет и затягивает постановку диагноза.

При этом многие клинические проявления редких заболеваний можно назвать относительно распространенными, что также приводит к ошибочному диагнозу и отсрочке лечения. Несмотря на огромный скачок в области знаний о редких заболеваниях, на диагностику иногда уходят годы, в среднем 5 лет, и не у каждого редкого пациента есть диагноз как таковой – многие состояния остаются недиагностированными [6, 7].

Редкие болезни, несмотря на свою неоднородность, требуют комплексного подхода в диагностике и лечении, однако из-за низкой распространенности каждого заболевания медицинские знания о них скудны, а хроническое прогрессирующее течение зачастую приводит к ограничениям в оказании медицинской помощи. Ранняя и точная диагностика – обязательное условие для обоснованного лечения и ведения. Все эти факторы привели к тому, что сегодня редкие заболевания стали одной из приоритетных областей развития систем здравоохранения во многих странах, в том числе в РФ.

После диагностики у пациента должен быть четкий план постоянной помощи, маршрутизации и диспансерного наблюдения. Важно помнить, что помощь должна быть эффективной, доступной и удобной для пациентов, кроме того, встраиваться в социальную жизнь пациентов.

Безусловно, знать детально каждое редкое состояние крайне затруднительно, но все медицинские специалисты должны иметь общее представление о редких заболеваниях, чтобы обеспечить своевременное направление больного к нужным специалистам.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (БФ) – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обусловливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. В 1898 году независимо друг от друга заболевание впервые описали Йоханнес Фабри и Уильям Андерсон, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона – Фабри.

Позже, в 1947 году, Руитер, Помпен и Вайер обнаружили гистологические изменения – два типа аномальных гликолипидов – в почечной ткани пациента, который страдал характерными признаками болезни и умер от почечной недостаточности [8].

Наследование БФ связано с гендерной принадлежностью, так как ген GLA, отвечающий за развитие БФ, расположен на Х-хромосоме, поэтому заболевание передается от матери-носительницы с вероятностью в 50% ее сыновьям. В настоящее время описано множество мутаций в гене GLA. Несмотря на то что БФ имеет Х-сцепленный тип наследования, у женщин-носительниц могут быть клинические проявления заболевания, чаще более мягкие, чем у мужчин.

Основные клинические проявления БФ можно разделить на классическую и позднюю формы. Классическая встречается у мужчин с активностью фермента α-Gal A менее 1%, в таких случаях манифестация клинических проявлений обычно начинается в детском или подростковом возрасте. Поздние формы встречаются у мужчин с более чем 1% активностью фермента α-Gal A. Клинические проявления более мягкие, возникают на четвертом десятилетии жизни. В редких случаях женщины могут иметь такие же тяжелые симптомы, как у мужчин с классическим фенотипом.

Распространенность болезни Фабри

БФ встречается во всех этнических, расовых и демографических группах. Частота заболевания классической БФ оценивается как 1 случай на 50 000–117 000 мужчин [9, 10], но варьирует в зависимости от популяции. По данным скрининга новорожденных, проведенного в ряде стран, оказалось, что, например, в популяции Тайваня обнаружена высокая распространенность БФ, примерно 1 случай на 1600 мужчин, при этом у большинства пациентов обнаружен определенный генетический вариант, который вызывает поражение сердца при БФ [11]. В Японии заболеваемость БФ составляет примерно 1 случай на 12 000 населения [12]. В РФ, по имеющимся в настоящее время данным, насчитывается около 350 пациентов с БФ [13].

Патогенез болезни Фабри

Вследствие мутации в гене GLA происходит неправильное образование фермента α-галактозидазы А, в результате чего снижается его активность и в органах-мишенях накапливается субстрат нейтральных гликосфинголипидов, главным образом – глоботриазилцерамид (Lyso-Gb3). Процесс отложения данных молекул начинается еще внутриутробно, о чем свидетельствуют исследования плацент пациентов [14], и продолжается всю жизнь. Процесс накопления субстрата в клетке вызывает ее гибель, а непрерывное течение заболевания ведет к поражению всего органа – сердца, почек, сосудов и т. д. [15].

Клинические проявления болезни Фабри

БФ охватывает широкий спектр фенотипов, начиная от тяжелого классического, позднего и заканчивая атипичным.

Поздняя форма встречается чаще, чем классическая, что вызывает значительную задержку в диагностике. Однако в регистрах и научных публикациях в основном учитываются и описываются пациенты именно с классическим фенотипом, а пациенты с атипичной БФ могут быть недиагностированными вовсе [15].

Первичные клинические проявления БФ могут носить неспецифический характер: непереносимость жары, периодические боли в руках и ногах, сухость кожи, пониженное потоотделение, дискомфорт в животе и пр. Кроме того, у пациентов периодически регистрируется микроальбуминурия. Подобные симптомы могут «тянуться» из детства и воспринимаются пациентом как норма, что затягивает и усложняет диагностику.

Изучение естественного течения заболевания у многих пациентов свидетельствует, что чаще первыми симптомами являются [16, 17]:

– нейропатическая боль (акропарестезии) – встречается у 60–80% пациентов с классическим фенотипом БФ. Болевой синдром у пациентов присутствует практически постоянно в виде жгучих, колющих болей в ладонях и стопах, периодически возникают и «кризы Фабри», когда болевой синдром достигает максимальной интенсивности и сопровождается гипертермией;

– гипогидроз (снижение потоотделения) – как результат, плохая переносимость жаркой погоды, душных помещений. Данные проявления связаны с отложением сфинголипидов в потовых железах и в кровоснабжающих их сосудах;

– появление на коже ангиокератом – это точечные образования на коже красного цвета, типичной локализацией ангиокератом при БФ является область пупка, поясница, нижняя часть живота с переходом на ягодицы, реже на бедра. При длительном течении заболевания ангиокератомы появляются вдоль красной каймы губ;

– микропротеинурия и микроальбуминурия – обнаруживаются в детстве и постепенно становятся стойкими. Поражение почек – наиболее грозное проявление БФ, при этом в канальцах и клубочках происходит накопление глоботриазилцерамида (Lyso-Gb3), в результате чего снижаются концентрационная и фильтрационная функции почек, что приводит к терминальной стадии почечной недостаточности и необходимости гемодиализа.

Все описанные симптомы важны для врачей первичного звена, чтобы при обнаружении схожей клинической картины направить пациентов мужского пола на дальнейшее обследование, так как заболевание постепенно прогрессирует и установить диагноз необходимо как можно раньше.

БФ – мультисистемное заболевание, поэтому, кроме перечисленных выше симптомов, у пациентов также наблюдаются поражения сердечно-сосудистой системы, органов зрения, слуха, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Сердечно-сосудистые осложнения при БФ очень разнообразны. Уже в молодом возрасте отмечается гипертрофия левого желудочка, нарушение ритма, которое пациент может и не ощущать длительное время. Гипертрофия левого желудочка в молодом возрасте, особенно у мужчин без очевидного анамнеза сердечной патологии, должна насторожить врача, и в дифференциальный диагноз необходимо включить БФ. Поражение сосудов приводит к нарушению кровоснабжения центральной нервной системы, транзиторным ишемическим атакам и развитию инсультов.

Необходим четкий план помощи, маршрутизации и диспансерного наблюдения

Поражение глаз имеет патогномоничные проявления в виде вихревой (вортексной) кератопатии, которая, как правило, не приводит к нарушению зрения, и «катаракты Фабри» (радиальная задняя субкортикальная катаракта и двусторонняя передняя капсулярная и подкапсулярная катаракта).

Поражение слуха на ранних стадиях носит неспецифический характер – шум и звон в ушах, но в последующем развивается нейросенсорная тугоухость.

Почти у 50% пациентов наблюдаются проблемы с ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, диарея или запоры и др.

Прогрессирование заболевания приводит к формированию необратимых повреждений, поэтому ранняя диагностика – основополагающий фактор успешного лечения.

Поздние типы БФ, как правило, имеют поражение одного органа-мишени, клинические проявления развиваются более стерто и медленно прогрессируют.

БФ у женщин может проявляться минимальными клиническими симптомами и не требовать лечения, однако бывают случаи тяжелой симптоматики.

Как заподозрить болезнь Фабри?

БФ следует подозревать у мужчин и женщин со следующими клиническими признаками, особенно если присутствует более одного:

– периодические кризы с сильными болями в конечностях (акропарестезия);

– нарушения потоотделения (гипогидроз, ангидроз или редко гипергидроз);

– ангиокератомы;

– вихревое (вортексное) помутнение роговицы и помутнение хрусталика;

– необъяснимая гипертрофия левого желудочка или аритмия сердца;

– инсульт неясной этиологии;

– боль в животе, тошнота и/или диарея неизвестной этиологии в молодом возрасте, соответствующие синдрому раздраженного кишечника;

– почечная недостаточность неясной этиологии, включая необъяснимую протеинурию или микроальбуминурию.

Диагностика болезни Фабри

Диагностика БФ включает ферментную и молекулярно-генетическую диагностику, которая доступна и специалистам, и пациентам.

Первый этап – ферментная диагностика – определение уровня α-галактозидазы А в сухом пятне крови. Биообразец крови берут у пациента путем забора капиллярной или венозной крови на бланк-фильтр, что позволяет легко ее транспортировать в лабораторию из любого региона РФ.

Также из сухого пятна крови проводят определение уровня субстрата – Lyso-Gb3, являющегося маркером процесса накопления. При снижении уровня фермента и повышении уровня Lyso-Gb3 пациенту проводят молекулярно-генетическую диагностику с целью выявления причинной мутации.

При подтвержденном диагнозе у пациента важное значение приобретает медико-генетическое консультирование и анализ генеалогических данных для организации проведения семейного скрининга родственников больного. Мировая практика свидетельствует, что при семейном обследовании возможно диагностирование до 5 пациентов [18].

Для БФ целесообразным и эффективным является проведение селективного скрининга, подтверждением может служить то, что в РФ большинство пациентов выявлено при скрининге пациентов диализных центров [19].

Лечение болезни Фабри

С 2001 года в РФ пациентам доступна ферментозаместительная терапия (ФЗТ), когда применяют два препарата – агалсидазу альфа или агалсидазу бета, которые вводят внутривенно один раз в две недели, что помогает снизить уровень глоботриазилцерамида в организме, но эти средства не могут повлиять на причину нарушения метаболизма, и заболевание продолжает прогрессировать. Кроме того, в редких случаях у пациентов образуются антитела к постоянно принимаемому ферменту, вследствие чего иммунная система атакует лекарственный препарат и эффективность терапии снижается.

Результаты комплексных клинических исследований говорят об эффективности именно раннего лечения БФ, пока не сформировались тяжелые и необратимые поражения сердца, почек и других внутренних органов. Своевременно назначенное лечение улучшает качество жизни пациентов с БФ, позволяет снизить степень некоторых проявлений заболевания и приостановить прогрессирование внутренних поражений.