Классификация, клиническая картина, диагностика, терапия

Анемия – клинико-гематологический синдром, для которого характерна концентрация гемоглобина в крови ниже предела референсного интервала. Общепринятыми нижними пределами для взрослого населения являются критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), предложенные комитетом экспертов почти 50 лет назад: 130 г/л для мужчин и 120 г/л для женщин.

Анемия – чрезвычайно распространенное заболевание, которым страдает до трети населения земного шара. Анемический синдром чаще встречается у беременных, женщин репродуктивного возраста и пожилых людей. Среди лиц старше 85 лет распространенность заболевания составляет более 20%. Примерно у трети пожилых людей причиной анемии является дефицит питательных веществ, таких как железо, фолиевая кислота и витамин B12. Еще у трети пациентов имеются признаки почечной недостаточности или хронического воспаления [1].

Существует множество подходов к классификации анемического синдрома (по степени тяжести, по регенераторным способностям эритроцитов, по цветовому показателю, по патогенезу и т.д.), однако при проведении дифференциального диагноза целесообразно использовать классификацию с учетом среднего объема эритроцитов. Таким образом, анемии можно разделить на микроцитарные, нормоцитарные и макроцитарные.

Микроцитарные анемии

Гипохромные анемии – одни из самых частых гематологических синдромов в клинической практике. Для данного вида характерно уменьшение среднего объема эритроцита (MCV <80 фл) в сочетании со сниженным уровнем гемоглобина.

Чаще всего из данной группы анемий встречается железодефицитная анемия (ЖДА). Известно, что ЖДА составляет 90% от всех анемий в детском возрасте и 80% от всех анемий у взрослых. Более того, ЖДА является одним из самых распространенных заболеваний в мире и стоит на первом месте у женщин детородного возраста [2, 3].

В основе развития гипохромных анемией могут лежать также патогенетические механизмы, не связанные с дефицитом железа. К ним относятся перераспределение железа в клетки макрофагальной системы при воспалительных процессах (анемии хронических заболеваний), нарушение синтеза цепей глобина или его структуры (наследственные гемоглобинопатии) и т.д.

ЖДА – приобретенное заболевание, характеризующееся снижением содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и тканевых депо, в результате чего нарушается образование гемоглобина и эритроцитов, развивается гипохромная анемия и трофические расстройства в тканях.

В соответствии с преобладающим механизмом развития железодефицита выделяют анемии, связанные с кровопотерей, нарушением всасывания, повышенной потребностью в железе и особенностями диеты (табл. 1).

Таблица 1. Классификация железодефицитных анемий в соответствии с преобладающим механизмом развития железодефицита

Основными клиническими проявлениями ЖДА выступают гипоксический и сидеропенический синдромы.

Проявления сидеропенического синдрома:

– изменения кожи (пигментации цвета кофе с молоком) и слизистых оболочек («заеды» в углу рта);

– изменения ногтей (ломкость, мягкость, поперечная исчерченность, вогнутость);

– изменения волос (ломкость, тусклость, раздваивание кончиков, алопеция);

– гипотония (мышечная, артериальная);

– изменения обоняния (пристрастие к запахам лака, красок, ацетона, выхлопных газов автомобиля);

– изменения вкуса (пристрастие к мелу, глине, сырым продуктам).

Основные проявления анемического синдрома, обусловленного развитием анемической гипоксии, включают:

– слабость, головную боль, головокружение;

– плохую переносимость физических нагрузок;

– снижение аппетита;

– снижение работоспособности, внимания, обучаемости;

– бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;

– тахикардию, систолический шум.

В основе диагностики ЖДА лежит изменение следующих лабораторных показателей:

– снижение гемоглобина (HB);

– снижение гематокрита (Hct);

– снижение среднего содержания (MCH) и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC);

– снижение среднего объема эритроцитов (MCV).

Количество эритроцитов обычно находится в пределах нормы. Ретикулоцитоз не характерен, но может быть у пациентов с кровотечениями.

Таким образом, морфологическим признаком ЖДА является гипохромия эритроцитов и анизоцитоз со склонностью к микроцитозу. Однако перечисленные морфологические характеристики не позволяют отличить ЖДА от анемии хронических заболеваний (АХЗ), в основе которой, как уже указывалось раннее, лежит перераспределительный дефицит железа, связанный с наличием в организме очага воспаления, инфекции или опухоли. Поэтому всем пациентам с подозрением на ЖДА необходимо исследовать сывороточные показатели обмена железа, к которым относятся:

– уровень железа в крови;

– уровень ферритина в крови;

– уровень трансферрина в сыворотке крови;

– общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС);

– уровень железа в сыворотке крови;

– коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ).

Отличительными признаками истинной ЖДА является низкий уровень сывороточного ферритина, отражающий истощение тканевых запасов железа, а также повышенные показатели ОЖСС и трансферрина. Развитию ЖДА предшествует период латентного железодефицита, лабораторными критериями которого служат низкие показатели сывороточного железа и ферритина на фоне нормального уровня гемоглобина.

При АХЗ уровень ферритина находится в пределах нормы или повышен, поскольку данный показатель является острофазным белком, а его синтез при патологии индуцируется цитокинами.

Микроцитарная гипохромная анемия – не что иное, как морфологический признак β-талассемии. Талассемии – группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся нарушением синтеза полипептидных цепей гемоглобина и являющихся наиболее значимыми в клиническом и эпидемиологическом отношении представителями гемоглобинопатий. Тяжелые формы β-талассемии ассоциируются с глубокой анемией, нормальным показателем распределения эритроцитов по объему (RDW) и выраженными признаками перегрузки железом (повышенные показатели сывороточного ферритина и НТЖ, сниженные – трансферрина и ОЖСС). Однако легкие субклинические формы талассемии, протекающие с легкой микроцитарной гипохромной анемией, зачастую расцениваются как железодефицитные без исследования сывороточных показателей метаболизма железа, что влечет за собой назначение неадекватной ферротерапии, способной привести к ускоренному развитию тканевой перегрузки железом.

Отличительные особенности лабораторных показателей железодефицитной анемии от других состояний представлены в табл. 2.

Таблица 2. Отличительные особенности лабораторных показателей ЖДА от АХЗ и β-талассемий

Примечание. ЖДА – железодефицитная анемия; АХЗ – анемии хронических заболеваний; ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки; НТЖ – насыщение трансферрина железом; N – нормальное значение показателя; ↓ – снижение показателя; ↑ – повышение показателя.

Для выяснения причины развития ЖДА и диагностики сопутствующей патологии необходимо проводить комплекс исследований:

– анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, АСТ, АЛТ, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза);

– анализ мочи общий.

Оценку других биохимических показателей используют при дифференциальной диагностике с анемиями иной этиологии.

Необходимость в проведении пункции и трепанобиопсии костного мозга может возникнуть в случаях упорной, резистентной к лечению анемии и/или при наличии других цитопений (лейко- или тромбоцитопении). При ЖДА в костном мозге какие-либо патологические признаки не определяются, клеточность, как правило, нормальная, реже отмечается умеренная гиперплазия. Характерная особенность костного мозга при ЖДА – уменьшение количества сидеробластов – эритрокариоцитов, содержащих гранулы железа (в норме 20–40%).

Из инструментальных исследований для поиска возможного источника кровотечения и выявления сопутствующей патологии с впервые установленным диагнозом ЖДА необходимо проведение:

– рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки;

– ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза;

– УЗИ щитовидной железы;

– ЭКГ (электрокардиографии).

Всем пациентам с ЖДА мужского пола, а также женщинам в постменопаузе либо в репродуктивном возрасте, у которых ЖДА не коррелирует с ежемесячной потерей менструальной крови или родами, рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), колоноскопии и интестиноскопии в указанном порядке до момента обнаружения достоверного источника кровопотери в ЖКТ либо его исключения.

Самыми трудными для диагностики представляются кровопотери в замкнутые полости, наиболее часто встречающиеся при эндометриозе – эктопическом разрастании эндометрия, чаще всего в мышечном и подслизистом слоях матки, реже – экстрагенитально. При этом излившееся с кровью железо повторно не используется для эритропоэза, что приводит к развитию железодефицита. Аналогичная ситуация в виде кровопотерь в замкнутые полости наблюдается при изолированном легочном сидерозе, а также гломических опухолях, возникающих в замыкающихся артериях и встречающихся в некоторых артериовенозных анастомозах, например, в легких, плевре. Эти опухоли, особенно при изъязвлении, приводят к кровопотерям и развитию ЖДА.

Другими источниками кровопотерь могут быть носовые кровотечения, главным образом у пациентов с геморрагическими диатезами (наследственная телеангиэктазия, иммунная тромбоцитопения и др.), гематурии различного происхождения (хронический гематурический нефрит, IgA-нефропатии, мочекаменная болезнь, перманентный внутрисосудистый гемолиз), ятрогенные кровопотери (частые повторные заборы крови для исследований), кровопускания (при эритремии).

У пациентов детского возраста с ЖДА необходимо исключить целиакию.

Для лечения и профилактики ЖДА используют пероральные препараты двухвалентного или трехвалентного железа, наиболее часто – железа сульфат. Рандомизированные исследования последних лет доказали, что эффективность пероральных препаратов двухвалентного и трехвалентного железа одинакова. Целью лечения ЖДА является введение железа в количестве, необходимом для нормализации уровня гемоглобина (у женщин 120–140 г/л, у мужчин 130–160 г/л) и восполнения тканевых запасов железа (ферритин сыворотки >40–60 мкг/л).

В соответствии с рекомендацией ВОЗ оптимальная доза железа для лечения ЖДА составляет 120 мг в день, для профилактики железодефицита – 60 мг в день. У детей доза солевых препаратов железа зависит от возраста и составляет 3 мг/кг в сутки у детей в возрасте до трех лет, у детей старше трех лет – 45–60 мг в сутки, у подростков – до 120 мг в сутки. Длительность лечения определяется глубиной исходного железодефицита и может варьировать от 1 до 3 месяцев. Лечение целесообразно сочетать с назначением поливитаминов для полноценного обеспечения пластических процессов.

Примерно у 20% пациентов на фоне лечения развивается понос или запор, купирующиеся симптоматической терапией. Признаки раздражения желудка, такие как тошнота и ощущение дискомфорта в эпигастральной области, минимизируют, принимая препараты железа во время еды или снижая их дозу.

Важно отметить, что пероральные препараты трехвалентного железа – оптимальные лекарственные средства терапии ЖДА у детей и подростков во избежание нежелательных явлений, которые встречаются при приеме двухвалентного железа. К таким нежелательным реакциям относятся: передозировка и даже отравление вследствие неконтролируемого организмом всасывания, взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищей, выраженный металлический привкус, окрашивание эмали зубов и десен, что приводит к частому отказу пациентов от лечения.

Парентеральные препараты трехвалентного железа пациентам с ЖДА назначаются:

– при неэффективности или плохой переносимости пероральных препаратов железа;

– расстройствах всасывания вследствие предшествующей обширной резекции кишечника;

– воспалительных заболеваниях кишечника (язвенный колит, болезнь Крона);

– синдроме мальабсорбции;

– хронической болезни почек в преддиализном и диализном периодах;

– в случае необходимости получить быстрый эффект в виде восполнения запасов железа и повышения эффективности эритропоэза (например, перед большими оперативными вмешательствами).

Внутривенные инфузии препаратов железа сопряжены с опасностью развития анафилактического шока (1% пациентов), перегрузки железом и токсических реакций, связанных с активацией ионами железа свободнорадикальных реакций биологического окисления (перекисное окисление липидов).

Длительность терапии рассчитывают индивидуально с учетом возраста, массы тела пациента и степени дефицита железа. Рекомендуется проводить контроль эффективности лечения ЖДА путем мониторинга показателей гемограммы и сывороточных показателей обмена железа (ферритин, ОЖСС и трансферрин) у всех пациентов, получающих лечение препаратами железа. Как правило, самочувствие пациентов начинает улучшаться через 5–6 дней после начала ферротерапии, содержание ретикулоцитов повышается через 8–12 дней, содержание гемоглобина возрастает через 2,5–3 недели и нормализуется в большинстве случаев через месяц или позже. По окончании курса лечения препаратами железа необходимо контролировать показатели гемоглобина ежемесячно в течение года для определения необходимости поддерживающей ферротерапии.

Алгоритм лечения препаратами железа при ЖДА представлен на рис. 1.

Рис. 1. Алгоритм лечения препаратами железа при железодефицитной анемии (ЖДА)

Критерии эффективности лечения ЖДА пероральными препаратами железа:

– ретикулоцитарная реакция: на 7–10-й день от начала лечения препаратами железа количество ретикулоцитов повышается (обычно на 2–3%, или 20–30‰) по сравнению с их количеством до начала лечения;

– повышение концентрации гемоглобина к концу 4-й недели лечения препаратами железа на 10 г/л и гематокрита на 3% по отношению к изначальным значениям до лечения [19];

– исчезновение клинических проявлений заболевания через 1–1,5 месяца от начала лечения препаратами железа;

– преодоление тканевой сидеропении и восполнение железа в депо через 3–6 месяцев от начала лечения (в зависимости от степени тяжести анемии), что контролируется по нормализации концентрации сывороточного ферритина (более 30 мкг/л).

Рефрактерность ЖДА к лечению препаратами железа чаще всего обусловлена неадекватностью назначенной терапии или анемией, не связанной с дефицитом железа. Отсутствие положительного ответа на адекватную ферротерапию может указывать на наличие у пациента рефрактерной к ферротерапии железодефицитной анемии (IRIDA – iron-refractory iron deficiency anemia). Причина IRIDA – врожденный генетический дефект – мутация гена, кодирующего трансмембранную сериновую протеазу 6 (TMPRSS6). Следствием данного генетического дефекта является гиперпродукция гепсидина, который подавляет всасывание железа в кишечнике, рециркуляцию и высвобождение железа из тканевых запасов. Лечение этой разновидности ЖДА пероральными препаратами железа нерезультативно, частичный эффект можно получить при использовании парентеральных препаратов железа.

Профилактические дозы лекарственных препаратов железа рекомендуется назначать:

– детям, находящимся на грудном и смешанном вскармливании, начиная с 4-месячного возраста и до введения прикорма (1 мг железа на 1 кг массы тела в сутки);

– детям, родившимся недоношенными, находящимся на грудном вскармливании, начиная с 1-го месяца жизни и до перехода на искусственное вскармливание молочными смесями, обогащенными железом, или до введения прикорма (2 мг железа на 1 кг массы тела в сутки);

– детям и взрослым, у которых невозможно устранить причину развития железодефицитного состояния (хроническая кровопотеря при менометроррагиях, заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушениями всасывания (мальабсорбция, целиакия и др.)) или с рецидивирующими кровотечениями (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и др.); пациентам на программном гемодиализе; пациентам с неоперабельными опухолями любой локализации, сопровождающимися рецидивирующими кровотечениями;

– взрослым лицам, соблюдающим вегетарианскую или веганскую диету;

– донорам, регулярно осуществляющим донации крови.

Кроме того, профилактика железодефицита подразумевает проведение скрининговых исследований для выявления ЖДА или латентного железодефицита. При проведении скрининга следует ориентироваться на изменения лабораторных показателей общего анализа крови: Hb, Ht, MCV и MCH. Сывороточные показатели метаболизма железа (СЖ, ОЖСС, СФ, НТЖ), обладающие высокой специфичностью в выявлении дефицита железа, следует использовать для подтверждения диагноза ЖДА или латентного дефицита железа.

Макроцитарные анемии

Макроцитарная анемия характеризуется увеличением среднего объема эритроцита (MCV >100 фл) в сочетании со сниженным уровнем гемоглобина. Подразделяется макроцитарная анемия на мегалобластную, связанную с нарушением синтеза ДНК в результате дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты, и нормобластную, причиной которой может быть множество факторов. Кроме того, макроцитарные анемии отличаются по способности к регенерации на основании показателей ретикулоцитарного профиля. Алгоритм действий врача при выявлении макроцитарной анемии представлен на рис. 2.

Рис. 2. Алгоритм действий врача при выявлении макроцитарной анемии [1]

Дефицит витамина B12 (цианокобаламина) занимает ведущее место в структуре гематологических заболеваний, проявляющихся клинической картиной макроцитарной анемии. Распространенность дефицита витамина B12 трудно поддается оценке, учитывая тот факт, что дефицит витамина длительное время клинически не проявляется. Считается, что в индустриально развитых странах распространенность составляет примерно 6% у лиц моложе 60 лет, увеличиваясь с возрастом почти до 20% у пожилых, при этом в Кении, Индии и странах Латинской Америки субклинический дефицит витамина B12 выявляется у 40–80% исследуемых, что, по всей видимости, связано с низким потреблением продуктов, богатых цианокобаламином [4].

B12-дефицитная анемия (B12-ДА) – прогрессирующая гиперхромная макроцитарная анемия, сопровождающаяся гиперсегментацией ядер нейтрофилов, мегалобластным эритропоэзом и аномалиями других ростков кроветворения в костном мозге. В отличие от других анемий B12-дефицитная анемия часто ассоциируется с развитием патологических психоневрологических синдромов, к которым относится фуникулярный миелоз, полинейропатия и энцефалопатия. Иногда неврологические симптомы B12-дефицита выявляются и в отсутствие анемии и выраженных изменений клинического анализа крови.

Неврологические проявления при дефиците витамина B12 в клинической практике встречаются относительно редко и часто не выявляются своевременно. Пациенты могут много лет безуспешно ходить по врачам вплоть до глубокой инвалидизации, притом что дефицит витамина B12 легко диагностируется и эффективно лечится, особенно на ранних стадиях.

Пернициозная анемия (ПА) – заболевание аутоиммунного характера, вызванное появлением антител к париетальным клеткам желудка, а также к внутреннему фактору Касла, в результате чего развивается атрофический гастрит и нарушение усвоения витамина B12.

Витамин B12 не вырабатывается и поступает в организм человека исключительно с пищей. Содержится он в основном в продуктах животного происхождения (мясо, рыба, морепродукты, молочные продукты), поэтому алиментарный фактор может быть одной из причин развития мегалобластной анемии.

Усвоение цианокобаламина – процесс сложный, требующий исправной работы нескольких систем, и сбой на любом этапе метаболизма может привести к его дефициту в организме. В париетальных клетках желудка находится белок (внутренний фактор Касла), который, связываясь с витамином B12, способствует его прохождению в подвздошную кишку, где происходит всасывание комплекса «витамин B12 – внутренний фактор Касла» и его распад в эпителиальных клетках. После этого в терминальных отделах подвздошной кишки образуется новый комплекс «витамин B12 – транскобаламин II», который посредством брыжеечных вен доставляет витамин B12 к клеткам-потребителям (рис. 3).

Рис. 3. Процесс транспортировки цианокобаламина [5]. Иллюстрация: Joan M. Beck

В табл. 3 представлены основные причины дефицита витамина B12.

Таблица 3. Причины развития дефицита цианокобаламина

Цианокобаламин участвует в жизненно важных процессах, таких как синтез ДНК и РНК, что приводит к нарушению нормального гемопоэза. Кроме того, витамин B12 является кофактором в реакции превращения гомоцистеина в метионин, и при его недостатке отмечается повышение концентрации гомоцистеина, что приводит к гибели клеток эндотелия сосудов и увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Цианокобаламин участвует в синтезе холина, необходимого для превращения метилмалоновой кислоты в янтарную, входящую в состав миелина, чем объясняется развитие неврологических нарушений у пациентов с дефицитом витамина B12.

Таким образом, дефицит витамина B12 проявляется в первую очередь развитием анемического синдрома, сопровождающегося бледностью кожных покровов, слабостью, повышенной утомляемостью, головокружением, а также картиной мегалобластной анемии в клиническом анализе крови.

Гемолитический синдром, связанный с ускоренной гибелью эритроцитов, проявляется желтушностью кожных покровов и склер, а также появлением лабораторных признаков гемолиза (гипербилирубинемией, повышением уровня лактатдегидрогеназы и снижением уровня гаптоглобина), возможно увеличение размеров селезенки.

Неврологическими проявлениями дефицита витамина B12 может быть развитие сенсомоторной полинейропатии, сенситивной атаксии, когнитивных и психотических нарушений. Появление неврологической симптоматики в первую очередь связано с нарушением миелинизации нервных волокон. При этом отмечается повышение концентрации метилмалоновой кислоты. Важно отметить, что фолат (витамин B9) не участвует в процессе превращения метилмалоновой кислоты, с чем связано отсутствие неврологических нарушений у пациентов с фолиеводефицитной анемией, а определение концентрации метилмалоновой кислоты может быть диагностическим маркером, позволяющим в сложных случаях дифференцировать B12-ДА от фолиеводефицитной анемии. Отклонения гематологических показателей, характерные для B12-ДА, представлены в табл. 4.

Таблица 4. Гематологические показатели, характерные для B12-дефицита

Критерий дефицита витамина B12 – его уровень в крови менее 187 пг/мл, однако на практике симптомы дефицита витамина B12 могут появляться и при более высоких значениях. При уровне витамина менее 187 пг/мл и наличия макроцитарной анемии и/или неврологических симптомов, характерных для B12-дефицита, диагноз обычно не вызывает сомнений, и витаминотерапию назначают в зависимости от выраженности симптомов.

При пограничных значениях витамина (187–300 пг/мл) в отсутствие клинических и гематологических изменений терапия не показана, возможен контроль уровня витамина B12 через 3–6 месяцев.

В случае, если пограничные значения цианокобаламина сочетаются с гематологической картиной макроцитарной анемии, необходим дифференциальный диагноз с другими состояниями (дефицит фолиевой кислоты, гемолитические анемии, миелодиспластические синдромы и др.).

Если при пограничных значениях концентрации витамина B12 отмечается наличие неврологической симптоматики, возможно проведение анализа крови на гомоцистеин как наиболее надежного и доступного маркера, повышающегося при дефиците витамина B12. При нормальной концентрации гомоцистеина, вероятнее всего, неврологическая симптоматика не связана с дефицитом витамина B12 и необходим поиск альтернативных причин неврологического дефицита. Повышенный уровень гомоцистеина подтверждает B12-дефицитное состояние, особенно в совокупности с повышенной концентрацией метилмалоновой кислоты и низким уровнем голотранскобаламина.

Признаки гемолиза (повышение уровня непрямого билирубина, лактатдегидрогеназы, снижение уровня гаптоглобина) не специфичны для B12-дефицитного состояния, однако могут служить дополнительным подтверждением диагноза.

Пациентам с B12-ДА для выявления причин дефицита рекомендуются следующие обследования:

– гастроскопия и колоноскопия для выявления патологии желудочно-кишечного тракта как причины нарушения всасывания витамина B12;

– анализ крови на антитела к внутреннему фактору Касла с целью исключения/подтверждения пернициозной анемии;

– анализ крови на антитела к париетальным клеткам желудка с целью исключения/подтверждения пернициозной анемии;

– УЗИ органов брюшной полости для исключения заболеваний печени, поджелудочной железы;

– УЗИ щитовидной железы, так как патология щитовидной железы, в первую очередь аутоиммунный тиреоидит, является пре- и коморбидным состоянием при B12-дефиците.

Важно отметить, что пациентам с подозрением на B12-ДА не стоит начинать лечение цианокобаламином до взятия крови и проведения лабораторных исследований, так как даже одна инъекция приводит к исчезновению диагностически значимых аномалий клеток эритроидного ряда.

При B12-ДА рекомендовано назначение внутримышечных инъекций цианокобаламина в дозе 100–200 мкг в сутки через день. Длительность приема определяется тяжестью анемии. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и морфологических аномалий эритроцитов курс необходимо продолжить еще 10–14 дней. Обычно нормализация гематологических показателей происходит через 3–5 недель.

При наличии неврологических симптомов B12-дефицита рекомендованы инъекции цианокобаламина в дозе 500 мкг в сутки ежедневно в течение первой недели, затем 1 раз в неделю в течение 1–2 месяцев, затем 1 раз в месяц в течение 6–12 месяцев.

Пациентам с пернициозной анемией рекомендуется назначение 500–1000 мкг в сутки ежедневно в первую неделю, 1000 мкг в неделю в течение месяца, а затем – поддерживающая терапия (1000 мкг один раз в месяц пожизненно) [6]. Также поддерживающая терапия необходима пациентам с другими заболеваниями, сопровождающимися нарушением всасывания витамина B12 (резекция желудка и подвздошной кишки и др.).

Другим состоянием, сопровождающимся картиной макроцитарной анемии, является фолиеводефицитная анемия (ФДА).

ФДА – макроцитарная гиперхромная анемия, возникающая вследствие дефицита фолата. Следует отметить, что фолат – это природная форма витамина B9, тогда как фолиевая кислота – форма витамина, искусственно синтезированная.

Дефицит фолата отмечается редко, так как витамин B9 содержится во многих растительных и животных продуктах (помидоры, авокадо, лук, грибы, печень, мясо). Кроме того, всасывание фолата происходит в верхнем отделе тонкой кишки и не требует никаких дополнительных факторов. Дефицит фолата приводит к нарушению клеточного деления и накоплению токсичных метаболитов, таких как гомоцистеин.

Основные причины развития дефицита витамина B9:

– алиментарная недостаточность (встречается у пожилых людей и новорожденных, находящихся на искусственном вскармливании смесями на козьем молоке, в котором содержится мало фолата);

– нарушение всасывания в кишечнике (резекция тощей кишки, целиакия, энтериты, амилоидоз, склеродермия, опухоли тощей кишки, хронический алкоголизм);

– прием некоторых лекарственных препаратов (противоэпилептических, противоопухолевых, барбитуратов, препаратов для лечения сахарного диабета);

– повышенная потребность в фолиевой кислоте (беременность, гемолитические анемии, недоношенность, глистная инвазия, синдром слепой кишки);

– повышенное выведение фолиевой кислоты (гемодиализ).

Наследственные нарушения всасывания фолата чрезвычайно редки.

Клиническая картина складывается из симптомов, характерных для всех анемий: слабость, головокружение, одышка, сердцебиение при физической нагрузке, повышенная утомляемость, плохой аппетит, вялость или повышенная возбудимость. Кроме того, могут наблюдаться ангулярный стоматит, глоссит, диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея), возможна легкая желтушность кожи и склер.

Диагноз основывается на клинико-гематологической картине: макроцитарная гиперхромная анемия (увеличение MCV и MCH) в сочетании с картиной мегалобластного кроветворения в костном мозге и низким уровнем фолата (менее 3 мг/л).

Дифференциальную диагностику необходимо проводить с B12-ДА, при этом в обоих случаях будет схожая гематологическая картина макроцитарной анемии и схожая клиническая симптоматика, однако симптомы при ФДА обычно менее выражены и для нее не характерно поражение нервной системы. В большинстве случаев анализ на витамин B12 и витамин B9 дает возможность четко разделить два состояния и назначить соответствующую терапию. Но иногда результаты пограничны, и в этом случае возможно исследование метилмалоновой кислоты, уровень которой при B12-дефиците повышается, тогда как при дефиците фолата остается в пределах нормальных значений. При невозможности проведения исследования терапию ex juvantibus следует начинать только с витамина B12, так как назначение фолиевой кислоты пациентам с B12-ДА приводит к выраженному ухудшению состояния. При сочетании дефицита витамина B12 и дефицита фолата добавление к терапии фолиевой кислоты возможно только после восполнения дефицита витамина B12.

Неэффективный эритропоэз в костном мозге при ФДА и повышенное разрушение клеток, содержащих гемоглобин, приводит к повышению в крови уровня непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы. При тяжелых формах ФДА также наблюдается небольшое увеличение селезенки (реактивная гиперплазия). Пациентам с ФДА необходимо проводить дифференциальную диагностику с гемолитическими анемиями с помощью прямого антиглобулинового теста (прямая проба Кумбса).

Таким образом, характерными, но не специфическими лабораторными признаками ФДА являются гипербилирубинемия и повышенные значения лактатдегидрогеназы и гомоцистеина. Пограничная концентрация фолата (3–8 мг/л), сопровождающаяся высоким уровнем гомоцистеина, расценивается как дефицит и требует назначения соответствующего лечения.

Устранение причины ФДА и терапия фолиевой кислотой, как правило, приводит к нормализации гемоглобина через 4–6 недель. Взрослым пациентам и детям старше 1 года назначается 1–5 мг фолиевой кислоты в сутки, пациентам с мальабсорбцией – 5–15 мг в сутки. Важный диагностический критерий эффективности лечения – увеличение количества ретикулоцитов на 7–10-й день от начала приема препарата, а также повышение уровня гемоглобина на 10–12-й день. При правильно поставленном диагнозе ФДА спустя 4 месяца происходит нормализация всех показателей крови (гемоглобина, лактатдегидрогеназы, билирубина, гомоцистеина) и дальнейший прием фолиевой кислоты не требуется. После достижения ремиссии необходим контроль клинического анализа крови 1 раз в 2 месяца в течение полугода, далее – 1 раз в 6–12 месяцев.

Профилактический прием фолиевой кислоты показан пациентам с наследственными гемолитическими анемиями, гипергомоцистеинемией, ассоциированной с мутациями генов фолатного цикла, пациентам, получающим антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, зидовудин и др.), беременным женщинам, пациентам с синдромом мальабсорбции и пациентам, находящимся на программном гемодиализе. Профилактическая доза составляет 150–200 мкг/сут.

Нормоцитарные анемии

Нормоцитарная нормохромная анемия отличается от других форм анемии тем, что средний размер эритроцитов и содержание гемоглобина в крови обычно находятся в пределах референсных значений. При микроскопическом исследовании обычно не выявляются морфологические изменения эритроцитов, хотя в некоторых случаях могут наблюдаться различия в форме и размере. Например, при сочетании ЖДА и B12-ДА циркулируют эритроциты разного размера, как бы уравновешивая друг друга, и в общем анализе крови средний объем эритроцита и среднее содержание гемоглобина оказываются в пределах нормы. Чаще всего нормоцитарная анемия возникает в результате различных хронических и системных заболеваний.

Алгоритм действий врача при выявлении у пациента нормоцитарной анемии представлен на рис. 4.

Рис. 4. Алгоритм действий врача при нормоцитарной анемии [1]

При выявлении нормоцитарной гиперрегенераторной анемии в сочетании с признаками гемолиза, у пациентов диагностируют гемолитическую анемию (ГА).

ГА – это анемия, отличительным признаком которой является ускоренное разрушение эритроцитов с последующим высвобождением продуктов их распада. Некоторые формы ГА являются самостоятельными заболеваниями, а также они могут быть проявлением других системных аутоиммунных, онкологических и гематологических заболеваний.

Выделяют наследственные и приобретенные формы ГА.

Патогенез наследственных форм обусловлен врожденным дефектом мембраны эритроцита (мембранопатия), отсутствием того или иного фермента в самом эритроците (энзимопатия), врожденной аномалией гемоглобина (гемоглобинопатия).

Приобретенные ГА связаны со следующими факторами:

– воздействие антител (при резус-конфликте, переливании несовместимой группы крови, при передаче антител через плаценту, аутоиммунной ГА);

– изменение структуры мембраны, обусловленное соматической мутацией (пароксизмальная ночная гемоглобинурия);

– механическое повреждение оболочки эритроцита (механический гемолиз при протезировании сосудов и клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия, микроангиопатическая гемолитическая анемия);

– химическое повреждение эритроцитов (воздействие свинца и других тяжелых металлов, отравление кислотами, органическими гемолитическими ядами, избыточное потребление алкоголя и поражение печени);

– недостаток витаминов B12, фолата;

– разрушение эритроцитов паразитами (малярия).

Клинические проявления ГА, а также лабораторные маркеры, характерные для данного вида анемии, представлены в табл. 5.

Таблица 5. Клинические проявления и лабораторные маркеры гемолитической анемии

При постановке диагноза ГА целесообразно проводить ряд наиболее диагностически значимых лабораторных тестов, к которым относятся:

– клинический анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и изучением морфологии эритроцитов и их предшественников;

– исследование резистентности эритроцитов (диагностика наследственного сфероцитоза);

– прямая проба Кумбса (диагностика аутоиммунного характера ГА);

– непрямая проба Кумбса (определение наличия аллоантител в крови);

– определение уровня лактатдегидрогеназы в крови;

– исследование билирубина и его фракций;

– анализ крови на сывороточное железо, ферритин;

– общий анализ мочи (уробилин);

– электрофорез гемоглобина (диагностика гемоглобинопатии);

– морфологическое исследование костного мозга (миелограмма).

Важно отметить, что лечение ГА и дальнейшее диспансерное наблюдение проводит врач-гематолог в условиях специализированного отделения.