Что делать терапевтам, когда вирусы начали игнорировать заповедь эпидемиологов «больше одного не собираться»

Во время пандемии COVID-19 проблемой стали наложение волн заболеваемости различными типами респираторных инфекций и затруднение дифференциальной диагностики по симптомам заболеваний. Симптоматика сходная, рентгеновская и КТ-диагностика также не позволяют в большинстве случаев разделить COVID-19, грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) при развитии пневмонии. Не работает и оценка уровня провоспалительных цитокинов. Лабораторная верификация диагноза требует времени и может быть недоступна рутинно. Это затрудняет выбор терапии, так как алгоритмы лечения респираторных инфекций различаются. Осложняет ситуацию и позднее обращение пациентов за помощью, например, в случаях самолечения.

Рост недельного числа заболевших в столице отмечается 10-ю неделю подряд – по итогам 37-й недели в РФ зарегистрировано уже свыше 32 тыс. случаев COVID-19 [1, 4].

Перед системой здравоохранения стоят задачи: предупреждение развития тяжелых и осложненных форм заболевания, сокращение сроков распространения вируса, воздействие непосредственно на возбудителя, а не только купирование симптомов, и обеспечение максимальной безопасности терапии [1–3, 5].

Портрет пациента – 2024

Жалобы, с которыми чаще всего наши пациенты обращаются к врачу первичного звена:

– Два-три дня подряд по утрам болело горло, но после завтрака затихало. Ходил на работу, пока не проснулся с «забитым» носом. Потом поднялась температура – держалась 37–37,5 °C двое суток. Тест на COVID-19 отрицательный. Все болело, ломало, голова как бубен. Лечился каплями, горячим питьем. Не проходит голова.

– Меня который день мучает сухой кашель, а потом температура резко поднялась до 39,9 °C. Голова, тело – как будто трактором проехали по мне. Уже неделю в нерабочем состоянии. Почему поздно обратился? Помогали жаропонижающие. Хочется еще полежать, нет сил на работу выйти.

– В начале был легкий, но навязчивый кашель. Потом он усилился, мешал спать. Прямо приступы минуты по две-три, пока не откашляешься – не продышишься. Тесты на COVID-19 и на грипп сделали всей семьей. Отрицательные.

– Не могу отделаться от отечности носоглотки. Ощущения, что есть температура, не было, зато весь нос заложен, капли помогают на полчаса, выделений нет, а дышать невозможно. И так две недели.

– Хочу оформить больничный. Просто нет сил – ни с кровати встать, ни домашними делами заняться, про работу вообще молчу. Головная боль, горло побаливает, температура – 37–37,5 °C.

Все эти симптомы укладываются в картину респираторной вирусной инфекции – катаральное воспаление верхних дыхательных путей с симптомами инфекционного токсикоза [6]. Но признайтесь, задумываетесь ли вы над проблемой установления вида возбудителя, когда перед вами типичный респираторно-вирусный пациент? Скорее всего, вам и в голову не приходит, особенно сейчас, решать вопрос: РС-вирус или аденовирус, парагрипп 1, 2 или 3-го типа или лайт-версия COVID-19? Особенно ввиду схожести клинической картины заболевания, тем более на ранних этапах, когда пациент с минимальными клиническими проявлениями смог дойти до поликлиники, а значит, болезнь не в самом разгаре. При этом в подавляющем большинстве случаев тесты на COVID-19 показывают отрицательный результат.

Ваша задача – оставить пациента дома (то есть изолировать в очаге), рекомендовать лечение как для подавления активности вируса (этиотропная терапия), так и для облегчения состояния и снижения времени нетрудоспособности. Симптоматическая терапия крайне важна для наших пациентов, потому что как только снижается температура, уходит ломота в теле, наши сограждане устремляются на работу, считая себя годными к труду и безопасными для окружающих, однако это не так, кроме того, она важна для профилактики осложнений, которые как раз и выбивают из колеи наших пациентов, причиняя значительный ущерб экономике страны косвенными издержками, связанными с потерей трудоспособности [6, 7]. В целом, цель – сделать пациентов здоровыми, работоспособными и безопасными для окружающих (коллег, семьи) в кратчайшие сроки.

Все так же актуально

Пандемия миновала. Наши коллеги, которым довелось поработать «на передовой» в 2020–2021 годах, часто иронично относятся к проблеме значимости ОРВИ. А зря! В структуре инфекционных заболеваний человека ОРВИ самые распространенные: на их долю приходится более 90% регистрируемых случаев и до 86% всего экономического ущерба [8]. Этиологическая структура ОРВИ отличается выраженным разнообразием, сейчас это более 300 видов вирусов, ведущее место среди которых занимают риновирусы (25–40% всех ОРВИ), коронавирусы и вирусы парагриппа. Реже встречаются респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы и реовирусы. Возможно сочетание (микстинфекция) различных возбудителей, в том числе присоединение бактериальной инфекции [6–7, 9].

Заболеваемость этими инфекциями наиболее выражена в крупных городах и обусловлена высокой плотностью населения, большим количеством организованных коллективов, загруженностью общественного транспорта и, как следствие, тесными контактами больных, носителей и восприимчивых людей [5]. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 40 спортсменов на Олимпийских играх в Париже дали положительный результат на COVID-19 и другие респираторные заболевания, что свидетельствует о новом глобальном росте случаев по мере снижения охвата вакцинацией [10].

Не стоит закрывать глаза и на проблему снижения иммунологической резистентности и подавления активности различных звеньев иммунной системы, которые приводят к обострению хронической патологии, в первую очередь бронхолегочных заболеваний, и к возникновению вторичных бактериальных осложнений у переболевших пациентов [6, 7]. Да, да, к тем самым – легким, но с навязчивым кашлем и отечностью носоглотки со всеми «вытекающими», интенсивно или не очень.

Эпидемиология ОРВИ имеет много общего. Вирусы обосновываются в эпителии верхних дыхательных путей, что обусловливает аэрогенный механизм передачи воздушно-капельным, воздушно-пылевым путями. Это определяет сходство эпидемического процесса при всех ОРВИ, за исключением ряда инфекций, для которых возможен еще и контактный путь передачи (аденовирус, например) [6, 11]. Хорошо, когда перед нами человек с ярко выраженными симптомами, хотя наибольшую эпидемиологическую опасность представляют пациенты со стертыми формами заболевания и вирусоносители [6], которых вы никогда не увидите на своем приеме.

Цифры официальной статистики не отражают объективную картину заболеваемости ОРВИ. Часто диагноз ставят пациентам с заболеваниями верхних дыхательных путей аллергической этиологии, если отсутствует соответствующий анамнез. Кроме того, значительное количество случаев заболеваний не регистрируется, поскольку, как уже было отмечено, пациенты не обращаются к врачу, перенося болезнь «на ногах», или делают это крайне поздно, в основном при развитии осложнений, с большой вероятностью требующих получения больничного, потому что «сил нет никаких». И «спасибо» самолечению, которое вносит значимый вклад в распространение вирусной инфекции среди как бы оздоровившихся при помощи различных «антифлю», но все еще эпидемиологически небезопасных сограждан.

Первым делом

Задачи, решаемые врачом, перед которым пациент с признаками ОРВИ [5]:

– лечить респираторную инфекцию, а не только избавлять пациента от симптомов;

– обеспечить безопасное лечение – минимизировать побочные эффекты, особенно у коморбидных пациентов;

– не допустить утяжеления заболевания и развития осложнений;

– препятствовать дальнейшему распространению вируса.

Лечение ОРВИ зависит от стадии заболевания и включает этиотропную терапию (борьбу с вирусом), симптоматическую терапию (облегчение состояния) и мероприятия, направленные на предупреждение и лечение бактериальных осложнений [6, 7].

Ведущее место в лечении ОРВИ принадлежит препаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусоспецифическую мишень в ее цикле [6, 7].

К современному противовирусному препарату предъявляют следующие требования:

– назначение в первые 48 часов от начала заболевания;

– прямое воздействие на определенную мишень в цикле репликации вируса;

– подавление (препаратом или его метаболитом) репродукции в клетках, то есть функционирование in vitro;

– противовирусная активность, воспроизведенная в нескольких независимых лабораториях;

– низкий риск развития резистентности.

Этиотропная (противовирусная) терапия – первый пункт как клинических рекомендаций по лечению ОРВИ у взрослых [6]¹, так и клинических рекомендаций по лечению гриппа у взрослых [7]².

Инструкция по применению

Одним из препаратов с прямым противовирусным действием, рекомендуемых Минздравом России для лечения гриппа и ОРВИ у взрослых, является современный противовирусный препарат, входящий в первую линию защиты от респираторных инфекций, – НОБАЗИТ® ФОРТЕ / НОБАЗИТ® ПРО [6, 7], действующее вещество – энисамия йодид [12, 13].

Что такое энисамия йодид?

Это производное изоникотиновой кислоты, противовирусное действие которого связано с угнетением РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гриппа.

Энисамия йодид эффективно ингибировал репликацию вируса SARS-CoV-2 in vitro в клетках Caco-2 [13].

Эффективен против различных штаммов вируса гриппа типа A (H1N1, H3N2, H5N1, H7N9), вируса гриппа B, респираторно-синцитиального вируса, а также штаммов альфа-коронавируса NL-63 и бета-коронавируса SARS-CoV-2 in vitro и других возбудителей ОРВИ.

Энисамия йодид продемонстрировал эффективность против штаммов вируса гриппа типа А и В в исследованиях in vitro в дифференцированных нормальных человеческих бронхоэпителиальных клетках (NHBE), клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2), клетках человеческой рабдомиосаркомы (RD), клетках колоректальной аденокарциномы человека (Caco-2).

У хорьков, используемых в качестве репрезентативной животной модели для исследования гриппа, энисамия йодид сокращал время выделения вируса гриппа из носовых смывов по сравнению с контрольной группой (плацебо) [13].

Кроме того, энисамия йодид обладает интерфероногенными свойствами, способствует повышению концентрации эндогенного интерферона в плазме крови в 3–4 раза; повышает резистентность организма к вирусным инфекциям; снижает острые клинические проявления вирусной интоксикации, способствует сокращению продолжительности заболевания [12, 13].

Приведем ряд наиболее значимых работ по исследованию противовирусного действия препарата.

Механизм действия

В опытах in vitro механизм противовирусного действия энисамия йодида был изучен на экспериментальных моделях вируса гриппа типа A (H1N1 и H3N2) в сравнении с осельтамивиром. Установлено, что энисамия йодид, так же как и осельтамивир, ингибирует репликацию вирусов гриппа. Под воздействием энисамия йодида нейраминидаза вируса гриппа типа А сохраняла активность, тогда как концентрация гемагглютинина вируса в культуре клеток уменьшалась в 2–4 раза (в зависимости от дозы препарата) в сравнении с культурой вируса, подвергшейся воздействию осельтамивира. Так было подтверждено ингибирующее влияние энисамия йодида на гемагглютинин вируса гриппа и, соответственно, на процесс фузии [14].

Энисамия йодид продемонстрировал интерфероногенные свойства, способствуя повышению концентрации эндогенного интерферона-α и интерферона-γ до уровня в 3–4 раза превышающего физиологическую норму, что необходимо для обеспечения адекватного иммунного ответа [15].

Энисамия йодид дозозависимо снижал репликацию вирусов гриппа A/Brisbane/59/07 (H1N1), A/Tennessee/1–560/09 (H1N1), A/Perth/16/09 (H3N2), B/Texas/06/11, а также сезонного вируса гриппа A/Georgia/20/2006 (H1N1) H275Y, устойчивого к противовирусному действию осельтамивира карбоксилата в дифференцированных клетках эпителия бронхов человека (NHBE) [16].

Walker et al. [17] провели исследование in vitro для оценки способности энисамия йодида и его предполагаемого метаболита VR17–04 ингибировать репликацию вирусной РНК. Авторы синтезировали и очистили неструктурные вирусные белки SARS-CoV-2 sp7, nsp8 и nsp12, смешали их в соотношении 2:2:1 для формирования комплекса nsp7– nsp8 – nsp 12 (РНК-полимеразный комплекс), который инкубировали с меченым радиоактивной меткой РНК-праймером. Авторы продемонстрировали, что энисамия йодид и его предполагаемый метаболит VR17–04 подавляют РНК-полимеразный комплекс и, соответственно, угнетают образование вирусной РНК. В отношении SARS-CoV-2 медианные ингибирующие концентрации (median inhibitory concentration, IC50) энисамия йодида и его метаболита составили 40,7 и 2–3 ммоль/л соответственно, в отношении вируса гриппа A – 46,3 и 0,84 ммоль/л соответственно [17].

Безопасность и эффективность

Преимущества терапии с использованием энисамия йодида (НОБАЗИТ® ФОРТЕ / НОБАЗИТ® ПРО) в сравнении с симптоматической терапией были показаны в исследовании, проведенном в эпидемический сезон гриппа и ОРВИ в 2018–2019 годах с участием 134 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа A или B, а также других ОРВИ [18].

НОБАЗИТ® ФОРТЕ и НОБАЗИТ® ПРО (энисамия йодид) могут рассматриваться как универсальные противовирусные средства широкого спектра действия, способные значительно сократить время лечения ОРВИ

Энисамия йодид при назначении 2 таблеток (терапевтическая доза для взрослых пациентов – 500 мг) 3 раза в день наряду с симптоматической терапией статистически достоверно влиял на выраженность проявлений ОРВИ (средняя оценка 4,33 против 6 контрольной группы, получавшей только симптоматическую терапию). Продолжительность системных и локальных проявлений ОРВИ была статистически значимо меньше в основной группе. Назначение дополнительной антибактериальной терапии потребовалось 2 (2,9%) пациентам основной группы по сравнению с 8 (11,9%) пациентами из контрольной группы [18].

Лечение пациентов с COVID-19

Адаптивное рандомизированное открытое контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности энисамия йодида (НОБАЗИТ® ПРО) в лечении госпитализированных больных с инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, проведенное в 2022 году, включало 304 пациента с лабораторно подтвержденной COVID-19 средней степени тяжести [19].

Многоцентровое исследование доказало статистически значимое превосходство эффективности рутинной терапии с добавлением препарата НОБАЗИТ® ПРО над проведением только рутинной терапии пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 без негативного влияния на показатели безопасности лечения, что позволило рекомендовать включение препарата НОБАЗИТ® ПРО в стандартную терапию пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения [19].

Как применять

Энисамия йодид является активным действующим веществом препаратов НОБАЗИТ® ПРО и НОБАЗИТ® ФОРТЕ.

НОБАЗИТ® ФОРТЕ отпускается без рецепта и может применяться у пациентов в возрасте 18 лет и старше для лечения гриппа и других ОРВИ, в том числе в составе комплексной терапии [12].

НОБАЗИТ® ПРО отпускается по рецепту, может быть назначен пациентам в возрасте 12 лет и старше для лечения гриппа и других ОРВИ, а с 18 лет – для лечения гриппа, других ОРВИ и коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, в составе комплексной терапии [13].

Рекомендуемая доза:

– взрослым с 18 лет по 500 мг 3 раза в сутки в течение 5–7 дней [12, 13];

– детям с 12 до 17 лет по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней [13].

!Энисамия йодид включен в клинические рекомендации Минздрава России «Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых» 2021 года [6] и «Грипп у взрослых» 2022 года [7], в методические рекомендации РНМОТ «Диагностика, профилактика, лечение и реабилитация вирусного поражения легких при SARS-CoV-2-инфекции» 2021 года [20], а также в Стандарт медицинской помощи взрослым при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) (диагностика и лечение) [21].

¹Рекомендовано назначение пациентам с симптомами ОРВИ противовирусных препаратов для прекращения репликации вирусов.

²При лечении легких и среднетяжелых неосложненных форм гриппа в амбулаторных условиях рекомендуется использование противовирусных препаратов прямого действия всем пациентам с симптомами гриппа для прекращения репликации вируса.