Кардиоонкология. Часть 1

Начинаем обсуждение сложнейшей и интереснейшей темы, которая объединяет в себе смежные аспекты двух глобальных дисциплин – кардиологии и онкологии. Как появилась кардиоонкология?

С 1990-х годов наблюдается неуклонное снижение смертности от злокачественных новообразований (ЗНО), продолжительность жизни онкологических пациентов увеличивается.

Необходимость помощи пациентам, страдающим ЗНО и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе являющимися осложнениями противоопухолевой терапии ЗНО, привела к формированию новой дисциплины – кардиоонкологии. Врачи, работающие в этой сфере, должны обладать обширными знаниями в области кардиологии, онкологии и гематологии.

Самая последняя информация по кардиоонкологии содержится в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2022 года [11].

Кардиотоксичность может быть результатом прямого воздействия противоопухолевого лечения на структуру и функцию сердца и сосудов или проявляться в виде ускорения развития ССЗ, особенно при наличии факторов риска.

Основная проблема в том, что появление сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в процессе лечения может привести к прерыванию или отмене жизненно важной противоопухолевой терапии, уменьшая шансы онкологического больного на выживание. Отсроченные проявления кардиотоксического действия противоопухолевой терапии, возникающие после ее окончания, в свою очередь, тоже снижают выживаемость и качество жизни больных.

Кардиологи помогают онкологам выбрать наиболее допустимый (с точки зрения ССЗ) и наиболее эффективный (с онкологической точки зрения) метод лечения ЗНО. Кардиологи проводят мероприятия по первичной и вторичной профилактике ССЗ до начала противоопухолевой терапии; выявляют и принимают своевременные меры для устранения ССО в процессе кардиотоксической терапии; участвуют в реабилитации пациентов по окончании терапии ЗНО.

Да. Оптимальное время для оценки риска ССО при противоопухолевой терапии и разработки плана их профилактики – это как раз время постановки диагноза ЗНО, до начала противоопухолевой терапии.

Риск развития ССО учитывается при выборе метода лечения ЗНО. Это позволяет уменьшить количество ССО, повысить общую выживаемость. Разработка стратегии профилактики ССО у пациентов с ЗНО требует индивидуального подхода. Для предварительной оценки риска развития ССО при противоопухолевой терапии учитываются:

– пол, возраст, наследственность;

– сердечно-сосудистые факторы риска;

– перенесенные в прошлом и имеющиеся в настоящее время ССЗ;

– онкологические заболевания в анамнезе;

– сведения о проводимой ранее терапии онкологических заболеваний;

– данные осмотра: АД, частота сердечных сокращений, рост, вес, индекс массы тела;

– результаты обследования.

Электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ), биохимический анализ крови (сердечные биомаркеры (натрийуретические пептиды, кардиоспецифические тропонины), уровень глюкозы в плазме натощак, гликированный гемоглобин, мочевина, креатинин, расчетная скорость клубочковой фильтрации, липидный спектр).

Большое значение уделяют выявлению удлинения интервала QT, диагностике нарушений ритма сердца, с этой целью осуществляют суточное мониторирование ЭКГ.

Трансторакальная ЭхоКГ позволяет провести количественную оценку функций желудочков сердца, выявить расширение полостей, гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), нарушения сократимости, пороки клапанов, заболевания перикарда, оценить диастолическую функцию сердца, определить давление в легочной артерии.

Новым функциональным параметром ЛЖ, определяемым при ЭхоКГ и широко применяемым в кардиоонкологии, является глобальная продольная деформация (GLS) ЛЖ. Значения GLS обладают высокой диагностической информативностью при оценке сократительной способности ЛЖ.

По показаниям проводят дополнительное обследование: магнитно-резонансную томографию сердца (МРТ), мультиспиральную компьютерно-томографическую коронарографию, инвазивную ангиографию, кардиореспираторный нагрузочный тест и др.

Если у пациента в последующем на фоне кардиотоксической терапии разовьется дисфункция ЛЖ, связанная с противоопухолевой терапией, ее можно будет диагностировать по нарастанию в крови уровня биомаркеров и ухудшению сократимости ЛЖ по эхокардиографии.

Наиболее известным инструментом для оценки риска развития ССО при противоопухолевой терапии является таблица, предложенная Ассоциацией сердечной недостаточности и Международным кардиоонкологическим обществом (Heart Failure Association – International Cardio-Oncology Society, HFA-ICOS) [11].

В строках этой таблицы отмечают исходные факторы риска развития ССО: перенесенные ССЗ, результаты визуализации сердца, возраст, имеющиеся сердечно-сосудистые факторы риска, наиболее важные моменты проводимой в настоящее время противоопухолевой терапии, данные о предыдущих курсах противоопухолевой терапии, факторы риска, связанные с образом жизни (курение, ожирение).

В столбцах перечислены распространенные средства химиотерапии:

– антрациклины;

– препараты, подавляющих активность HER2 (рецепторов фактора роста эпидермиса);

– ингибиторы VEGF (фактора эндотелиального роста сосудов);

– ингибиторы Bcr-Abl-тирозинкиназы;

– препараты для лечения множественной миеломы;

– ингибиторы RAF и MEK.

В ячейках таблицы, на пересечении строк и столбцов, располагаются буквы, отражающие риск развития ССО при наличии данного фактора риска: низкий, средний, высокий, очень высокий. Содержание ячеек в столбцах суммируют, делают общее заключение о степени риска развития ССО при указанных видах химиотерапии: низкий, средний, высокий или очень высокий.

Основная проблема онкологии в том, что организм не распознает образующиеся ЗНО

При наличии у пациентов высокого и очень высокого риска развития ССО до начала терапии онколог и кардиолог обсуждают возможные риски и пользу кардиотоксического противоопухолевого лечения. На основании полученных данных для каждого пациента разрабатывают стратегию первичной и вторичной профилактики, кардиопротекции. Максимально активно проводят коррекцию выявленных факторов сердечно-сосудистого риска. Устраняют факторы, способствующие удлинению интервала QT: анемию, инфекции, нарушения электролитного баланса, метаболические нарушения, по возможности отменяют лекарственные препараты, удлиняющие QTc.

Дисфункция ЛЖ, связанная с противоопухолевой терапией (ДЛЖПТ), бывает симптомной и бессимптомной.

Симптомная ДЛЖПТ

Пациенты с симптомной ДЛЖПТ предъявляют жалобы на одышку, отеки, утомляемость и др. Объективно могут выявляться хрипы в легких, периферические отеки и другие проявления сердечной недостаточности. Классификация тяжести ДЛЖПТ основывается на измерении фракции выброса (ФВ) ЛЖ: тяжелая (ФВ ≤40%); средней тяжести (ФВ = 41–49%); легкая (ФВ ≥50%).

Бессимптомная ДЛЖПТ

Бессимптомная ДЛЖПТ проявляется снижением сократительной способности миокарда ЛЖ. При легкой бессимптомной ДЛЖПТ ФВ ЛЖ ≥50%; общая продольная деформация ЛЖ снижается более чем на 15% от предыдущих показателей и/или в крови повышается содержание вышеуказанных биомаркеров.

При бессимптомной ДЛЖПТ средней тяжести:

– ФВ ЛЖ снижается более чем на 10% от предыдущих измерений и составляет 41–49%;

– общая продольная деформация ЛЖ снижается более чем на 15% от предыдущих измерений;

– и /или выявляется повышение содержания в крови тропонинов Т/I;

– выявляется повышение содержания в крови натрийуретических пептидов (BNP ≥35 пг/мл, NT-proBNP ≥125 пг/мл) или новое значительное повышение по сравнению с исходным уровнем, выходящее за рамки нормальных значений.

При тяжелой бессимптомной ДЛЖПТ ФВ ЛЖ снижается до ≤40%; пациентов госпитализируют, необходима инотропная поддержка или механическая поддержка кровообращения; в некоторых случаях ставят вопрос о трансплантации сердца.

При симптомной ДЛЖПТ легкой и средней тяжести, а также при бессимптомной ДЛЖПТ проводят лечение сердечной недостаточности амбулаторно. Основная терапия – назначение мочегонных препаратов.

Признаки выздоровления при ДЛЖПТ

Полное выздоровление после ДЛЖПТ: отсутствие признаков или симптомов сердечной недостаточности + ФВ ЛЖ >50% + общая продольная деформация ЛЖ в пределах нормы или аналогична исходным измерениям + биомаркеры сердечной сыворотки в пределах нормы или аналогичны исходным измерениям.

Неполное выздоровление после ДЛЖПТ или его отсутствие: нет соответствия всем критериям для полного выздоровления.

Миокардит – тяжелое осложнение терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), которое чаще всего развивается в течение первых 12 недель лечения, хотя могут наблюдаться поздние случаи (после 20 недель), и характеризуется высокой летальностью.

Варианты течения миокардита, вызванного ИИКТ

– Молниеносный (фульминантный) миокардит: тяжелая форма миокардита, развивающаяся стремительно в виде острой сердечной недостаточности, кардиогенного шока или жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. Дебют болезни всегда внезапный. Гемодинамика нестабильна, развивается полная или высокой степени АВ-блокада, тяжелые желудочковые нарушения ритма сердца; зачастую необходима искусственная вентиляция легких или неинвазивная вентиляция легких.

– Нефульминантный миокардит: симптомный миокардит, протекающий нетяжело, без гемодинамической и электрической нестабильности. Может определяться снижение ФВ ЛЖ, но без тяжелых клинических проявлений.

– Резистентный к стероидам миокардит: при таком варианте течения миокардита отсутствует реакция на высокие дозы метилпреднизолона, заболевание может даже прогрессировать (отмечается клиническое ухудшение или стойкое повышение уровня тропонинов).

Диагноз миокардита, вызванного ИИКТ, основывается на наличии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, повышении уровня тропонинов (ассоциированным либо с сердечно-сосудистой симптоматикой, либо с некардиальными иммунологическими нарушениями) и вновь выявленных изменениях на ЭКГ (AB-блокада, нарушения внутрижелудочковой проводимости, брадикардия, тахиаритмии).

Клинический диагноз должен быть подтвержден с помощью МРТ или эндомиокардиальной биопсии, если это возможно и не вызывает задержек в лечении. У симптомных пациентов лечение иммуносупрессорами должно быть начато незамедлительно, не дожидаясь подтверждения диагноза.

ИИКТ-ассоциированный миокардит диагностируется при повышенном уровне кардиоспецифических тропонинов (впервые выявленном или значительно увеличившемся по сравнению с предыдущими измерениями) в сочетании с 1 большим критерием или 2 малыми критериями; при этом необходимо исключить острый коронарный синдром (ОКС) и острый инфекционный миокардит.

Большие критерии: МРТ-критерии диагностики миокардита (модифицированные критерии Lake Louise Criteria).

Малые критерии:

– клинические проявления (включая любое из следующих: утомляемость, миалгии, боль в груди, диплопия, птоз, одышка, ортопноэ, отек нижних конечностей, учащенное сердцебиение, головокружение, обморок, мышечная слабость, кардиогенный шок);

– желудочковые нарушения ритма (включая остановку сердца) и/или вновь возникшее нарушение проводимости;

снижение систолической функции ЛЖ, могут выявляться локальные нарушения сократимости (отличные от проявлений синдрома такоцубо);

– другие иммунные нарушения (особенно миозит, миопатия, миастения);

– наличие некоторых (но не всех) МРТ-критериев диагностики миокардита (модифицированные критерии Lake Louise Criteria).

Выздоровление после миокардита

Полное выздоровление: у пациентов после прекращения иммуносупрессивной терапии исчезает вся симптоматика, нормализуются биомаркеры, восстанавливается ФВ ЛЖ. При МРТ сердца может еще выявляться позднее накопление гадолиния, при Т1-картировании определяться фиброзирование, но все признаки острого отека отсутствуют.

Выздоровление: отмечается положительная клиническая динамика, снижаются биомаркеры, улучшаются показатели визуализации пациента, но полной нормализации еще не достигнуто.

Эндомиокардиальная биопсия может быть проведена в случаях, когда диагноз подозревается, но не подтверждается неинвазивными методами.

При подозрении на миокардит, вызванный ИИКТ, лечение этими препаратами прерывается.

Пациенты с гемодинамической и/или электрический нестабильностью, фульминантным миокардитом госпитализируются в отделение интенсивной терапии.

Лечение как фульминантного, так и нефульминантного миокардита, вызванного ИИКТ, метилпреднизолоном в дозе 500–1000 мг внутривенно болюсно один раз в день в течение первых 3–5 дней следует начинать сразу же, в первые 24 часа заболевания, для снижения риска развития серьезных ССО, включая смерть.

Если наблюдается клиническое улучшение (в течение 24–72 часов тропонины снижаются на 50% от пикового уровня, устраняются дисфункция ЛЖ, АВ-блокада, нарушения ритма сердца), осуществляется переход на пероральный прием преднизолона начиная с дозы 1 мг/кг, максимально до 80 мг/сут.

Хотя общепринятый протокол снижения дозы преднизолона не разработан, следует рассмотреть возможность еженедельного снижения дозы перорального преднизолона на 10 мг в неделю под контролем клинического состояния, ЭКГ и уровня тропонинов.

При снижении дозы преднизолона до 20 мг/сут необходимо провести ЭхоКГ и контроль тропонинов крови, а затем продолжить снижение дозы преднизолона на 5 мг в неделю до 5 мг/сут и окончательное снижение с 5 мг/сут поэтапно по 1 мг в неделю.

Если, несмотря на внутривенное введение метилпреднизолона в сочетании с другой кардиологической терапией в течение 3 дней, уровень тропонина значительно не снижается (менее 50% от пикового значения), сохраняются АВ-блокада, желудочковые аритмии, дисфункция ЛЖ, диагностируют стероидорезистентный миокардит, вызванный ИИКТ, рассматривают возможность проведения иммуносупрессивной терапии второй линии.

Общепринятого стандарта иммуносупрессивной терапии второй линии в настоящее время не разработано, решения принимают индивидуально. Могут быть назначены внутривенно микофенолата мофетил, антитимоцитарный глобулин (антитела против CD3), внутривенный иммуноглобулин, тоцилизумаб, абатацепт, алемтузумаб, тофацитиниб, проводится плазмообмен.

ССО (сердечная недостаточность, АВ-блокада, нарушения ритма, выпот в перикарде) лечат по соответствующим рекомендациям и стандартам.

После выздоровления от миокардита, вызванного ИИКТ, и прекращения терапии пероральными стероидами индивидуально принимают решение о возобновлении терапии ИИКТ.

Другие ССО при лечении ИИКТ включают дислипидемию, ОКС, васкулит, AB-блокаду, наджелудочковые и желудочковые аритмии, внезапную смерть, синдром такоцубо, невоспалительную дисфункцию ЛЖ, перикардит с возможным перикардиальным выпотом, ишемический инсульт.

Аритмии, такие как фибрилляция предсердий, наблюдаются у пациентов, получающих терапию ИИКТ, и без развития миокардита (например, при тиреоидите, ассоциированном с ИИКТ, тиреотоксикозе; перикардите, ассоциированном с ИИКТ; тяжелом синдроме системного воспаления, ассоциированном с ИИКТ). В этих случаях лечение ИИКТ может быть продолжено после исключения миокардита.

Сердечно-сосудистые осложнения лечат по соответствующим рекомендациям

У пациентов, получающих лечение ИИКТ, может развиться сердечная недостаточность другого, невоспалительного генеза. Причиной в таких случаях выступают синдром такоцубо, дисфункция ЛЖ, связанная с противоопухолевой терапией, ишемическая болезнь сердца (ИБС), постинфарктный кардиосклероз.

Лечение сердечной недостаточности осуществляют по соответствующим клиническим рекомендациям и стандартам. Решение о прерывании или продолжении терапии ИИКТ зависит от тяжести синдрома, решение в каждом случае принимают индивидуально.

Пациенты с ЗНО имеют повышенный риск развития ИБС, ОКС и инфаркта миокарда из-за сочетанного негативного влияния уже имеющихся ранее сердечно-сосудистых факторов риска, вызванных ЗНО провоспалительных и протромботических состояний и кардиотоксичности противоопухолевой терапии.

Некоторые виды противоопухолевой терапии способствуют ускоренному развитию атеросклероза и разрыву атеросклеротической бляшки. Это андрогенная депривационная терапия (агонисты ГнРГ-рецепторов), ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), нилотиниб, понатиниб, лучевая терапия, ингибиторы VEGFi.

Другие виды противоопухолевой терапии способствуют развитию вазоспазма. Это блеомицин, фторпиримидины, таксаны, ингибиторы VEGFi, алкалоиды барвинка.

Ряд противоопухолевых препаратов увеличивают риск развития коронарного тромбоза. Это алкилирующие агенты (цисплатин, циклофосфамид), эрлотиниб, ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), иммуномодулирующие препараты (леналидомид, талидомид), моноклональные антитела (ингибиторы VEGFi, анти-CD20), нилотиниб, препараты платины, ингибиторы протеасом, понатиниб.

При развитии ОКС у онкологических пациентов повышен риск развития серьезных ССО, кровотечений, смертельного исхода.

Диагностика ОКС основана на тех же принципах, что и у пациентов без ЗНО, включая симптомы, ЭКГ в 12 отведениях, измерение содержания кардиоспецифических тропонинов в сыворотке крови в динамике.

Симптомы ОКС могут быть нетипичными, маскироваться клиническими проявлениями ЗНО или побочными эффектами терапии; поэтому при ведении пациентов с ЗНО и высоким риском ССЗ, а также получающих сосудистую кардиотоксическую терапию, должна быть повышенная настороженность в плане возможного развития ОКС.

В случае выявления инфаркта миокарда без обструкции коронарных артерий, МРТ сердца может быть проведена для выявления других причин повреждения миокарда, особенно миокардита и синдрома такоцубо.

Лечение ОКС у онкологических пациентов представляет сложности из-за ослабленности пациентов, повышенного риска возникновения кровотечений, наличия тромбоцитопении, повышенного риска развития тромбообразования.

Лечение ЗНО временно прерывается, коллегиально разрабатывается индивидуальный план ведения, основанный на клинических рекомендациях и стандартах, с учетом онкологического статуса, прогноза и предпочтений пациента в отношении инвазивного лечения.

Как и у пациентов без ЗНО, показана госпитализация в кардиоинфарктное отделение, проведение соответствующей противоишемической и антитромботической терапии.

Немедленная коронарная ангиография и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) рекомендуются пациентам с ЗНО и ОКС, если прогнозируемая продолжительность жизни составляет ≥6 месяцев, особенно если имеются острые осложнения ОКС (кардиогенный шок, отек легких, желудочковые тахиаритмии), при которых ЧКВ обеспечивает облегчение симптомов.

Если возможно стентирование, предпочтение отдается стентам третьего поколения с лекарственным покрытием из-за меньшего риска тромбоза стента.

Баллонная ангиопластика без стентирования обеспечивает худший исход и должна проводиться только в случае тяжелой тромбоцитопении или необходимости срочной хирургической операции.

Неинвазивный подход может быть предпочтительным при ОКС у пациентов с плохим прогнозом по ЗНО (поздняя стадия ЗНО, тяжелые необратимые сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни <6 месяцев).

Из-за потенциально более высокого риска возникновения кровотечений (особенно у пациентов с активным ЗНО желудочно-кишечного тракта) предпочтительной антитромботической стратегией после имплантации стента с лекарственным покрытием является двойная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом. Продолжительность двойной антиагрегантной терапии должна быть как можно короче (1–3 месяца).

У пациентов, нуждающихся в терапевтической антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, новый оральный антикоагулянт (НОАК), не антагонист витамина К, и один антиагрегантный препарат (предпочтительно клопидогрел) являются стратегией по умолчанию после короткого периода тройной антитромботической терапии (до 1 недели в больнице).

Аортокоронарное шунтирование может быть рассмотрено при прогнозе выживаемости по ЗНО более 12 месяцев.

(Продолжение следует.)