Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Коталевская Ю.Ю.

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Уже не редкость

Авторы:

Коталевская Ю.Ю.

Подробнее об авторах

Прочитано: 311 раз

Как цитировать:

Коталевская Ю.Ю. Уже не редкость. Non nocere. Новый терапевтический журнал. 2024;(9):72‑77.
Kotalevskaya YuYu. It’s not uncommon anymore. Non Nocere. New Therapeutic Journal. 2024;(9):72‑77. (In Russ.)

Автор:

Юлия Юрьевна Коталевская

Юлия Юрьевна Коталевская,
к.м.н., заведующая консультативным отделением медико-генетического центра ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия


У меня Болезнь Фабри?

В последние десятилетия тема редких (орфанных) заболеваний звучит все чаще и громче, во многом такое пристальное внимание объясняется стремительным развитием возможностей радикальной и/или высокоэффективной терапии для этих нозологий.

Редкие (орфанные) заболевания – это многочисленные разнородные заболевания, затрагивающие небольшую часть населения, характеризующиеся широким разнообразием симптомов и признаков, которые варьируют не только от недуга к недугу, но и от пациента к пациенту, страдающих одним и тем же заболеванием [1]. Лишь немногие из этих заболеваний можно предотвратить или лечить, большинство из них являются хроническими и многие приводят к ранней смерти.

По разным оценкам, в мире насчитывается более 7000 редких заболеваний, которыми страдают 350–400 миллионов человек. Появляются и новые редкие болезни, и часто трудно определить точные цифры, поскольку заболевания «маскируются» и могут быть ошибочно диагностированы как другие.

Международные определения редких заболеваний различны. В РФ распространенность орфанного заболевания, согласно закону, составляет не более 10 случаев на 100 тысяч населения [1]. В других странах также нет единого определения «редкости» заболевания: так, в европейских странах показатель составляет 50 случаев на 100 тысяч, в США – 60 случаев [2].

Редкие заболевания географически несопоставимы, болезнь может быть редкой в одной части мира и довольно распространенной в другой. Например, фенилкетонурия встречается в РФ со средней частотой 1 случай на 6500–7000 новорожденных, а в Японии – 1 случай на 143 000 новорожденных [3]. Также существуют этнически обусловленные заболевания, в частности средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь), которая часто встречается в этносах, происходящих из Средиземноморского региона, и реже в других популяциях.

Большинство редких заболеваний, около 80%, являются генетическими и, следовательно, сопровождают человека в течение всей жизни, даже если симптомы проявляются не сразу. Согласно данным ORPHADATA (от 2018 года), 39% пациентов имеют идентифицированную генетическую этиологию редкого заболевания [4].

Приблизительно 50% людей, страдающих редкими заболеваниями, – это дети, треть из которых не доживают до своего 5-го дня рождения [5]. Тем не менее не все редкие болезни генетические, к ним также относят некоторые виды онкологических и инфекционных заболеваний. Манифестация заболевания и появление клинических симптомов часто возрастозависимы – существует множество состояний, проявляющихся только во взрослом возрасте, что зачастую затрудняет и затягивает постановку диагноза.

При этом многие клинические проявления редких заболеваний можно назвать относительно распространенными, что также приводит к ошибочному диагнозу и отсрочке лечения. Несмотря на огромный скачок в области знаний о редких заболеваниях, на диагностику иногда уходят годы, в среднем 5 лет, и не у каждого редкого пациента есть диагноз как таковой – многие состояния остаются недиагностированными [6, 7].

Редкие болезни, несмотря на свою неоднородность, требуют комплексного подхода в диагностике и лечении, однако из-за низкой распространенности каждого заболевания медицинские знания о них скудны, а хроническое прогрессирующее течение зачастую приводит к ограничениям в оказании медицинской помощи. Ранняя и точная диагностика – обязательное условие для обоснованного лечения и ведения. Все эти факторы привели к тому, что сегодня редкие заболевания стали одной из приоритетных областей развития систем здравоохранения во многих странах, в том числе в РФ.

После диагностики у пациента должен быть четкий план постоянной помощи, маршрутизации и диспансерного наблюдения. Важно помнить, что помощь должна быть эффективной, доступной и удобной для пациентов, кроме того, встраиваться в социальную жизнь пациентов.

Безусловно, знать детально каждое редкое состояние крайне затруднительно, но все медицинские специалисты должны иметь общее представление о редких заболеваниях, чтобы обеспечить своевременное направление больного к нужным специалистам.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (БФ) – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обусловливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. В 1898 году независимо друг от друга заболевание впервые описали Йоханнес Фабри и Уильям Андерсон, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона – Фабри.

Позже, в 1947 году, Руитер, Помпен и Вайер обнаружили гистологические изменения – два типа аномальных гликолипидов – в почечной ткани пациента, который страдал характерными признаками болезни и умер от почечной недостаточности [8].

Наследование БФ связано с гендерной принадлежностью, так как ген GLA, отвечающий за развитие БФ, расположен на Х-хромосоме, поэтому заболевание передается от матери-носительницы с вероятностью в 50% ее сыновьям. В настоящее время описано множество мутаций в гене GLA. Несмотря на то что БФ имеет Х-сцепленный тип наследования, у женщин-носительниц могут быть клинические проявления заболевания, чаще более мягкие, чем у мужчин.

Основные клинические проявления БФ можно разделить на классическую и позднюю формы. Классическая встречается у мужчин с активностью фермента α-Gal A менее 1%, в таких случаях манифестация клинических проявлений обычно начинается в детском или подростковом возрасте. Поздние формы встречаются у мужчин с более чем 1% активностью фермента α-Gal A. Клинические проявления более мягкие, возникают на четвертом десятилетии жизни. В редких случаях женщины могут иметь такие же тяжелые симптомы, как у мужчин с классическим фенотипом.

Распространенность болезни Фабри

БФ встречается во всех этнических, расовых и демографических группах. Частота заболевания классической БФ оценивается как 1 случай на 50 000–117 000 мужчин [9, 10], но варьирует в зависимости от популяции. По данным скрининга новорожденных, проведенного в ряде стран, оказалось, что, например, в популяции Тайваня обнаружена высокая распространенность БФ, примерно 1 случай на 1600 мужчин, при этом у большинства пациентов обнаружен определенный генетический вариант, который вызывает поражение сердца при БФ [11]. В Японии заболеваемость БФ составляет примерно 1 случай на 12 000 населения [12]. В РФ, по имеющимся в настоящее время данным, насчитывается около 350 пациентов с БФ [13].

Патогенез болезни Фабри

Вследствие мутации в гене GLA происходит неправильное образование фермента α-галактозидазы А, в результате чего снижается его активность и в органах-мишенях накапливается субстрат нейтральных гликосфинголипидов, главным образом – глоботриазилцерамид (Lyso-Gb3). Процесс отложения данных молекул начинается еще внутриутробно, о чем свидетельствуют исследования плацент пациентов [14], и продолжается всю жизнь. Процесс накопления субстрата в клетке вызывает ее гибель, а непрерывное течение заболевания ведет к поражению всего органа – сердца, почек, сосудов и т. д. [15].

Клинические проявления болезни Фабри

БФ охватывает широкий спектр фенотипов, начиная от тяжелого классического, позднего и заканчивая атипичным.

Поздняя форма встречается чаще, чем классическая, что вызывает значительную задержку в диагностике. Однако в регистрах и научных публикациях в основном учитываются и описываются пациенты именно с классическим фенотипом, а пациенты с атипичной БФ могут быть недиагностированными вовсе [15].

Первичные клинические проявления БФ могут носить неспецифический характер: непереносимость жары, периодические боли в руках и ногах, сухость кожи, пониженное потоотделение, дискомфорт в животе и пр. Кроме того, у пациентов периодически регистрируется микроальбуминурия. Подобные симптомы могут «тянуться» из детства и воспринимаются пациентом как норма, что затягивает и усложняет диагностику.

Изучение естественного течения заболевания у многих пациентов свидетельствует, что чаще первыми симптомами являются [16, 17]:

нейропатическая боль (акропарестезии) – встречается у 60–80% пациентов с классическим фенотипом БФ. Болевой синдром у пациентов присутствует практически постоянно в виде жгучих, колющих болей в ладонях и стопах, периодически возникают и «кризы Фабри», когда болевой синдром достигает максимальной интенсивности и сопровождается гипертермией;

гипогидроз (снижение потоотделения) – как результат, плохая переносимость жаркой погоды, душных помещений. Данные проявления связаны с отложением сфинголипидов в потовых железах и в кровоснабжающих их сосудах;

появление на коже ангиокератом – это точечные образования на коже красного цвета, типичной локализацией ангиокератом при БФ является область пупка, поясница, нижняя часть живота с переходом на ягодицы, реже на бедра. При длительном течении заболевания ангиокератомы появляются вдоль красной каймы губ;

микропротеинурия и микроальбуминурия – обнаруживаются в детстве и постепенно становятся стойкими. Поражение почек – наиболее грозное проявление БФ, при этом в канальцах и клубочках происходит накопление глоботриазилцерамида (Lyso-Gb3), в результате чего снижаются концентрационная и фильтрационная функции почек, что приводит к терминальной стадии почечной недостаточности и необходимости гемодиализа.

Все описанные симптомы важны для врачей первичного звена, чтобы при обнаружении схожей клинической картины направить пациентов мужского пола на дальнейшее обследование, так как заболевание постепенно прогрессирует и установить диагноз необходимо как можно раньше.

БФ – мультисистемное заболевание, поэтому, кроме перечисленных выше симптомов, у пациентов также наблюдаются поражения сердечно-сосудистой системы, органов зрения, слуха, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Сердечно-сосудистые осложнения при БФ очень разнообразны. Уже в молодом возрасте отмечается гипертрофия левого желудочка, нарушение ритма, которое пациент может и не ощущать длительное время. Гипертрофия левого желудочка в молодом возрасте, особенно у мужчин без очевидного анамнеза сердечной патологии, должна насторожить врача, и в дифференциальный диагноз необходимо включить БФ. Поражение сосудов приводит к нарушению кровоснабжения центральной нервной системы, транзиторным ишемическим атакам и развитию инсультов.

Необходим четкий план помощи, маршрутизации и диспансерного наблюдения

Поражение глаз имеет патогномоничные проявления в виде вихревой (вортексной) кератопатии, которая, как правило, не приводит к нарушению зрения, и «катаракты Фабри» (радиальная задняя субкортикальная катаракта и двусторонняя передняя капсулярная и подкапсулярная катаракта).

Поражение слуха на ранних стадиях носит неспецифический характер – шум и звон в ушах, но в последующем развивается нейросенсорная тугоухость.

Почти у 50% пациентов наблюдаются проблемы с ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, диарея или запоры и др.

Прогрессирование заболевания приводит к формированию необратимых повреждений, поэтому ранняя диагностика – основополагающий фактор успешного лечения.

Поздние типы БФ, как правило, имеют поражение одного органа-мишени, клинические проявления развиваются более стерто и медленно прогрессируют.

БФ у женщин может проявляться минимальными клиническими симптомами и не требовать лечения, однако бывают случаи тяжелой симптоматики.

Как заподозрить болезнь Фабри?

БФ следует подозревать у мужчин и женщин со следующими клиническими признаками, особенно если присутствует более одного:

– периодические кризы с сильными болями в конечностях (акропарестезия);

– нарушения потоотделения (гипогидроз, ангидроз или редко гипергидроз);

– ангиокератомы;

– вихревое (вортексное) помутнение роговицы и помутнение хрусталика;

– необъяснимая гипертрофия левого желудочка или аритмия сердца;

– инсульт неясной этиологии;

– боль в животе, тошнота и/или диарея неизвестной этиологии в молодом возрасте, соответствующие синдрому раздраженного кишечника;

– почечная недостаточность неясной этиологии, включая необъяснимую протеинурию или микроальбуминурию.

Диагностика болезни Фабри

Диагностика БФ включает ферментную и молекулярно-генетическую диагностику, которая доступна и специалистам, и пациентам.

Первый этап – ферментная диагностика – определение уровня α-галактозидазы А в сухом пятне крови. Биообразец крови берут у пациента путем забора капиллярной или венозной крови на бланк-фильтр, что позволяет легко ее транспортировать в лабораторию из любого региона РФ.

Также из сухого пятна крови проводят определение уровня субстрата – Lyso-Gb3, являющегося маркером процесса накопления. При снижении уровня фермента и повышении уровня Lyso-Gb3 пациенту проводят молекулярно-генетическую диагностику с целью выявления причинной мутации.

При подтвержденном диагнозе у пациента важное значение приобретает медико-генетическое консультирование и анализ генеалогических данных для организации проведения семейного скрининга родственников больного. Мировая практика свидетельствует, что при семейном обследовании возможно диагностирование до 5 пациентов [18].

Для БФ целесообразным и эффективным является проведение селективного скрининга, подтверждением может служить то, что в РФ большинство пациентов выявлено при скрининге пациентов диализных центров [19].

Лечение болезни Фабри

С 2001 года в РФ пациентам доступна ферментозаместительная терапия (ФЗТ), когда применяют два препарата – агалсидазу альфа или агалсидазу бета, которые вводят внутривенно один раз в две недели, что помогает снизить уровень глоботриазилцерамида в организме, но эти средства не могут повлиять на причину нарушения метаболизма, и заболевание продолжает прогрессировать. Кроме того, в редких случаях у пациентов образуются антитела к постоянно принимаемому ферменту, вследствие чего иммунная система атакует лекарственный препарат и эффективность терапии снижается.

Результаты комплексных клинических исследований говорят об эффективности именно раннего лечения БФ, пока не сформировались тяжелые и необратимые поражения сердца, почек и других внутренних органов. Своевременно назначенное лечение улучшает качество жизни пациентов с БФ, позволяет снизить степень некоторых проявлений заболевания и приостановить прогрессирование внутренних поражений.

Литература / References:

  1. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». https://minzdrav.gov.ru/documents/7025
  2. National Institute of Health. Public Law 97-414 97th Congress. – Jan 4, 1983. https://www.fda.gov/media/99546/download
  3. Regier DS, Greene CL. Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. 2000 Jan 10 [Updated 2017 Jan 5]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1504/
  4. Ferreira CR. The burden of rare diseases. Am J Med Genet A. 2019 Jun;179(6):885-892.  https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61124
  5. Angural A, Spolia A, Mahajan A, et al. Review: Understanding Rare Genetic Diseases in Low Resource Regions Like Jammu and Kashmir – India. Front Genet. 2020 Apr 30;11:415.  https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00415
  6. Black N, Martineau F, Manacorda T. Diagnostic Odyssey for Rare Diseases: Exploration of Potential Indicators. Policy Innovation Research Unit. 2015;1-65. 
  7. Glob. Comm. End Diagn. Odyssey Child. Rare Dis. 2019. Global Commission year one report. Rep., Glob. Comm. End Diagn. Odyssey Child. Rare Dis.  https://globalrarediseasecommission.com/Report
  8. Ruiter MA, Pompen WM, Wyers HJG. Uber interne und pathologisch-anatomische Befunde bei Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry). Dermatologica. 1947;94:1-12. 
  9. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999 Jan 20;281(3):249-254.  https://doi.org/10.1001/jama.281.3.249
  10. Desnick RJ, Wasserstein MP, Banikazemi M. Fabry disease (alpha-galactosidase A deficiency): renal involvement and enzyme replacement therapy. Contrib Nephrol. 2001;(136):174-192.  https://doi.org/10.1159/000060184
  11. Chen KH, Chien Y, Wang KL, et al. Evaluation of Proinflammatory Prognostic Biomarkers for Fabry Cardiomyopathy With Enzyme Replacement Therapy. Can J Cardiol. 2016 Oct;32(10):1221.e1-1221.e9.  https://doi.org/10.1016/j.cjca.2015.10.033
  12. Sawada T, Kido J, Yoshida S, et al. Newborn screening for Fabry disease in the western region of Japan. Mol Genet Metab Rep. 2020 Jan 11;22:100562. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2019.100562
  13. Моисеев С.В. Доклад. Второй Евразийский форум по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ». 25-26 октября 2023 года.
  14. Popli S, Leehey DJ, Molnar ZV, Nawab ZM, Ing TS. Demonstration of Fabry’s disease deposits in placenta. Am J Obstet Gynecol. 1990 Feb;162(2):464-465.  https://doi.org/10.1016/0002-9378(90)90410-9
  15. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30.  https://doi.org/10.1186/1750-1172-5-30
  16. Ramaswami U, Beck M, Hughes D, et al. Cardio-renal outcomes with long-term agalsidase alfa enzyme replacement therapy: a 10- year Fabry Outcome Survey (FOS) analysis. Drug Des Devel Ther. 2019 Oct 25;13:3705-3715. https://doi.org/10.2147/DDDT.S207856
  17. Wanner C, Feldt-Rasmussen U, Jovanovic A, et al. Cardiomyopathy and kidney function in agalsidase beta-treated female Fabry patients: a pre-treatment vs. post-treatment analysis. ESC Heart Fail. 2020 Jun;7(3):825-834.  https://doi.org/10.1002/ehf2.12647
  18. Laney DA, Fernhoff PM. Diagnosis of Fabry disease via analysis of family history. J Genet Couns. 2008 Feb;17(1):79-83.  https://doi.org/10.1007/s10897-007-9128-x
  19. Моисеев С.В., Тао Е.А., Моисеев А.С. и др. Клинические проявления и исходы болезни Фабри у 150 взрослых пациентов. Клин фармакол тер. 2021;30(3):43-51.  https://doi.org/10.32756/0869-5490-2021-3-43-51

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.