Кардиоонкология. Часть 2

Серьезной проблемой, осложняющей лечение острого коронарного синдрома (ОКС) у онкологических пациентов, является тромбоцитопения. Как лечить ОКС у пациентов с тромбоцитопенией?

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×10⁹/л) встречается примерно у 10% онкологических пациентов и осложняет ведение ОКС.

Основываясь на небольшой серии исследований, коронарография может быть безопасно выполнена у этих пациентов, если приняты профилактические меры во избежание кровотечения: переливание тромбоцитарной массы перед катетеризацией (при уровне тромбоцитов <20×10⁹/л), применение радиального доступа, тщательный контроль системы гемостаза и использование более низкой дозы гепарина (30–50 Ед/кг).

Не следует отказываться от приема антиагрегантных препаратов, если количество тромбоцитов превышает 10×10⁹/л (для аспирина) или 30×10⁹/л (для клопидогрела).

По мнению экспертов, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и аортокоронарное шунтирование могут быть проведены при уровне тромбоцитов в крови 30×10⁹/л и 50×10⁹/л соответственно.

Продолжается ли противоопухолевая терапия при развитии ОКС?

После ОКС следует прекратить, если это возможно, прием препаратов, способствующих развитию тромбоза и инфаркта миокарда (ИМ). Если острая ишемия спровоцирована терапией злокачественного новообразования (ЗНО), необходимо рассмотреть альтернативные методы противоопухолевой терапии. Терапию ЗНО, не имеющую негативного патогенетического влияния на течение ОКС или ИМ, возобновляют после завершения реваскуляризации, если ее проводили, или после стабилизации состояния пациента.

Что можете сказать о диагностике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), стабильной стенокардии у пациентов с ЗНО?

Некоторые виды лечения ЗНО связаны с повышенным риском развития ИБС, стабильной стенокардии. Пациенты, получающие противоопухолевую терапию, у которых выявлена ИБС, стабильная стенокардия, должны пройти тщательное клиническое обследование. Проводят жесткую коррекцию сердечно-сосудистых факторов риска, назначают терапию по соответствующим клиническим рекомендациям и стандартам.

Проведение ЧКВ у онкологических пациентов связано с повышенным риском развития кровотечения, острого ИМ, с госпитальной и долгосрочной смертностью; тем не менее его проводят с учетом общепринятых показаний и противопоказаний.

Как лечат артериальную гипертензию (АГ) у пациентов, получающих противоопухолевую терапию?

Пациентам с АГ, получающим противоопухолевую терапию, в первую очередь назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Препаратами второго ряда являются дигидропиридиновые антагонисты кальция. Возможна комбинированная терапия препаратами этих групп. Дилтиазем и верапамил пациентам с ЗНО не назначают из-за возможного негативного лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

Серьезной проблемой у пациентов с ЗНО являются заболевания перикарда. Расскажите о диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний перикарда у онкологических пациентов.

Перикардит и перикардиальный выпот могут быть связаны с широким спектром методов лечения ЗНО, включая облучение органов грудной клетки, цитотоксическую терапию (антрациклины, блеомицин, циклофосфамид, цитарабин), таргетную терапию (полностью транс-ретиноевая кислота, триоксид мышьяка, дазатиниб) и иммунную терапию (интерлейкин-2, интерферон альфа, ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ)).

Комбинация методов лечения оказывает синергетическое воздействие на перикард. Осложнения, вызванные терапией, необходимо дифференцировать от прогрессирующего онкологического процесса (локальная инвазия, метастатическое поражение или обструкция лимфодренажа средостения) и причин, не связанных с ЗНО, таких как инфекция, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Тщательный сбор анамнеза и клиническое обследование помогают определить причину поражения перикарда. Эхокардиография (ЭхоКГ) играет центральную роль в диагностике и контроле эффективности терапии заболеваний перикарда. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца могут предоставить дополнительную информацию о состоянии перикарда.

Лечение осуществляется по соответствующим клиническим рекомендациям и стандартам, но есть некоторые специфические вопросы, которые следует учитывать при ЗНО.

В чем особенности диагностики и лечения перикардита у пациентов, получающих противоопухолевую терапию?

Диагностику перикардита у пациентов с ЗНО проводят по тем же принципам, что и у пациентов без него, но симптомы могут быть нетипичными.

Перикардит, вызванный традиционными методами лечения ЗНО, часто излечивается стандартной терапией или исчезает после прекращения онкологического лечения.

Острый перикардит, вызванный радиацией, стал редкостью благодаря более низким дозам и усовершенствованным методам облучения. Он развивается в течение нескольких дней или недель после облучения и обычно самоограничивается, но может развиться в констриктивный перикардит много лет спустя.

Прерывание лечения ЗНО следует обсудить с онкологами. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном) и колхицином, поскольку это снижает частоту рецидивов, требующих повторного вмешательства.

Низкие или умеренные дозы стероидов назначают только при резистентных случаях, за исключением перикардита, вызванного приемом ИИКТ, который развивается в среднем в течение 30 дней от начала терапии и ассоциируется с плохим прогнозом, особенно в случае сопутствующего миокардита.

Пациентам с тяжелым перикардитом, ассоциированным с приемом ИИКТ, с умеренным или тяжелым выпотом рекомендуется прекращение приема ИИКТ и назначение высоких доз стероидов (метилпреднизолона 1 мг/кг/сут) с колхицином или без него; в случае развития тампонады сердца проводят перикардиоцентез.

В случае рефрактерного перикардита следует назначить иммуносупрессивные препараты.

При неосложненном перикардите, связанном с приемом ИИКТ, может быть продолжена терапия ИИКТ, проводится лечение колхицином или нестероидными противовоспалительными препаратами.

Как правильно диагностировать и лечить перикардиальные выпоты при ЗНО?

Перикардиальные выпоты часто выявляются как случайная находка у больных с ЗНО. Терапия онкологического процесса – причина перикардиального выпота в 30% случаев, хотя этот показатель может увеличиться с расширением применения ИИКТ.

Перикардиальные выпоты, вызванные прямой (легкие, пищевод, молочная железа) или метастатической инвазией (гематологические ЗНО, яичники, меланома) или поражением лимфатических узлов, как правило, ассоциируются с плохим прогнозом.

Клиническая картина зависит от объема выпота и скорости его нарастания. Связанные с ЗНО перикардиальные выпоты составляют >30% случаев тампонады сердца и обычно развиваются медленно, что приводит к выявлению значительно больших по объему перикардиальных выпотов на момент постановки диагноза, по сравнению с незлокачественными перикардиальными выпотами.

Лечение зависит от причины и гемодинамической значимости выпота.

У нестабильных пациентов с признаками тампонады немедленно проводят чрескожный перикардиоцентез под контролем эхокардиографии. Это вмешательство предпочтительнее хирургической перикардиотомии, так как имеет минимальное количество возможных осложнений.

У пациентов с тампонадой сердца, вызванной злокачественными перикардиальными выпотами, после перикардиоцентеза назначение колхицина позволяет достичь хороших клинических результатов и снижает частоту повторных вмешательств.

При перикардиальных выпотах, ассоциированных с приемом ИИКТ, нередко возникает необходимость в дренировании перикардиального выпота, назначаются высокие дозы кортикостероидов.

При рецидивирующих выпотах решают вопрос о внутриперикардиальном введении цитостатических/склерозирующих препаратов, колхицина; в случае чувствительности ЗНО к облучению возможна лучевая терапия.

При рецидивирующих злокачественных перикардиальных выпотах следует рассмотреть возможность создания перикардиального или перикардиально-перитонеального окна с помощью баллонной перикардиотомии или хирургического вмешательства.

Хирургическое создание перикардиального окна рассматривают, если чрескожный доступ невозможен, а также у стабильных пациентов с большим (≥20 мм) или быстро нарастающим злокачественным перикардиальным выпотом, угрожающим развитием тампонады сердца.

В большой группе нейроэндокринных опухолей есть заболевание, которое известно тяжелыми кардиологическими проявлениями. Давайте поговорим о карциноидной болезни сердца, или карциноидном кардиальном синдроме.

Карциноидная болезнь сердца (КБС), или карциноидный кардиальный синдром, – одно из проявлений развернутой клинической картины функционирующих нейроэндокринных опухолей (НЭО).

КБС выявляется у каждого второго пациента с карциноидным синдромом (КС), при КБС поражаются главным образом правые отделы (правое предсердие и правый желудочек).

Для клинической картины КС характерны приливы крови к голове, диарея, бронхоспазм. Вазомоторные нарушения по типу приливов крови проявляются покраснением кожных покровов головы и шеи. Во время сосудистой реакции цвет кожи может изменяться от красного до цианотичного, а затем наблюдается выраженная бледность. Продолжительные приступы гиперемии изредка сопровождаются слезотечением и отеком периорбитальной области.

Системными проявлениями КС могут быть тахикардия и артериальная гипотензия, но они встречаются не у всех пациентов.

Симптоматика поражений желудочно-кишечного тракта – выраженный абдоминальный синдром, который проявляется наличием диареи, болями по ходу кишечника.

Сосудодвигательные реакции сопровождаются усиленной перистальтикой, урчанием в животе с внезапными болевыми приступами и острым развитием диареи. Однако чаще диарея бывает хронической с секреторным компонентом, в тяжелых случаях сопровождается нарушением процессов всасывания в кишечнике.

Влияние серотонина на гладкую мускулатуру бронхов может приводить к резкому сужению последних и развитию астматических приступов. Продолжительность приступов значительно варьирует – от 30 секунд до 10 минут, причем в ряде случаев приступы могут повторяться несколько раз в течение суток. Их возникновение чаще всего провоцируется нервным или физическим напряжением, приемом алкоголя.

Изменения сердечно-сосудистой системы, обусловленные преобладанием поражения клапанов правых отделов сердца (фиброэластоз и утолщение эндокарда, преимущественно правого желудочка, и клапанов вследствие избыточной продукции серотонина и других вазоактивных метаболитов НЭО), сопровождаются появлением или усугублением признаков венозного застоя, прежде всего в большом круге кровообращения.

Больные отмечают быстрое нарастание отеков, увеличение живота, чувство распирания по всему животу, как правило, указывающее на появление асцита. Беспокоят тяжесть в правом подреберье, одышка, выраженная общая слабость и утомляемость.

Инструментальная диагностика КБС сопряжена с трудностями, так как при выполнении рентгенографии органов грудной клетки или электрокардиографического исследования признаки поражения сердца не выявляются у каждого второго пациента.

Трансторакальная ЭхоКГ позволяет выявить специфическую картину карциноидного сердца более чем у 70% пациентов.

Диагноз КБС основывается на клинических и инструментальных данных и дополняется определением специфических биохимических маркеров – 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче и серотонина в плазме крови.

Выявление локализации серотонинпродуцирующей НЭО – сложная задача, требующая использования широкого спектра методов диагностики (фиброгастроскопии, колоноскопии, бронхоскопии, мультиспиральной компьютерной томографии грудной и брюшной областей, МРТ, остеосцинтиграфии и др.).

Перспективным в диагностическом плане считается определение в плазме натрийуретических пептидов (NT-proBNP). Натрийуретические пептиды продуцируются предсердиями и желудочками. Их циркуляция возрастает при увеличении гемодинамической нагрузки на миокард. Высокий уровень в плазме крови предсердных натрийуретических пептидов ассоциируется с карциноидным сердцем, их высокий уровень служит прогностическим фактором более неблагоприятного прогноза.

Диагностикой и лечением НЭО, в том числе КС, занимаются врачи-онкологи.

Общие принципы лечения КБС предусматривают комплексное лечение НЭО, симптоматическую терапию правожелудочковой сердечной недостаточности (СН), а также хирургическое лечение патологии клапанов.

Комплексное лечение НЭО предполагает активную хирургическую тактику: радикальные и циторедуктивные операции. Последние выполняют для уменьшения опухолевой массы и, как следствие, снижения уровня экспрессии гормонов. Кроме того, применяются такие методы, как химиоэмболизация и радиочастотная аблация.

Современные возможности лечения НЭО значительно расширились за счет внедрения в практику системной терапии, которая предполагает биотерапию аналогами соматостатина и интерферонами альфа, химиотерапию, таргетную терапию.

Методом выбора при неоперабельных или метастатических новообразованиях является радионуклидная терапия. Основными системными препаратами при КБС служат аналоги соматостатина.

Существует заболевание, распространенность которого значительно недооценивается практикующими врачами. Это заболевание плохо выявляется, хотя диагностика его в настоящее время стала вполне возможной. Расскажите нам про амилоидоз сердца.

Амилоидоз – группа заболеваний, при которых в одном или нескольких органах наблюдается отложение амилоида – особого белка фибриллярной структуры. Как правило, в поле зрения кардиолога попадают два типа амилоидоза: AL-амилоидоз (амилоидоз легких цепей) и TTR-амилоидоз (транстиретиновый амилоидоз). Клиническая картина заболевания носит неспецифический характер, тем не менее следует выделять две группы симптомов: сердечные и внесердечные.

Сердечные симптомы разнообразны – от минимальной общей слабости до развернутой картины декомпенсированной хронической СН. К сердечным симптомам относят общую слабость, утомляемость, одышку (может варьировать от одышки при физической нагрузке до одышки в покое), головокружение, перебои в работе сердца, синкопальные и пресинкопальные состояния, отеки нижних конечностей.

Среди внесердечных проявлений амилоидоза наиболее часто встречаются дисфагия, диспепсические проявления (поносы, запоры), кожные высыпания, протеинурия, онемение пальцев рук и стоп, макроглоссия, синдром сухого глаза, синдром запястного канала, ортостатическая гипотензия.

Заболевания, с которыми следует дифференцировать амилоидоз сердца:

– болезнь Фабри;

– микседематозная кардиомиопатия;

– гипертрофическая кардиомиопатия;

– гипертензивное сердце;

– гемохроматоз;

– идиопатическая рестриктивная кардиомиопатия;

– стеноз аорты;

– гликогенозы;

– саркоидоз;

– злокачественные инфильтративные заболевания.

Давайте более детально остановимся на амилоидозе легких цепей с поражением сердца. Кардиологи чаще сталкиваются именно с этой разновидностью амилоидоза.

Амилоидоз легких цепей (АЛЦС) – системное заболевание, при котором всегда необходимо помнить о возможном поражении сердца и следует своевременно его диагностировать.

При осмотре пациента с АЛЦС часто выявляются подкожные гематомы. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы включают фибрилляцию/трепетание предсердий, одышку, хроническую СН (нередко правожелудочковую), артериальную гипотензию и синкопальные состояния, периферические отеки. Часто встречается ортостатическая гипотензия, полинейропатия, протеинурия, почечная недостаточность. Со стороны желудочно-кишечного тракта выявляются запор или диарея, макроглоссия, нарушение всасывания, снижение массы тела, тошнота.

Лабораторно-инструментальная диагностика АЛЦС включает определение сердечных биомаркеров, ЭхоКГ, МРТ сердца.

При АЛЦС выявляется стойкое повышение уровня тропонинов, непропорционально высокое содержание в сыворотке NT-proBNP (обычно >300 нг/л при отсутствии почечной недостаточности или фибрилляции предсердий (ФП)), высокое содержание свободных легких цепей иммуноглобулинов; нарушение белковых фракций подтверждает электрофорез белков сыворотки крови и мочи.

На ЭКГ определяется низкий вольтаж комплексов QRS, нередки нарушения проводимости, псевдоинфарктные изменения при отсутствии зон нарушений локальной сократимости по данным ЭхоКГ.

При ЭхоКГ выявляются утолщение стенок левого желудочка ≥12 мм, нередко – жидкость в полости перикарда. Отмечается симметричная гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) при отсутствии аортального стеноза или длительно существующей артериальной гипертонии, возможна гипертрофия правого желудочка. Фракция выброса ЛЖ в пределах нормальных значений или снижена, гораздо чаще определяется снижение общей продольной деформации ЛЖ (GLS).

МРТ сердца с определением общей продольной деформации ЛЖ (GLS) является новым «золотым стандартом» диагностики АЛЦС.

Детальный перечень изменений, выявляемых при ЭхоКГ и МРТ сердца у пациентов с АЛЦС, представлен в рекомендациях Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии 2022 года.

Диагноз амилоидоза сердца может быть подтвержден при биопсии миокарда. Однако проведение этого исследования обычно не требуется при наличии типичных эхокардиографических изменений у пациентов с амилоидозом, установленным при биопсии другого органа, например почки или слизистой оболочки прямой или двенадцатиперстной кишки.

Точное типирование амилоидных отложений имеет первостепенное значение для выбора соответствующей терапии. Тип амилоида, степень вовлечения органа в патологический процесс, а также отдельные мутации определяют варианты лечения, которое должно осуществляться в специализированных отделениях, имеющих опыт диагностики и лечения этого заболевания.

Переходим к нарушениям сердечного ритма. В чем особенности диагностики и лечения ФП у пациентов с ЗНО?

Пациенты с ЗНО имеют повышенный риск развития ФП: может развиться у пациентов во время операции, при проведении химиотерапии или лучевой терапии; нередко возникает вскоре после лечения. Это может быть как впервые диагностированная ФП, так и рецидив пароксизмальной ФП.

Риск развития ФП выше у пациентов старше 65 лет и/или с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

У пациентов с ЗНО возникновение ФП ассоциировано с двухкратным повышением риска развития системной тромбоэмболии/инсульта и шестикратным увеличением риска развития СН.

В случаях нестабильности гемодинамики при ФП проводится электрическая кардиоверсия.

При стабильной гемодинамике рассматривается альтернатива между контролем частоты и контролем ритма сердечных сокращений. Препараты для контроля ритма (кордарон, соталол) могут приводить к удлинению интервала QT, часто дают межлекарственные взаимодействия, нередко недостаточно эффективны. Среди препаратов, контролирующих частоту сердечных сокращений, предпочтение отдается бета-адреноблокаторам, особенно если терапия ЗНО сопряжена с потенциальным риском развития дисфункции ЛЖ, связанной с противоопухолевой терапией. По возможности следует избегать назначения дилтиазема и верапамила из-за их межлекарственных взаимодействий и отрицательного инотропного эффекта.

Следует обсудить возможность катетерной аблации ФП у отдельных пациентов с СН и/или неконтролируемыми симптомами, принимая во внимание особенности онкологического заболевания и его прогноз.

И без того сложная проблема профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП у онкологических пациентов еще более усложняется. Как же все-таки проводить у них профилактику тромбоэмболий?

Прежде всего необходимо оценить риск развития тромбоэмболических осложнений.

Сложной проблемой у онкологических пациентов с впервые выявленной ФП является стратификация риска инсульта / системной эмболии, которая, согласно рекомендациям, должна основываться на шкале CHA2DS2-VASc, при этом шкала не валидизирована для онкологических пациентов и может занижать риск развития тромбообразования. На риск возникновения тромбоэмболических осложнений влияют также особенности онкологического заболевания (вид и локализация ЗНО, стадия, проводимая терапия).

Длительная антикоагулянтная терапия рекомендуется для профилактики инсульта / системной тромбоэмболии у онкологических пациентов с ФП и оценкой по CHA2DS2-VASc ≥1 для мужчин и ≥2 для женщин.

У пациентов с ЗНО и ФП и оценкой по CHA2DS2-VASc 0 для мужчин и 1 для женщин имеется более высокий риск развития тромбообразования, чем у пациентов без ЗНО, поэтому следует индивидуально рассмотреть целесообразность назначения антикоагулянтной терапии с учетом риска возникновения кровотечения.

Необходимо оценить риск развития кровотечений. Учитываются следующие факторы:

– тромбоцитопения;

– ЗНО желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы;

– недавнее или развивающееся в настоящее время внутричерепное повреждение (intracranial lesions¹);

– активное кровотечение или недавнее большое кровотечение;

– тяжелая почечная дисфункция (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²);

– риск кровотечения (оценивается, например, по шкале HAS-BLED).

Очень высокий риск развития кровотечения:

– активное или недавнее большое кровотечение (в течение последнего месяца);

– недавнее/развивающееся внутричерепное повреждение;

– количество тромбоцитов <25×10⁹/л.

По данным Международного общества по тромбозам и гемостазу, большое кровотечение определяют как:

– падение уровня гемоглобина ≥20 г/л;

– и/или переливание ≥2 доз эритроцитарной массы (одна доза эритроцитной массы (270±20 мл) эквивалентна одной дозе (510 мл) крови);

– и/или кровотечение в критической области (внутричерепное, внутриспинальное, внутриглазное, перикардиальное, внутрисуставное, внутримышечное с компартмент-синдромом или забрюшинное);

– и/или смертельное кровотечение.

У пациентов с ЗНО и ФП риск развития инсульта и кровотечения со временем увеличивается, поэтому его необходимо контролировать в динамике.

Факторы, повышающие риск развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ЗНО, включая сопутствующие заболевания:

– протеинурия >150 мг/24 ч, рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², ИМТ ≥30 кг/м²;

– тромбофилия;

– вид ЗНО (поджелудочной железы, желудка, яичника, головного мозга, легких, множественная миелома);

– стадия рака (метастазы);

– противоопухолевая терапия: алкилирующие агенты, афлиберцепт, бевацизумаб, антрациклины, капецитабин, 5-фторурацил, гемцитабин, метотрексат, ингибиторы EGFR, блеомицин, акситиниб, ленватиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, карфилзомиб, иринотекан, таксаны, тазонермин, третиноин.

(Продолжение следует.)

¹Отдельного рассмотрения заслуживает термин «внутримозговое повреждение» (intracranial lesion). В отечественной медицинской литературе этот термин не встречается. Автору пришлось составить собственное мнение по этому вопросу, используя англоязычные источники. Повреждение головного мозга – это гибель или нарушение работы клеток головного мозга различного генеза: травматического, сосудистого, инфекционного, злокачественного, доброкачественного, генетического, иммунного, вследствие воздействия ионизирующего излучения. При компьютерной томографии или МРТ повреждение головного мозга проявляется в виде темных или светлых пятен, которые не похожи на нормальную мозговую ткань.