Листериозный менингит у подростка с воспалительным заболеванием кишечника

Около 2 месяцев назад подросток был госпитализирован с жалобами на сохраняющийся неустойчивый стул, слабость и похудание. Уровень гемоглобина снижен до 69 г/л (выполнена трансфузия эритроцитов). При колоноскопии выявлено тотальное поражение слизистой толстой кишки (рис. 1), гистологически описан хронический непрерывный диффузный активный тотальный колит с выраженным нарушением архитектоники крипт, диффузной выраженной полиморфноклеточной инфильтрацией собственной пластинки (с нарушением градиента), криптитами и крипт-абсцессами (местами с деструкцией крипт), фокусами панетоклеточной метаплазии. Выставлен диагноз неспецифического язвенного колита (НЯК), назначено лечение: 5-аминосалициловая кислота + метилпреднизолон в начальной дозе 40 мг/сут (0,8 мг/кг/сут) по преднизолону. Проводимое в течение 3 недель лечение не показало должного эффекта: сохранялся разжиженный стул, периодически с прожилками крови, лихорадка до 37,4 °C по вечерам, слабость, показатели С-реактивного белка (СРБ) в пределах от 4 до 15 мг/л, гипоальбуминемия 23 г/л (проведена трансфузия альбумина), уровень гемоглобина повторно снизился до 62 г/л (проведена трансфузия эритроцитов). Вес ребенка составлял 51 кг, рост 181 см, индекс массы тела (ИМТ) 15,6 кг/м², z-score ИМТ к возрасту – 2,3. Показатели иммунограммы (включая клеточные субпопуляции и уровни иммуноглобулинов) находились в пределах нормы. После получения отрицательных результатов посева кала на патогенную флору и анализа кала на токсин C. difficile к лечению был добавлен азатиоприн в дозе 100 мг/сутки (2 мг/кг/сут). В течение последующих 4 недель достигнута частичная клинико-лабораторная ремиссия по колиту: нормализовался уровень СРБ, исчезли субфебрилитет и кровь в стуле, но стул сохранялся полуоформленным 2 раза в день.

Рис. 1. Колоноскопия, осмотр в белом свете (A) и методом цифровой хромоэндоскопии (B): слизистая диффузно отечна, контактно ранима, зернистая, сосудистый рисунок не прослеживается, покрыта фибринозными наложениями

Настоящее заболевание развилось остро с лихорадки до 39 °C, головной боли и слабости. В динамике на 3-и сутки заболевания головная боль и слабость наросли, появилась рвота, гиперчувствительность к звуку и свету, начали определяться ригидность затылочных мышц, положительные симптомы Кергнига и Брудзинского. Выполнена люмбальная пункция: спинномозговая жидкость (СМЖ) вытекала частыми каплями, определялся трехзначный плеоцитоз, половину которого составляли нейтрофилы, и повышенный уровень белка (табл. 1). Выставлен диагноз острого менингита. В крови отмечался умеренный лейкоцитоз 12,8×10⁹/л с невыраженным сдвигом формулы влево, уровень СРБ был повышен до 108 мг/л, уровень прокальцитонина (ПКТ) – до 1,86 нг/мл.

Ребенку начата эмпирическая антимикробная терапия цефотаксимом в менингитной дозе (200 мг/кг/сут) внутривенно и ацикловиром внутривенно.

При микроскопии мазка СМЖ, окрашенного по Граму, микробной флоры выявлено не было. Получены отрицательные результаты ПЦР СМЖ на вирусы (ВГЧ 1, 2, 6-го типов, ВЭБ, ЦМВ, ЭВ).

На 5-е сутки заболевания у ребенка на фоне отсутствия положительной динамики по лихорадке и ликворо-гипертензионному синдрому (сохранялись выраженная головная боль, рвота, ригидность затылочных мышц) развился однократный приступ моторных тонико-клонических судорог с генерализованным дебютом. На ЭЭГ регистрировалась островолновая активность по теменно-затылочным отведениям как при фотостимуляции, так и при фоновой записи (рис. 2). Приступ судорог был купирован однократным введением диазепама, в дальнейшем судороги не повторялись, островолновой активности на ЭЭГ не регистрировалось. На глазном дне имелся незначительный реактивный отек диска зрительного нерва справа. К лечению был добавлен маннитол для поддержания целевой осмолярности крови.

Рис. 2. Электроэнцефалограмма: комплекс «острая-медленная волна» по теменно-затылочным отведениям на фоне дезорганизации коркового ритма

Проведена смена эмпирической антибактериальной терапии на меропенем + ванкомицин.

С учетом отсутствия должной динамики на фоне ранее проводимой антибактериальной терапии, наличия высокого уровня белка в СМЖ при невысоком нейтрофильном плеоцитозе была заподозрена возможность вторичного бактериального менингита и проведен поиск очагов инфекции со стороны ЛОР-органов. При КТ исследовании придаточных пазух носа выявлено патологическое содержимое: компонент жидкостной плотности в базальных отделах правой половины клиновидной пазухи и правой верхнечелюстной пазухи, толщиной до 6–7 мм (рис. 3). Было выполнено видеоэндоскопическое оперативное вмешательство в виде правосторонней сфенотомии и пункции верхнечелюстной пазухи справа. Посев содержимого пазух дал рост S. epidermidis (MRSE), получен отрицательный результат ПЦР на M. tuberculosis.

Рис. 3. КТ придаточных пазух носа: в базальных отделах правой половины клиновидной пазухи (А), правой верхнечелюстной пазухи (В) определяется компонент жидкостной плотности

Отмечена положительная динамика: пациент перестал лихорадить, уменьшилась головная боль, рвота не повторялась, уровень СРБ снизился до 9,7 мг/л, уровень ПКТ – до 0,1 нг/мл.

Повторная люмбальная пункция вып олнена на 8-е сутки болезни, уровень белка и плеоцитоз не снизились. К этому времени лаборатория выдала результат бактериологического исследования СМЖ, полученной при первой люмбальной пункции. При посеве на кровяной агар были получены колонии с узкими зонами β-гемолиза, при микроскопии мазка из которых определялась короткая Грам-положительная палочка, идентифицированная автоматической системой VITEK как Listeria monocytogenes, чувствительная к ампициллину, меропенему, ванкомицину, линезолиду, гентамицину, эритромицину, устойчивая к клиндамицину. При пересеве на среду ALOA получены характерные бирюзовые колонии с ореолом. Взятые посевы крови на стерильность роста не дали. С учетом полученных результатов бактериологического исследования была скорректирована антибактериальная терапия: меропенем продолжен, завершено введение ванкомицина.

При МРТ головного мозга, выполненной на 9-е сутки заболевания, выявлено нерезкое расширение субарахноидальных, преимущественно конвекситальных, пространств головного мозга, нерезко выраженный отек твердой мозговой оболочки, без воспалительных очагов в веществе головного мозга.

На фоне проводимого антибактериального и базисного противовоспалительного лечения у ребенка зафиксировано ухудшение характера стула, который стал более жидким и снова появились прожилки крови. В анализе кала были обнаружены токсины А/В C. difficile. Ребенку был назначен пероральный ванкомицин, на фоне приема которого произошло улучшение по частоте и характеру стула.

Клинические проявления ликворо-гипертензионного синдрома полностью исчезли к 10-м суткам заболевания (на 5-е сутки использования меропенема).

При оценке СМЖ в динамике (последующие люмбальные пункции были выполнены на 11-е и 22-е стуки заболевания) отмечена четкая положительная динамика по снижению плеоцитоза и уровня белка (табл. 1). Суммарный курс введения меропенема составил 21 день. Ребенок был выписан с выздоровлением по менингиту для продолжения лечения НЯК амбулаторно.

Таблица 1. Динамика клинических проявлений и показателей СМЖ на фоне лечения

Примечание. * – ацикловир отменен после получения отрицательного результата ДНК ВПГ в СМЖ у клинически стабильного пациента; **– ванкомицин отменен после получения высева листерии из СМЖ.

Бактериальные менингиты у детей

Заболеваемость бактериальными менингитами у детей значительно снизилась после внедрения рутинной вакцинации от трех капсульных микробов – пневмококка, гемофильной палочки типа b и (в ряде регионов мира) менингококка [1], на фоне чего выросла относительная частота менингитов, вызванных другими бактериальными патогенами. Тем не менее основным возбудителем внебольничных бактериальных менингитов у детей старше 3 месяцев остается пневмококк, и для эмпирической антибактериальной терапии препаратами выбора являются цефалоспорины 3-го поколения – цефтриаксон или цефотаксим (табл. 2). В описанном нами клиническом случае ребенку в возрасте 15 лет для лечения бактериального менингита также был стартово назначен цефотаксим.

Таблица 2. Этиология и эмпирическая терапия бактериальных менингитов [2, 3, в модификации]

Примечание. * – вторым антибиотиком в схеме лечения менингита у новорожденных предпочтителен цефалоспорин, в схеме лечения сепсиса – аминогликозид; при лечении менингита в регионах с высокой частотой БЛРС-продуцирующих энтеробактерий (≥10%) меропенем предпочтительнее цефалоспорина [4]; ** – ванкомицин для эмпирического лечения рутинно не используют, поскольку подавляющее большинство пеницициллин-резистентных пневмококков чувствительно к цефтриаксону [4]; *** – если подозревается L. monocytogenes как причина менингита – следует добавить амоксициллин или ампициллин.

Листерии в патологии человека

Listeria monocytogenes – это грамположительная факультативно анаэробная внутриклеточная бактерия, широко распространенная в окружающей среде, способная размножаться при температуре бытового холодильника и передающаяся человеку преимущественно с продуктами питания. Наиболее часто источниками инфекции является готовая еда, мясные деликатесы и мягкие сыры [5].

Большинство случаев листериоза у человека протекают как неинвазивные инфекции в виде гриппоподобного синдрома с миалгиями, или нетяжелого гастроэнтерита с самокупирующейся водянистой диареей. Относительно редко листерия может вызывать менингиты (или менингоэнцефалиты – характерно вовлечение ствола мозга) либо бактериемию с клиникой сепсиса или вторичными очаговыми поражениями [6]. Менингит или бактериемия могут развиваться в исходе листериозного гастроэнтерита [7, 8]. Летальность при листериозном менингите составляет 20–30% [5].

Патогенез проникновения листерий в ЦНС не до конца ясен, рассматриваемые гипотезы включают центростремительную миграцию по нервам (показано, что листерия может напрямую проникать в сенсорные окончания черепных нервов во рту и по ним достигать мозга) и гематогенное проникновение (для листериоза ЦНС характерны обширные периваскулярные инфильтраты, очаги некроза и микроабсцессы в непосредственной близости от капилляров) [6].

Факторы риска листериозного менингита

Наиболее характерно вовлечение беременных, детей первых 3 месяцев жизни (когда реализуется перинатальное инфицирование от матери), лиц в возрасте ≥65 лет, а также лиц с иммуносупрессией (листерия является внутриклеточным патогеном, и для развития инвазивной инфекции наиболее значим дефицит T-клеточного звена иммунного ответа). Риск заболеть листериозом у беременных примерно в 10 раз выше общепопуляционного, у лиц в возрасте ≥65 лет – в 4 раза выше, у лиц с онкологическими заболеваниями – в 10 раз выше, у лиц на гемодиализе – в 50 раз выше [9]. В литературе описаны случаи листериозного менингита и бактериемии у пациентов с НЯК на фоне проводимого супрессивного лечения анти-ФНОα [10]. В описанном нами клиническом случае ребенок имел ятрогенную иммуносупрессию, получая системный стероид (изначально в дозе >20 мг/сутки по преднизолону в течение >2 недель), а затем – комбинацию стероида с азатиоприном.

Поскольку инфицирование листерией происходит через рот, ее попаданию ниже в кишечник может способствовать недостаточная кислотность желудка (например, при приеме антацидов или антисекреторных препаратов [6]), а дальнейшей транслокации из кишечника в кровь – различные поражения стенки кишечника. В описанном нами клиническом случае ребенок получал омепразол с целью гастропротекции на фоне лечения стероидами, а воспаление стенки кишечника так и не было надежно купировано проводимым супрессивным лечением.

Предшествующие вирусные инфекции могут повышать риск развития инвазивного листериоза: так, описано развитие листериозного менингита после перенесенного COVID-19 [11].

Необходимость исключения первичных иммунодефицитов (ПИД)

При некоторых ПИД иммунная дизрегуляция может вести к развитию воспалительных процессов, в том числе к повреждению слизистой оболочки кишечника, которая проявляется либо ВЗК, либо одновременно ВЗК и рецидивирующими инфекциями. В разных возрастных группах описана манифестация ПИД, при которых ВЗК являлось первым или лидирующим проявлением [12].

В описанном нами клиническом случае плохой ответ на начальное иммуносупрессивное лечение НЯК, а также присоединение инфекционных осложнений (листериозный менингит, острый риносинусит, C. dificile-ассоциированный колит) требует проведения дополнительных исследований для исключения ПИД. Несмотря на нормальные показатели стандартной иммунограммы, пациента следует направить на консультацию к генетику и возможно на выполнение полноэкзомного секвенирования с целью выявления редких врожденных дефектов иммунной системы. Также требуется тщательный мониторинг за развитием инфекционных осложнений у данного пациента, особенно в случае если для обеспечения эффективной супрессивной терапии НЯК он потребует перехода к биологическим препаратам (например, анти-ФНОα) или ингибиторам JAK-киназ.

Антибиотики цефалоспоринового ряда неэффективны в отношении листерий; в литературе даже описано развитие листериозного менингита на фоне лечения цефалоспоринами [13]. Препаратами выбора для лечения листериозного менингита являются амоксициллин, ампициллин и бензилпенициллин [3, 4]. Меропенем активен в отношении листерий, хотя в исследовании на взрослых использование меропенема было ассоциировано с худшей выживаемостью, чем при использовании амоксициллина [14]. Аминогликозиды (гентамицин, амикацин) in vitro демонстрируют синергическое действие с ампициллином, в связи с чем их добавляют к лечению при тяжелых инфекциях и у иммуносупрессивных пациентов (обычно в течение первых 7 дней антибактериального лечения [5]); однако, анализ ретроспективных данных лечения взрослых не показал дополнительной пользы от добавления гентамицина [15]. Альтернативными схемами лечения листериозного менингита являются ампициллин + триметаприм/сульфаметоксазол, ампициллин + линезолид, и монотерапия левофлоксацином [4].

В описанном нами клиническом случае отсутствие эффекта от эмпирического лечения бактериального менингита цефалоспорином 3-го поколения позволило думать либо о неполной санации первичного очага инфекции (менингит изначально был расценен как вторичный в исходе острого риносинусита), либо об участии патогена, резистентного к цефалоспоринам (том числе и о листерии) и соответственно скорректировать проводимое лечение еще до получения результатов бакпосева СМЖ, перейдя с цефотаксима на меропенем.

Связь листериозного менингита с синуситом

В литературе описан случай листериозного ромбэнцефалита у молодого иммуносохранного взрослого, развившегося на фоне текущего синусита (посев из синуса при этом не выполняли, листерия была выделена из крови) [16]. Один из 30 пациентов с листериозным менингитом в национальном исследовании из Нидерландов имел предшествующий синусит [17]. Сам по себе синусит в работах рассматривают скорее как предрасполагающее состояние (наряду с иммуносупрессией), нежели чем как первичный очаг инфекции. В описанном нами клиническом случае также не удалось высеять листерию из гноя, полученного при хирургической санации синусов. Моделирование листериозного отита у грызунов вело к инвазии в ЦНС не напрямую, а через развитие бактериемии [6].

Показатели СМЖ при листериозном менингите

По данным литературы, для листериозного менингита характерны умеренное повышение давления СМЖ (медиана 275 мм вод. ст.), признаки бактериального воспаления (высокий уровень белка, трех или четырехзначный плеоцитоз и/или сниженный уровень глюкозы в СМЖ), а также различной выраженности гипонатриемия на момент поступления [17]. Санация СМЖ происходит достаточно медленно: стандартная длительность лечения листериозного менингита составляет 21 день [5], при развитии ромбэнцефалита, абсцесса мозга, а также у иммуносупрессивных лиц длительность лечения может составлять 8 недель и более.

В описанном нами клиническом случае ребенок имел выраженный ликворо-гипертензионный синдром, при этом степень выраженности воспаления оболочек головного мозга была относительно невысокой: всего лишь трехзначный плеоцитоз даже заставлял думать о вторичном характере процесса. Проникновение в ЦНС большинства антибактериальных препаратов (включая β-лактамы) в условиях слабо воспаленного ГЭБ может быть ограниченным, что в свою очередь может вести к большей продолжительности времени, требуемому для санации СМЖ.

Заключение

Был представлен клинический случай листериозного менингита у подростка, развившегося на фоне воспалительного заболевания кишечника. Обсуждены сложности диагностики листериоза, возможные факторы риска его развития, а также подходы к антибактериальной терапии. Настороженность клинициста в отношении листериоза и хороший контакт с лабораторией являются залогом успешной диагностики этого относительно редкого заболевания.