Прием пациента с головной болью. Профилактика мигрени

У врача на приеме пациент с жалобами на головную боль. Головная боль – субъективное ощущение, которое может быть проявлением опасного недуга, но может быть и самостоятельным заболеванием, например мигренью. Мигрень – заболевание крайне интересное с точки зрения диагностики и современных подходов к лечению.

Рациональный подход к диагностике мигрени, даже если у вас – 15 минут

Можно ли в течение 15 минут, отведенных на прием в поликлинике, ответить на главный вопрос: головная боль, на которую жалуется пациент, симптоматическая или первичная? А может быть, это мигрень?

Диагностикой и лечением мигрени, особенно неосложненной, почти во всем мире занимаются не неврологи, а врачи общей практики, и к неврологам попадает лишь отдельная когорта пациентов с осложненной мигренью или редкими формами первичной головной боли, скажем, кластерной головной болью. Если доказан вторичный характер головной боли, пациентов направляют к тем специалистам, которые лечат заболевание, вызвавшее вторичную головную боль. И, как показывает мировой опыт, дефицит времени на приеме испытывают врачи разных специальностей и в разных странах. Наибольшая продолжительность приема, около 20 минут, у врачей общей практики в странах социальной медицины: Швеции, Норвегии, Швейцарии и Франции. Это не очень много. В Великобритании, Германии на прием пациента отведено всего лишь около 10 минут [1].

В целом прием пациентов во всех странах мира очень «сжат» по времени, поэтому скорость диагностики действительно важна.

Как с этим справиться?

Прежде всего, нужно задавать пациенту правильные вопросы и избегать вопросов неосмысленных, потому что ответы на них будут наверняка не очень информативными, а время уйдет.

Крайне важно не пропустить опасную головную боль и в то же время понять, что именно у пациента: мигрень, кластерная цефалгия или еще какой-то вариант головной боли.

Большое значение имеет алгоритм действий, который поможет быстро поставить правильный диагноз пациенту, пришедшему к вам на прием. Именно от этого зависит как выбор лечения, так и его результат.

К сожалению, несмотря на то, что мигрень заболевание в целом несложное для диагностики (если знать критерии!), многие пациенты не имеют корректного диагноза. Например, в США в 2012 году корректный диагноз был поставлен всего лишь 39% пациентам с эпизодической мигренью и только 10% – с хронической мигренью.

И такая ситуация связана, очевидно, не столько с трудностями в постановке диагноза, сколько, во-первых, с отсутствием информированности пациентов о том, что с головной болью нужно своевременно обратиться к врачу (это проблема глобальная, но на причинах мы не будем сейчас останавливаться), а, во-вторых, с неверной диагностикой уже на приеме у врача.

Как же избежать ошибок?

Вспомним симптомы мигрени

Критерии диагностики мигрени приведены в Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной и лицевой болью (МКГБ-3, 2018) [2], в соответствии с которой мы ставим диагноз. С практической точки зрения важно, что в этом документе изложены критерии для диагностики любого типа головной боли. При постановке диагноза также учитываем российские клинические рекомендации [3].

Симптомы для диагностики мигрени:

1) головная боль пульсирующая;

2) односторонняя;

3) усиливается при движении;

4) интенсивность боли средняя или выраженная;

5) сопутствующие симптомы: дискомфорт от света и/или звука, тошнота, рвота.

Собственно говоря, для постановки диагноза достаточно двух из первых четырех симптомов головной боли и одного из сопутствующих симптомов. Классический подход заключается в том, что мигрень – это «боль всегда с одной стороны и всегда пульсирующая». Но, как вы понимаете, это не всегда так. Возможны комбинации симптомов, например:

– головная боль пульсирующая, односторонняя, сопровождающаяся тошнотой;

– или головная боль усиливается при движении, интенсивность боли средняя или выраженная, тошнота;

– или есть двусторонняя пульсирующая головная боль, усиливающаяся при нагрузке, но при этом нет тошноты, а есть только дискомфорт от света и звука.

Очевидно, что на приеме могут возникать самые разные ситуации, не всегда подпадающие под общие лекала.

Задаем вопросы пациенту и выясняем наличие симптомов

Интервью в случае диагностики головной боли очень важно. Не секрет, что врачи не любят монологи пациентов, перебивают их в среднем уже через 18 секунд [26], хотя именно в этих монологах нередко кроется много важной для правильной постановки диагноза информации. Значит, беседой нужно управлять с помощью вопросов. От того, как вы зададите вопрос, как вы его построите, как услышите пациента, зависит ценность получаемых сведений.

Итак, для выяснения наличия тех или иных симптомов старайтесь внимательно слушать вашего пациента; его личный рассказ и уточняющие вопросы помогут в постановке правильного диагноза и, по статистике, даже сократят время консультации. Чем больше симптомов вы «соберете», опрашивая пациента, тем с большей вероятностью поставите верный диагноз.

Клинический случай №1

Пациент испытывает пульсирующую головную боль, которая существенно усиливается при движении. По словам пациента, во время приступа головной боли тяжело наклониться, потому что любое движение «отдает в голову», боль усиливается (рис. 1). По визуальной аналоговой шкале (ВАШ) интенсивность боли составляет 7 баллов. Напомним, для диагностики интенсивности головной боли, в том числе при мигрени, используются цифровая шкала или ВАШ боли (от 0 до 10 баллов).

Рис. 1. Клинический пример: пациент с головной болью*

Можно ли по этим симптомам поставить диагноз «мигрень» или нет? В целом ситуация нередкая на приеме, когда не хватает какого-то симптома для окончательного решения. И как быть в этом случае?

Задаем пациенту уточняющие вопросы. В итоге выяснилось, что пациент пришел на прием с жалобами на эпизоды головной боли длительностью 1–2 дня (около 5 дней в месяц). Интенсивность боли по ВАШ составила 6–7 баллов, боль двусторонняя и пульсирующая, состояние «лучше полежать, чем ходить». Никогда не тошнило, никогда не было фоно- и фотофобии (знает о них из интернета), последние 3–4 года изменений нет.

Какие признаки мигрени мы здесь видим? Во-первых, это эпизоды. В целом для мигрени характерны эпизодические приступы, между которыми есть периоды абсолютно полного здоровья. К сожалению, с течением времени приступы могут учащаться.

Информация нашего пациента об эпизодах длительностью 1–2 дня укладывается в диагностические критерии мигрени (обычно приступы длятся от 4 до 72 часов). Боль достаточно интенсивная, выше 5 баллов, состояние «лучше полежать», то есть пациент при движении испытывает дискомфорт и усиление боли. Кроме того, головная боль не меняется на протяжении многих лет, что в общем-то страхует нас от вероятности вторичной головной боли. Мы, конечно, должны помнить о «красных флагах» (о них – позже), но ситуация скорее доброкачественная. Да, признаки мигрени есть, но их не хватает для окончательного диагноза (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм действий врача

Какие у нас варианты действий?

Первый вариант: переформулировать для пациента понятия «тошнота», «фонофобия» и «фотофобия», наличие которых он у себя отрицает. Пациенты нередко воспринимают симптомы не так, как врачи. Во-первых, многие путают понятия «тошнота» и «рвота», почему-то считают, что именно должна быть рвота при мигрени. А для мигрени достаточно ощущения подташнивания, укачивания, которые возникают у пациентов в момент интенсивной головной боли.

Далее следует уточнить наличие дискомфорта от воздействия света и звука. Это очень часто игнорируемые симптомы, о которых пациент, если его неправильно спросить, никогда вам не расскажет. Мигренозный приступ может проявляться не только усилением головной боли на раздражитель, но и повышением чувствительности к свету и звуку. Например, встречный свет фар ночью, музыка, крик ребенка вызывают больший дискомфорт, чем в обычной ситуации. Предложите для обсуждения бытовые ситуации, когда человек может заметить усиление чувствительности к свету, звуку. И тогда действительно вы можете услышать: «Да, доктор, такое бывает, у меня боль не то чтобы усиливается от света, но я не хочу, чтобы яркий свет бил мне в глаза, не хочу в телефон смотреть, когда сильно болит голова, не хочу смотреть в компьютер, пока таблетка не подействует». И можно делать вывод о проявлениях фотофобии.

Второй вариант: уточнить, какие препараты принимает пациент при наступлении приступа. Известно, что приступ мигрени начинается чаще плавно, с небольшой головной боли, похожей на головную боль напряжения. И многие люди успевают купировать приступ до того, как у них разовьются все неприятные симптомы. Если пациент успевает купировать головную боль на самом начальном этапе, то в целом он может не дождаться появления тех симптомов, которые нам «нужны» для постановки диагноза. Поэтому задайте пациенту вопрос: а что произойдет, если вы не будете принимать обезболивающие препараты в момент приступа? Вероятные ответы: головная боль усилится, будет очень дискомфортно, будут раздражать свет, звук, запахи и появится тошнота. Задав такой вопрос и оценив ответ, вы сможете понять, имеется ли вероятность наличия мигрени.

Третий вариант: поставить диагноз «возможная мигрень» в соответствии с МКГБ-3 (2018) и рекомендовать пациенту вести дневник головной боли, из которого через четыре недели можно будет извлечь недостающие для подтверждения диагноза симптомы.

Клинический случай №2

Пациентка, 40 лет, жалуется на почти ежедневную головную боль, оценка от 3 до 9 баллов по ВАШ. Боль плавающая, «то лучше, то хуже», односторонняя, пульсирующая, при сильных приступах пациентке «лучше полежать, чем ходить». Тошнота, мешают свет и звук. По назначению врача принимает суматриптан (по 100 мг), примерно 15 дней в месяц. Получала несколько курсов ботулинотерапии – без эффекта. С профилактической целью принимала метопролол, амитриптилин. Состояние без изменений в течение 10–15 лет.

Ситуация противоположна предыдущему случаю, и, казалось бы, есть основания для постановки диагноза мигрени: пульсирующая головная боль, которая усиливается при движении, высокая интенсивность боли (от 3 до 9 баллов по ВАШ), тошнота, дискомфорт от света или звука.

Сомневаемся ли мы в диагнозе «мигрень»?

Длительность заболевания свидетельствует в пользу доброкачественного характера головной боли. Пациентка получала профилактическую терапию мигрени, к сожалению, безуспешно. По сути, можно предположить, что в данном случае имеет место рефрактерная мигрень, то есть мигрень, устойчивая к лечению. В этом случае помогает понять ситуацию дневник головной боли (рис. 3).

Рис. 3. Дневник головной боли пациентки (см. клинический пример №2)*

* Приведена история вымышленного пациента в учебно-образовательных целях.

В чем особенность данного случая?

Если мы проанализируем дневник нашей пациентки, то увидим очень важный момент. Это фиксированная сторона боли, боль всегда возникает у пациентки с одной стороны. В этом случае следует провести индометациновый тест, который позволяет отличить мигрень от гемикрании континуа, тригеминальной вегетативной цефалгии, по клинике похожей на хроническую мигрень. Тест заключается в приеме индометацина по 50 мг 3 раза в день в течение 3 дней. При неудовлетворительном ответе прием индометацина продлевают еще на 3 дня в той же дозе – по 50 мг 3 раза в день (согласно некоторым рекомендациям даже до двух недель).

В случае гемикрании континуа и пароксизмальной гемикрании боль должна прекратиться полностью, у этих типов головной боли стопроцентный ответ на индометацин.

В целом боль с одной и той же стороны должна всегда настораживать. Это может быть и височный артериит, который бывает и с двух сторон, но очень часто начинается с одной стороны в височной области. Боль тоже может быть пульсирующей. Обратите внимание на состояние жевательных мышц, суставов, возможна цервикогенная головная боль, которую часто путают с мигренью. Необходимо выяснить, что спровоцировало головную боль. Если боль провоцируется началом менструального цикла, это уменьшает вероятность цервикогенной головной боли. А если пациент говорит, что он «повернет голову и всегда болит», диагноз, скорее всего, будет связан с патологией в шейном отделе позвоночника. Пациента надо оценивать целиком и стараться подмечать особенности. И, конечно, практика – это снизит количество ошибок.

«Красные флаги» в дифференциальной диагностике мигрени

Наряду с известными симптомами мигрени могут быть проявления, требующие внимания в плане дифференциальной диагностики, – это «красные флаги» [4]. Нередко именно они помогают отделить первичную головную боль от вторичной, то есть решить ключевую задачу во время приема пациента.

«Красные флаги» при мигрени:

– системные симптомы;

– очаговые симптомы;

– начало после 65 лет;

– внезапное начало;

– изменение характера боли.

Вместе с признаками мигрени у пациента могут наблюдаться системные симптомы, в частности лихорадка, очаговые неврологические симптомы, которые появились совсем недавно. Может поменяться характер ауры: например, с типичной зрительной, длительностью от 5 минут до часа, на длительную – продолжающуюся в течение 6 часов или на протяжении всего дня. Это тоже, по сути, преходящий неврологический симптом. В таких случаях пациента надо дообследовать.

Первичная головная боль чаще дебютирует именно в молодом возрасте, если впервые появилась головная боль после 65 лет, это также повод назначить дообследование. Внезапное начало головной боли, «громоподобная» головная боль – это очень серьезный сигнал, чаще всего это сосудистые головные боли, связанные с аневризмой, артериовенозной мальформацией или вазоконстрикцией. Изменение характера головной боли также следует учитывать при дифференциальной диагностике.

Как часто люди болеют мигренью?

Мы знаем, что, по данным 2012 года, мигрень – это удел около 20% нашего трудоспособного населения, а 6% страдает хронической головной болью. Результаты опросов приведены на рис. 4.

Рис. 4. Распространенность мигрени в России (А)*. Бывали ли у вас в жизни приступы мигрени (результаты опроса врачей на конференциях Уневерситетской клиники головной боли) (Б)

И в заключение обсуждения приема пациента рекомендуем простой алгоритм постановки диагноза «мигрень» (рис. 5): есть жалобы на головную боль – вы оцениваете наличие или отсутствие «красных флагов», если они есть – вы проводите дообследование. Если необходимости в дообследовании нет, оцениваете характер головной боли и ставите диагноз «мигрень». Просите пациента вести дневник головной боли, поскольку он помогает в диагностике мигрени.

Рис. 5. Простой алгоритм постановки диагноза «мигрень»

Портрет пациента с мигренью. Кому подойдет терапия моноклональными антителами?

Появление препаратов моноклональных антител перевернуло наше представление о том, как можно осуществлять профилактику мигрени. «Традиционная» профилактика мигрени предполагает ежедневный прием таблетированных препаратов или инъекции ботулинического токсина раз в три месяца. Для профилактики мигрени с помощью моноклональных антител инъекции необходимы раз в месяц или раз в квартал (рис. 6) [5].

Рис. 6. Портреты пациентов с эпизодической и хронической мигренью (Адаптация Bronwyn Jenkins [5])

Кому рекомендовано профилактическое лечение мигрени?

Показания к профилактическому лечению мигрени [6]:

– 3 или более интенсивных приступа головной боли в течение месяца и 8 или более дней в месяц с головной болью при адекватном купировании приступов мигрени;

– тяжелая и пролонгированная аура, даже при небольшой частоте приступов;

– неэффективность или плохая переносимость препаратов для купирования приступов мигрени;

– хроническая мигрень;

– лекарственно-индуцированная головная боль;

– пациент сам предпочитает превентивную терапию для облегчения течения мигрени и улучшения качества жизни;

– наличие мигренозного инфаркта или мигренозного статуса в анамнезе;

– мигрень со стволовой аурой;

– гемиплегическая мигрень;

– выраженные коморбидные нарушения, в первую очередь психические.

Мигрень – хроническое заболевание, но может протекать в виде эпизодически возникающих приступов или присутствовать почти ежедневно. Если мигрень возникает чаще четырех дней в месяц или плохо поддается лечению препаратами для купирования, может быть рекомендована профилактическая терапия, основной целью которой является уменьшение дней с головной болью, снижение количества принимаемых анальгетиков и триптанов и повышение их эффективности.

Необходимость в профилактическом лечении во многом зависит от того, насколько приступы мигрени дезадаптируют пациента, нарушают его повседневную, профессиональную, личную жизнь и т. д.

И обратите внимание на показание «пациент сам предпочитает превентивную терапию для облегчения течения мигрени и улучшения качества жизни». Согласно некоторым клиническим наблюдениям, пациенты испытывают приступы мигрени не более двух дней, но эти приступы очень тяжелы, серьезно нарушают их привычный образ жизни и профессиональную деятельность, к тому же имеет место плохая эффективность средств купирования мигрени. Профилактическое лечение может положительно сказаться на качестве жизни таких пациентов.

Кроме того, крайне важно, чтобы пациент пожелал изменить образ жизни, особенно если известны триггеры возникновения мигрени. Уменьшить количество приступов мигрени можно, упорядочив поведение, иногда приходится вести очень скучную, размеренную жизнь: никаких ночных работ, дежурств, вовремя принимать пищу, избегать стрессов и т. д. Если это не помогает, следует начать профилактическое лечение. Алгоритм профилактического лечения мигрени представлен на рис. 7 [7].

Рис. 7. Алгоритм профилактического лечения мигрени [7]

Что может ограничить профилактическое лечение?

Ограничениями служат сопутствующая патология, побочные эффекты препаратов, фармакорезистентность, которая может развиваться, взаимодействие назначаемых препаратов со средствами для купирования боли или со средствами, которые использует пациент для лечения сопутствующей патологии (рис. 8) [8].

Рис. 8. Факторы, лимитирующие межприступное лечение мигрени [8]

Например, сердечно-сосудистые заболевания. Как правило, для их лечения используются препараты, которые категорически нельзя отменять. Для профилактического лечения мигрени ранее использовались и антидепрессанты, и противосудорожные препараты, и бета-адреноблокаторы, и блокаторы кальциевых каналов. В общем-то мы пользовались этими препаратами не беспроблемно, бывали серьезные затяжные эпизоды титрования доз, подбора терапии, эффективность которой оценивали через 3 месяца. Поэтому, для того чтобы подобрать эффективную терапию, кроме учета сопутствующей патологии, надо было еще пройти некий довольно длинный путь практического применения того или другого класса препаратов.

В ходе исследований выяснены причины, по которым ранее пациенты отказывались от проводимой профилактической терапии мигрени перечисленными выше средствами. Для всех классов препаратов лидерами являются либо недостаточная эффективность, либо побочное действие [9].

Вряд ли мы сможем назначать для длительного приема или вообще назначать бета-адреноблокаторы пациентам с бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка. Бета-адреноблокаторы снижают толерантность к физическим нагрузкам, повышают секрецию соляной кислоты, вызывают брадикардию и снижение уровня артериального давления. И если у пациента уже имеется низкий уровень артериального давления, то титрование бета-адреноблокаторов может представлять определенную проблему.

Доказана эффективность противоэпилептических препаратов при хронической мигрени. В частности, топирамат, безусловно, эффективный препарат, но может вызывать нежелательные явления. С одной стороны, некоторых пациентов может устраивать, что на фоне приема топирамата они могут снизить вес на 4–5 кг, с другой – возможны такие нежелательные явления, как ухудшение когнитивной функции, снижение памяти, появление парестезии в конечностях, вероятность образования камней в мочевыводящих путях.

Ботулинический токсин также имеет ограничения, поскольку может использоваться только при хронической мигрени.

Препараты, рекомендованные для профилактики мигрени

К лекарственным средствам первого выбора, помимо бета-адреноблокаторов (метопролол, пропранолол), противоэпилептических препаратов (топирамат) и ботулинического токсина типа А – гемагглютинин комплекса, рекомендованным для профилактики мигрени, относится еще одна группа препаратов – моноклональные антитела к лиганду и рецептору кальцитонин-ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide – CGRP).

В Российской Федерации зарегистрировано два препарата – фреманезумаб и эренумаб, оба они используются подкожно в виде ежемесячных однократных инъекций, что очень удобно для многих пациентов. Удобство применения является одним из определяющих критериев выбора лечения, и, конечно, эффективность препаратов имеет значение.

К препаратам второго выбора относятся, в частности, антидепрессанты (амитриптилин, венлафаксин) и даже антагонисты рецепторов ангиотензина II, например кандесартан, который может быть эффективным при сочетании мигрени с артериальной гипертензией [3].

Подходы к выбору препаратов представляют определенный исторический интерес. Как появились бета-адреноблокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты, даже ботулинический токсин в этом списке? Эмпирически. Эти препараты использовались для лечения другой патологии у пациентов с мигренью. И как только врачи стали обращать внимание на то, что применение этих препаратов обеспечивало улучшение не только основной симптоматики, но и имеющейся у пациента мигрени, этими средствами стали интересоваться (табл. 1) [10, 11].

Таблица 1. Международные подходы к профилактической терапии мигрени

Согласно существующей концепции мигрени, профилактика является ключевым компонентом терапии заболевания. Последние десятилетия связаны с изучением пептида, ассоциированного с геном кальцитонина (CGRP), который рассматривается в качестве центрального нейропептида в патофизиологии мигрени.

На начальных этапах поиска средств для лечения мигрени патогенетически обоснованным можно было бы назвать применение метисергида и пизотифена – препаратов, влияющих на обмен серотонина: использовались ранее, на заре профилактической терапии, но спектр их побочных эффектов очень велик.

Сегодня джепанты (антагонисты пептида, связанного с геном кальцитонина) и моноклональные антитела к самому лиганду или к рецепторам CGRP, являются препаратами с хорошо изученным механизмом действия. Мишенью препаратов этой группы является CGRP-пептид, роль которого в патогенезе мигрени сегодня доказана: он участвует в патогенезе мигрени, вызывает изменения, характерные для нейрогенного воспаления (рис. 9) [12].

Рис. 9. Механизм действия CGRP при мигрени [12]

Исследования, выполненные F.A. Russell и соавт. [12], показали, что при боли повышается уровень CGRP в периферической крови, но внутривенное введение CGRP вызывает головную боль только у пациентов с мигренью и не вызывает у пациентов без мигрени, а также не приводит к развитию соматической боли. Сделан вывод, что CGRP играет критическую роль при мигрени, но не является значимым при соматической боли. Моноклональные антитела к CGRP не вызывают эффекта при соматической боли, но успешно применяются в терапии мигрени. Поэтому CGRP – это не уникальная молекула для лечения всех болевых синдромов.

В табл. 2 представлены наиболее часто применяемые моноклональные антитела, одобренные FDA [13].

В здравоохранении используется четыре анти-CGRP-моноклональных антитела наряду с другими, применяемыми, в первую очередь, при лечении различных воспалительных, аутоиммунных, онкологических заболеваний.

Перечень и характеристика препаратов, которые интересуют неврологов при лечении мигрени, представлены на рис. 10 [14–16], три из них зарегистрированы в России. Отличаются они тем, что фреманезумаб – моноклональное антитело к лиганду CGRP, а эренумаб – к рецептору CGRP.

Рис. 10. Анти-CGRP-моноклональные антитела: характеристика препаратов [14–16]

* Препарат не зарегистрирован на территории России.

Фреманезумаб – гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Aα/κ. Специфично связывается с лигандом CGRP и блокирует связывание α- и β-изоформ CGRP с рецептором CGRP. Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва. Концентрация CGRP существенно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли. Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилин, кальцитонин, интермедин и адреномедуллин).

Таблица 2. Наиболее актуальные мишени для первых из 100 моноклональных антител

Примечание. PD1/PDL1 – мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов и/или его лиганд; CD19 и CD20 – белки, корецепторы, расположенные на поверхности B-лимфоцитов; TNF – фактор некроза опухоли; HER2 – рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа; CGRP/CGRPR – кальцитонин-ген-родственный пептид и/или его рецептор; VEGF/VEGFR – васкулоэндотелиальный фактор роста и/или его рецептор; IL-6/IL-6R – интерлейкин 6 и/или его рецептор; IL-23p19 – субъединица интерлейкина 23; EGFR – трансмембранный рецептор.

Эренумаб – человеческое моноклональное антитело класса G2 (IgG2), состоит из 2 тяжелых цепей, в каждой из которых содержится по 456 аминокислот, и 2 легких цепей подкласса лямбда, состоящих из 216 аминокислот. Приблизительная молекулярная масса составляет 150 кДа.

У этих препаратов есть некоторые различия в подтипе иммуноглобулина.

Характеристика последовательности аминокислот: у эренумаба – 100%-я последовательность аминокислот человека, у фреманезумаба – 95%-я. Экспрессирующей системой для обоих препаратов служит яичник китайского хомячка.

Режим дозирования у них сходный, за исключением того, что фреманезумаб может применяться ежемесячно либо ежеквартально (в большей дозировке). Период полувыведения у этих препаратов – 1 месяц, что очень важно для понимания того, через какое время после отмены препарата можно считать, что его нет в плазме крови (это 5 периодов полувыведения, то есть 5 месяцев).

Анти-CGRP-моноклональные антитела: а это не опасно?

Это часто задаваемый вопрос, «все-таки это моноклональные антитела…». Нет ли выработки на них собственных аутоантител?

Перечислим те позиции в отношении анти-CGRP-моноклональных антител, которые сегодня имеют доказательную силу [17–19]:

– нет токсических метаболитов;

– не вмешиваются в иммунный статус, что очень важно и отличает их от других моноклональных антител;

– молекулярная масса велика, что обусловливает минимальный уровень проникновения через гематоэнцефалический барьер. Основные эффекты реализуются вне центральной нервной системы – в периферической нервной системе и сосудах;

– особенности фармакокинетики (длительный период полувыведения) идеально подходят для профилактики хронических заболеваний;

– нет мишень-опосредованной токсичности, общая переносимость, как правило, хорошая (зависит от механизма действия);

– проведена всесторонняя оценка возможных сердечно-сосудистых рисков на фоне терапии моноклональными антителами.

И если сравнить характеристики традиционных средств для профилактики мигрени и анти-CGRP-моноклональных антител, то становятся понятными очевидные преимущества нового класса препаратов перед антиконвульсантами, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и другими препаратами, которые мы ранее использовали.

Во-первых, это специфическая терапия, таргетная, титрование практически не требуется, во-вторых, быстрое начало действия препаратов, хорошая переносимость, высокие показатели безопасности и постоянства получения эффекта, что делает этот класс препаратов для многих пациентов средствами первого выбора. Следует отметить высокую приверженность терапии данными препаратами.

Что эффективнее?

Для сравнения эффективности анти-CGRP-моноклональных антител и иной профилактической терапии можно использовать показатели переносимости препаратов NNT (number needed to treat – количество, необходимое для лечения) и NNH (number needed to harm – количество, необходимое для причинения вреда), а также соотношение NNH/NNT (пользы/риска).

Следует отметить, что для эренумаба показатель NNH/NNT в десятки и сотни раз более высокий, чем для других препаратов, что означает очень хорошую эффективность. Так, соотношение NNH/NNT для эренумаба, в зависимости от дозы, составляет 143 (70 мг) и 42 (140 мг), для топирамата (100 мг) – 2–3, для ботулотоксина А – 4. Уровень NNH настолько высок по сравнению с прежними препаратами, что это, конечно, свидетельствует в пользу анти-CGRP-моноклональных антител [20–23].

Важная для специалистов информация получена в результате рандомизированных клинических испытаний и исследований эффективности препаратов анти-CGRP-моноклональных антител в реальной практике.

В одном из докладов, представленных Американской академией неврологии в 2021 году, показаны результаты сравнения эффективности эренумаба и традиционных пероральных профилактических препаратов в реальной практике (рис. 11) [19]. Использованы данные из деидентифицированной базы США Clinformatics® Data Mart Database. Сформированы 2 группы пациентов (по 2343 пациента в каждой группе): группа эренумаба и группа традиционных пероральных профилактических препаратов.

Рис. 11. Оценка эффективности эренумаба по сравнению с традиционными пероральными профилактическими препаратами у пациентов с мигренью в реальной практике [19]

Сравниваемые критерии (события) в течение 6-месячного постиндексного периода:

– любое использование препаратов для купирования головной боли;

– использование ресурсов здравоохранения (количество обращений за медицинской помощью по всем причинам и в отношении мигрени, посещений стационара, визитов к неврологу или специалисту по головной боли и других амбулаторных посещений через 6 месяцев после начала лечения);

– комбинированная конечная точка – амбулаторные посещения с диагнозом «мигрень» и сопутствующим заявлением о приеме препаратов для купирования боли; случаи госпитализации с первичным диагнозом «мигрень»; визиты скорой помощи с первичным диагнозом «мигрень».

Доказаны достоверные преимущества эренумаба по следующим критериям:

1) количество препаратов, употребляемых для купирования приступа;

2) частота плановых обращений к врачу по поводу мигрени;

3) частота обращений за оказанием неотложной помощи из-за мигрени.

Показано, что применение эренумаба способствовало снижению количества препаратов, частоты их применения для купирования острого приступа (рис. 12) [19]. Причем это относится ко всем классам препаратов для купирования боли: триптанам, опиоидам, нестероидным противовоспалительным средствам и даже барбитуратам. Визиты к врачу по причинам, связанным с мигренью, и обращения за оказанием неотложной помощи также были статистически значимо более редкими на фоне длительного применения эренумаба (рис. 13, 14) [19].

Рис. 12. Достоверные преимущества препарата эренумаб: критерий сравнительной оценки – количество употребляемых для лечения приступа препаратов [19]

Рис. 13. Достоверные преимущества препарата эренумаб: критерий сравнительной оценки – частота плановых обращений к врачу по поводу мигрени [19]

Рис. 14. Достоверные преимущества препарата эренумаб: критерий оценки – оказание неотложной помощи из-за мигрени [19]

Таким образом, пациенты, которые получали эренумаб, по сравнению с пациентами, которые принимали пероральные профилактические препараты, реже попадали в стационар, реже вызывали скорую помощь и реже обращались за амбулаторной помощью.

Итак, в каком случае следует предлагать пациентам с мигренью терапию анти-CGRP-моноклональными антителами?

Ответ на этот вопрос дан в рекомендациях Европейской федерации головной боли (European Headache Federation, EHF), опубликованных в 2022 году: пациентам с мигренью, которым необходимо профилактическое лечение, предлагаются анти-CGRP-моноклональные антитела в качестве терапии первого выбора [24].

Важно, что принимать анти-CGRP-моноклональные антитела можно без предварительного применения традиционных препаратов, особенно если эти препараты не очень показаны в силу, например, сопутствующей патологии.

Примерный портрет пациента, которому показано применение анти-CGRP-моноклональных антител

Во-первых, диагноз мигрени не должен вызывать сомнений, поэтому в наш портрет «вписываются» пациенты:

– с эпизодической частой мигренью, если количество дней с мигренью составляет от 4 и больше в месяц;

– хронической мигренью, если головная боль бывает более 15 дней в месяц;

– мигренью, резистентной к традиционным средствам профилактики (рефрактерной мигренью);

– любой сопутствующей неврологической, соматической патологией, с психическими заболеваниями;

– нуждающиеся в комбинированной терапии.

Почему обращаем особое внимание на сопутствующую патологию?

Дело в том, что сопутствующая патология может ограничивать применение традиционных препаратов, либо препараты, которыми пациент лечит неврологические или психические заболевания, могут в силу фармакодинамического взаимодействия «мешать» друг другу, и традиционные средства, которые мы использовали раньше, в этом отношении довольно проблематичны.

И наконец, о комбинированной терапии. Что это означает? Это означает, что анти-CGRP-моноклональные антитела, безусловно, могут использоваться в монотерапии. Но в случае недостаточной их эффективности и при отсутствии противопоказаний пациенты могут сочетать анти-CGRP-моноклональные антитела с теми традиционными препаратами для профилактики мигрени, которые использовали раньше (рис. 15) [25]. Уже получены доказательства эффективности сочетания препаратов анти-CGRP-моноклональных антител с топираматом или с ботулиническим токсином.

Рис. 15. Портрет пациента с показаниями к терапии анти-CGRP-моноклональными антителами [25]

Подводя итог, отметим, что в целом внедрение в клиническую практику анти-CGRP-моноклональных антител изменило парадигму профилактики мигрени. Вместе с тем есть перспективы для продолжения исследований, касающихся особенностей применения и эффективности препаратов данной группы.