Авторы:

Аутовоспалительные заболевания – редкая причина абдоминальных атак у пациентов

Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) представляют собой редкую и гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся нарушением регуляции механизмов врожденной иммунной системы, что приводит к периодическим стерильным системным воспалительным реакциям. При АВЗ врожденная иммунная система активируется без видимой причины, такой как бактерии или вирусы. АВЗ могут быть генетически детерминированными (моногенными) или без выявленных генетических дефектов, обычно характеризуются циклическим течением с чередованием обострений заболевания и со спонтанными или медикаментозными ремиссиями. Продолжительность обострений варьируется в зависимости от конкретного заболевания. Важной мишенью при АВЗ являются серозные оболочки, стерильное воспаление которых может приводить к болевому синдрому. В случае воспалительного процесса в брюшине и асцита у пациентов с АВЗ возникает болевой синдром – от дискомфорта в области живота до клиники острого живота [1, 2].

Боль в животе – одна из самых распространенных жалоб пациентов на приеме у врачей амбулаторного и стационарного звена. АВЗ – это редкая причина рецидивирующих приступов острой боли в животе [3, 4].

Одной из главных проблем, касающихся АВЗ в России и во всем мире, является низкая осведомленность и настороженность врачей в отношении данной нозологии, приводящие к несвоевременной диагностике и неадекватной терапии. Сложность ранней постановки диагноза обусловлена еще и многообразием клинических проявлений, и низкой доступностью диагностических тестов. Поздняя диагностика АВЗ снижает качество жизни пациентов, приводит к назначению неоправданной терапии, проведению необоснованных хирургических вмешательств. Задержка в диагностике АВЗ у пациентов по всему миру составляет в среднем 10 лет [2, 5].

Для многих форм АВЗ абдоминальные атаки (приступы острой боли в животе) могут являться одним из основных симптомов. Эти приступы не только значительно влияют на качество жизни пациентов, но и становятся причиной госпитализаций и даже хирургических вмешательств. Гастроэнтерологи, хирурги, терапевты и акушеры-гинекологи – вот специалисты, в чье поле зрения попадают пациенты с АВЗ, сопровождающимися абдоминальными атаками. Поэтому осведомленность врачей крайне важна для сокращения задержки постановки диагноза [3, 4, 6].

Что такое АВЗ?

Термин «аутовоспаление» был предложен в 1999 году McDermott M.F и соавт. в статье, где впервые был идентифицирован ген TNFRSF1A, ответственный за клинику TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome) – периодического синдрома, ассоциированного с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (ФНО) [7]. Авторы статьи предложили данный термин для описания группы заболеваний, характеризующихся стереотипными приступами спонтанного системного воспаления, но при этом не имеющих аутоантител и значимо отличающихся по характеру течения, ответу на терапию от аутоиммунных заболеваний [8]. Основные отличия аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний представлены в табл. 1. За следующие годы были описаны и другие формы АВЗ, список постоянно пополняется. В 2002 году был создан европейский реестр EUROFEVER, который собирает информацию об АВЗ [5].

Таблица 1. Отличия ключевых этапов патогенеза аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний [8]

Примечание. ИНФ-гамма – интерферон гамма; IL – интерлейкин; NK-клетки – естественные киллеры.

Как часто встречаются АВЗ?

С одной стороны, это очень редкие (орфанные) заболевания. Точная распространенность неизвестна и может варьировать в зависимости от расы и региона. С другой стороны, если объединить всех пациентов со всеми формами АВЗ, то получится немалое количество людей. Наиболее распространенное заболевание – семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ), или периодическая болезнь. У народов, исторически проживающих в бассейнах Средиземного, Черного и Каспийского морей, – армян, евреев-сефардов и реже арабов, турков частота заболевания составляет 1–3 случая на 1000 новорожденных. В других этнических группах ССЛ встречается значительно реже: в Западной Европе ей подвержены порядка 2,5 человека на 100000. Данные постоянно накапливаются и обновляются в связи со стремительным развитием генетической диагностики АВЗ [9].

Этиология и патогенез АВЗ

Согласно последним данным (от 2022 года) только генетически-детерминированных АВЗ насчитывалось 56, однако в оценку не вошли некоторые соматические АВЗ. Их количество с каждым годом растет [10]. Причины развития некоторых форм известны: они развиваются из-за генетической поломки (патогенных нуклеотидных замен, значимо изменяющих функционирование кодируемого ими белка), ответственной за воспалительную реакцию. Как было описано ранее, такие патологии называют моногенными (например, ССЛ развивается из-за нуклеотидных замен в гене MEFV). Когда ген не идентифицирован, системные АВЗ называют полигенными (мультифакторными), например болезнь Стилла, идиопатический рецидивирующий перикардит, синдром Шницлер и др. [6, 8].

Чаще всего на практике встречаются и лучше всего описаны АВЗ, опосредованные интерлейкином (ИЛ) 1-го типа. Именно эти формы будут в фокусе внимания статьи, так как для них характерен болевой синдром в животе. Другие АВЗ в данной статье не рассматриваются.

Моногенные АВЗ:

– ССЛ;

– криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС) и синдромы, подобные КАПС;

– дефицит мевалонаткиназы / синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром, HIDS-синдром);

– периодический синдром, ассоциированный с рецепторами ФНО-α (TRAPS-синдром).

Полигенные (мультифакторные) АВЗ:

– болезнь Стилла (болезнь Стилла взрослых и системный ювенильный идиопатический артрит);

– единичные случаи при синдроме Шницлер и идиопатический рецидивирующий перикардит с внесердечными симптомами [3, 6, 11].

Механизм развития заболевания ИЛ-1-опосредованных АВЗ – чрезмерная активация клеток врожденного иммунитета макрофагов, нейтрофилов и запуск специальной органеллы (компонента клетки) под названием «инфламмасома». Эта стерильная (то есть без бактерий, вирусов и т. д.) активация инфламмасомы приводит к синтезу большого количества белков (цитокины интерлейкин 1 бета (ИЛ-1β), ИЛ-18) с последующим каскадом активации других цитокинов, таких как ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-гамма и прочих, которые и определяют ту или иную клиническую картину, характерную для АВЗ. Ключевой молекулой запуска процесса воспаления при АВЗ является ИЛ-1β. В норме это сигнальная молекула, которую использует иммунная система, чтобы передать информацию иммунным клеткам о необходимости переместиться на участок, где обнаружены патогенные микроорганизмы. Именно с высоким уровнем ИЛ-1β связаны повышение температуры, головная боль, отечность и боли в суставах, а также стерильное воспаление серозных оболочек различной локализации (плеврит, перикардит, менингит, а также перитонит), обусловливающие клиническую картину абдоминальной атаки. Более подробно эффекты ИЛ-1 представлены на рис. 1 [12].

Рис. 1. Эффекты интерлейкина 1 бета (ИЛ-1β) [12]

Клинические проявления АВЗ

Клинические проявления АВЗ очень вариабельны и могут отличаться не только у пациентов с разными формами, но даже у одного и того же пациента в течение жизни. Важно понимать, что АВЗ может быть не только у ребенка, но и у взрослого пациента. Во-первых, заболевание может дебютировать во взрослом возрасте, во-вторых, многие пациенты доживают до взрослого возраста без установленного своевременно диагноза [5, 6].

Симптомы АВЗ можно разделить на три основные категории: системные проявления (рецидивирующие приступы лихорадки, сопровождающиеся слабостью, миалгиями и потерей аппетита), проявления со стороны различных органов и систем (приступы болей в животе относятся к этой группе), лабораторные изменения [2].

Важнейшим «красным флагом», характерным для АВЗ, являются непровоцируемые (спонтанные) эпизоды подъема температуры тела, длящиеся разный промежуток времени. Продолжительность эпизодов варьирует в зависимости от заболевания. Очень важно включать АВЗ в круг дифференциального диагностического поиска лихорадок неясного генеза, если на протяжении 6 месяцев пациент испытал хотя бы 3 эпизода непровоцируемого подъема температуры в сочетании с повышением белков острой фазы воспаления или без него [2]. Проявления со стороны внутренних органов очень разнообразны (см. рис. 2).

Рис. 2. Широкий спектр клинических проявлений ИЛ-1-опосредованных АВЗ [13]

Важно понимать, что для ИЛ-1-опосредованных АВЗ характерно приступообразное течение. Разные по силе и продолжительности приступы сменяются периодами абсолютного благополучия. У пациента приступы, как правило, носят стереотипный характер. Как будто каждый раз все происходит по одному сценарию. Зачастую пациенты могут описывать также предвестники приступов [8].

Из-за вариабельности и неспецифичности клинических проявлений пациенты с АВЗ чаще попадают на прием к смежным специалистам, чем к ревматологам или иммунологам. Например, приступы лихорадки нередко трактуются как инфекционные заболевания, боли в животе – как хронические или острые заболевания желудочно-кишечного тракта [5, 6].

Изменения лабораторных анализов также носят неспецифический характер: в момент обострения типично повышение С-реактивного белка (СРБ), ферритина, фибриногена, сывороточного амилоида, а также скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Могут повышаться все эти показатели или какие-то из них [6, 14].

Боли в животе являются одним из самых частых симптомов для многих АВЗ. Интенсивность боли в животе может варьировать от выраженного дискомфорта до сильной и нестерпимой боли, которая может быть расценена как острая хирургическая патология (например, аппендицит) и стать поводом для необоснованного хирургического вмешательства [8, 11].

Как сами пациенты описывают свою боль в животе при ССЛ:

– Как будто кто-то вырывает мне кишки.

– Как будто живот в клещи берут и сжимают непрерывно.

– Как будто внутри меня вспыхивают молнии.

– Как будто в живот воткнули нож.

– Во время приступов у меня вздувается живот. Я чувствую, как будто кто-то бьет меня в живот. Я думаю, это похоже на родовые схватки. Может ли кто-нибудь страдать от боли в течение трех дней каждый месяц?

– Боль врезается в тебя, как сверло. Это как миллиарды потушенных сигарет на животе. Как инопланетянин, который живет внутри тебя. Сверхъестественное существо. Я живу и чувствую, что моя жизнь похожа на ад из-за боли [15].

Задержка в постановке диагноза для таких пациентов может означать не только существенное снижение качества жизни, сложности социальной адаптации, но и может приводить к развитию жизнеугрожающих осложнений из-за хронического воспаления: спаечный процесс в брюшной полости (как следствие, – портальная гипертензия, вторичное бесплодие, кишечная непроходимость), AA-амилоидоз (постепенное накопление патологического амилоида в почках, сердце, головном мозге с постепенной утратой функции) и др. [11, 14, 15].

Заподозрить, что приступ боли в животе у пациента обусловлен именно АВЗ, довольно непросто еще из-за отсутствия специфического клинического или лабораторного маркера. Тщательный анализ жалоб, анамнеза, наследственности, оценка лабораторных исследований во время приступа могут натолкнуть на верный диагноз (табл. 2) [3, 4, 6, 11].

Таблица 2. Что может помочь заподозрить АВЗ?

Примечание. АВЗ – аутовоспалительные заболевания; КАПС – криопирин-ассоциированные периодические синдромы; ССЛ – семейная средиземноморская лихорадка; HIDS – синдром гипериммуноглобулинемии D; TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome) – периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли.

Как обследовать пациента с подозрением на АВЗ?

Первичное лабораторное обследование пациента при подозрении на АВЗ включает в себя клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и СОЭ, воспалительные белки – СРБ, ферритин, фибриноген – во время приступа. Важно, что однократного обследования может быть недостаточно. Если данных клинической картины и лабораторного обследования достаточно для того, чтобы заподозрить АВЗ, проводится генетическое обследование. Как правило, оно начинается с поиска патогенных вариантов в гене MEFV, так как ССЛ наиболее часто встречающийся вид АВЗ. При отрицательном результате проводится генетическое исследование на другие моногенные АВЗ. Следующим этапом может быть проведено полноэкзомное либо полногеномное секвенирование. Болезнь Стилла, наряду с синдромом Шницлер и идиопатическим рецидивирующим перикардитом, является диагнозом исключения [6, 14].

Лечение пациентов с АВЗ

Лечение пациентов с АВЗ преследует 2 основные задачи: полное отсутствие обострений и отсутствие воспалительных изменений в анализах крови в межприступный период. Если эти задачи недостижимы, то желательна минимизация (уменьшение количества и интенсивности) приступов, увеличение светлого (бессимптомного) периода и нормализация уровня СРБ и сывороточного амилоида А.

Лечение сводится к двум основным аспектам – профилактике и купированию рецидивов. Для профилактики рецидивов в настоящее время используется довольно широкий спектр препаратов:

– колхицин (как правило, именно с него начинается подбор терапии);

– при неэффективности колхицина – генно-инженерная биологическая терапия из группы антицитокиновых препаратов (этанерцепт – в случае TRAPS);

– блокаторы ИЛ-1 и его рецептора: анакинра, канакинумаб.

С целью купирования атак применяются нестероидные противовоспалительные препараты в терапевтической дозе, временное увеличение дозы колхицина, кратковременное использование глюкокортикостероидов (но они могут увеличить количество атак!) [16].

Клинический случай 1

Эпизоды лихорадки сопровождались воспалительными изменениями в анализах крови – повышение СОЭ (максимально до 73 мм/ч), СРБ до 100 мг/л с нормализацией в межприступные периоды.

По данным фиброколоноскопии в терминальном отделе подвздошной кишки был обнаружен участок с эрозией, по данным гистологии – илеит без нозологической принадлежности. Кальпротектин повышался максимально до 500 мкг/г. По данным гастроскопии – эрозия в пищеводе. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ) области брюшной полости выявлялась мезентериальная лимфаденопатия. Со стороны органов малого таза патологии выявлено не было. Инфекционные причины данных симптомов исключены, результат теста T-SPOT отрицательный, что исключало туберкулез как причину клинической картины.

Предполагая воспалительное заболевание кишечника, пациентка получала терапию месалазином без эффекта. Каких-либо других клинических проявлений пациентка не отмечала. Нехарактерные гистологические признаки для воспалительного заболевания кишечника наряду с неуспешной терапией месалазином навели на мысль об аутовоспалительном генезе заболевания, в связи с чем пациентка была отправлена к ревматологу.

При дообследовании у пациентки обнаружен патогенный вариант в гене MEFV: гетерозиготный вариант p.P369S (rs11466023), гетерозиготный вариант p.R408Q (rs11466024). Выявление патогенной нуклеотидной замены в гомозиготном состоянии либо двух патогенных в гетерозиготном состоянии в гене MEFV при наличии характерной клинической картины подтверждает диагноз ССЛ.

Особенностью этого случая является то, что у пациентки нет родственников с подобными симптомами, по национальности она русская. На фоне приема колхицина приступы были полностью купированы.

Клинический случай 2

Приступы всегда были одинаковыми: острая боль длилась 5–12 часов, с угасанием на протяжении последующих нескольких дней. Эпицентр болевого синдрома локализовался в области пупка.

По данным многочисленных исследований: эзофагогастродуоденоскопия – эзофагит, УЗИ области брюшной полости, ирригоскопия, колоноскопия, магнитно-резонансная томография брюшной полости с контрастированием – без патологии. Общий анализ крови, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, креатинин, СРБ – норма в динамике (представлены анализы за 2018, 2019, 2020, 2021 годы). В одном из анализов крови – СРБ 16 мг/л (со слов пациента, сдавал кровь не во время приступа острой боли, но чувствовал в животе неприятные ощущения).

Гастроэнтеролога натолкнул на мысль об АВЗ семейный анамнез пациента: двоюродная сестра умерла в возрасте 16 лет (со слов пациента, у нее были эпизоды лихорадки). У пациента обнаружен патогенный вариант: гетерозиготный вариант p.K695R гена MEFV (rs104895094). Пациент начал лечение колхицином, на фоне приема интенсивность боли снизилась, но не прошла полностью, поэтому пациент был переведен на генно-инженерную терапию препаратом анакинра, на фоне которой приступы купировались полностью при отсутствии пропусков приема препарата.

Необходимо отметить, что наличие одной патогенной нуклеотидной замены в гетерозиготном состоянии является так называемым неподтвержденным генотипом, что требует наличия как минимум двух симптомов согласно EULAR 2019 [17]: продолжительность эпизодов, равная 1–3 дням, артрит, боль в грудной клетке, боль в животе. Таким образом у пациента было два симптома: болевой синдром и длительность симптомов, равная 1–3 дням.

Обсуждение клинических случаев

В обоих клинических случаях приступы острой боли в животе были доминирующим симптомом. Оба пациента прошли длительный путь к своему диагнозу, обратившись за помощью к врачам разных специальностей. И в том и в другом случае заподозрить диагноз позволила настороженность врачей-гастроэнтерологов. В первом клиническом случае отмечается более характерная клиническая картина, так как приступы болей в животе сопровождались лихорадкой. Второй случай – менее типичен, так как лихорадочный синдром у пациента отсутствовал, однако на верный диагноз натолкнул тщательно собранный семейный анамнез.

Делаем выводы

Рецидивирующие приступы острой боли в животе в рамках АВЗ являются сложным симптом для диагностики и лечения. Задержка постановки диагноза может составлять от нескольких лет до нескольких десятилетий. Повышение осведомленности врачей различных специальностей способствует более ранней диагностике и выбору верной тактики ведения пациента [3, 4, 11].