Коротко о важной проблеме недостаточности витамина B₁₂. Недостаточность витамина B₁₂ продолжает оставаться распространенной и серьезной социально значимой проблемой в мире и РФ. 21 ноября 2023 года в Москве в рамках XVIII Национального конгресса терапевтов – главного ежегодного мероприятия Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) – состоялся симпозиум, посвященный этой актуальной теме

Взгляд президента РНМОТ

Во всем мире и в нашей стране наблюдается неуклонный рост распространенности недостаточности и дефицита витамина B₁₂, что обусловлено прежде всего социальными (всеобщее «постарение» населения, борьба с лишним весом, снижение качества питания и приверженность веганству и вегетарианству) и ятрогенными причинами (широкое использование и рост потребления целого ряда лекарственных средств (ЛС), приводящих к дефициту кобаламина). Президент РНМОТ академик РАН Анатолий Иванович Мартынов подчеркнул, что за последние 10 лет увеличилось потребление метформина на 40% (15 млн упаковок) и ингибиторов протонной помпы (ИПП) на 51% (67 млн упаковок), в 2023 году количество потребления данных препаратов составляло 23 млн упаковок и 100 млн упаковок соответственно [1]. Указанные ЛС нарушают активное всасывание кобаламина вследствие инактивации CUBAM-рецепторов в кишечнике и снижения кальций-зависимого всасывания и секреции внутреннего фактора Касла [2–4] и затруднения высвобождения кобаламина от связи с белками пищи при сниженной кислотности в желудке соответственно [5–7], в связи с чем пациенты, употребляющие метформин и ИПП, находятся в группе высокого риска развития недостаточности и дефицита витамина B₁₂.

Анатолий Иванович уделил особое внимание популяции людей пожилого возраста, в которой риск развития дефицита витамина B₁₂ достигает 56% у лиц в возрасте 65–74 лет и 93% – в возрасте 75 лет и старше [8], что обусловлено наличием сразу нескольких факторов: хроническими заболеваниями и приемом нескольких ЛС для их терапии, часто негативно влияющих на процессы доставки кобаламина в клетки-потребители, заболеваниями зубочелюстной системы, физически затрудняющими попадание в организм пищи с достаточным содержанием витамина B₁₂, и/или не всегда имеющимися финансовыми возможностями для качественного питания.

Поскольку в популяции наблюдается неуклонный рост недостаточности и дефицита витамина B₁₂, приводящих к широкому спектру различных нарушений практически во всех органах и системах человека, и это является социально значимой медицинской проблемой, созрела необходимость разработки клинических рекомендаций (КР) по диагностике, лечению и профилактике недостаточности витамина B₁₂ (Е53.8.1 согласно МКБ-10), проект которых был опубликован 24 октября 2023 года на сайте РНМОТ [9]. Над созданием этого документа работали 17 известных экспертов в 7 областях медицины, проанализировавших более 100 серьезных клинических публикаций, включающих мета-анализы и систематические обзоры рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, освещающих с разных сторон эту важную проблему. Этому предшествовал междисциплинарный совет экспертов, результатом которого явилась опубликованная в журнале «Терапия» резолюция о необходимости внедрения в практику врачей разных специальностей четкого алгоритма действий и рекомендаций по ведению пациентов с недостаточностью витамина B₁₂ [10].

Президент РНМОТ академик РАН А.И. Мартынов подчеркнул, что представленные КР «Недостаточность витамина B₁₂» актуальны для врачей разных специальностей, в первую очередь для врачей первичного амбулаторного звена, участковых терапевтов, позволяют своевременно выявлять и корректировать на ранних этапах недостаточность кобаламина, предотвращая таким образом необратимые повреждения в нервной и других системах организма. Имеющийся в нашем распоряжении высокодозный пероральный цианокобаламин – B₁₂ Анкерманн (1000 мкг) – является эффективным и сопоставимым (по сравнению с инъекционными средствами) инструментом терапии недостаточности и дефицита витамина B₁₂, обладая существенными преимуществами: удобством использования, отсутствием нежелательных постинъекционных реакций и большей безопасностью, что позволяет широко его применять в клинической практике [11, 12].

Взгляд эндокринолога

В своем выступлении профессор Гагик Радикович Галстян уделил особое внимание проблеме сахарного диабета (СД) 2-го типа, распространенность которого во всем мире приобрела характер пандемии: только в нашей стране число пациентов с СД за последние 20 лет выросло на 66% [13]. Вместе с тем выявляемость этого заболевания в лучшем случае составляет не более 50%: число эндокринологов в РФ не становится больше, в связи с чем в диспансерном наблюдении этой категории больных важная роль принадлежит терапевтам, без помощи которых невозможно справиться с таким огромным объемом работы (приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.03.2022 №168н «Об утверждении порядка проведения диспансерного наблюдения за взрослыми»).

Профессор Г.Р. Галстян подробно остановился на недостаточности витамина B₁₂ у большого числа пациентов эндокринологического профиля, зачастую связанной с регулярно принимаемой терапией основного заболевания: СД 2-го типа, предиабета, ожирения, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и других аутоиммунных заболеваний эндокринной системы, часто сопровождающихся аутоиммунным гастритом [3, 4]. Главным образом речь идет о применении метформина (одного из наиболее часто и длительно используемых ЛС) и препаратов с фиксированными комбинациями, содержащих метформин, наряду с редукционными диетами, что необходимо учитывать при ведении этих пациентов, находящихся в зоне повышенного риска развития дефицита витамина B₁₂ (рис. 1).

Рис. 1. Основные патофизиологические изменения, возникающие при длительном приеме метформина [18]

Более 70% пациентов с СД 2-го типа (примерно 3,5–4 млн человек в РФ) постоянно принимают метформин как средство первой линии терапии, а лица с предиабетом, ожирением, НАЖБП и СПКЯ увеличивают это число как минимум еще на 1 млн [13]. При этом до 50% пациентов с СД 2-го типа, принимающих метформин, имеют дефицит витамина B₁₂ [14], относительный риск развития которого увеличен почти в 2,5 раза, что было продемонстрировано в метаанализе 29 исследований с участием 8089 пациентов, страдающих СД 2-го типа и регулярно получающих метформин [3]. Риск развития недостаточности и дефицита витамина B₁₂ зависит от дозы метформина и продолжительности его приема, индивидуальных особенностей пациента, в том числе сопутствующих заболеваний, и, как правило, возникает через 4 года – 5 лет приема этого ЛС, что указано в инструкции по медицинскому применению препаратов, содержащих метформин, как и то, что сохраняется вероятность развития мегалобластной анемии [15]. Вместе с тем недостаточность кобаламина может наблюдаться гораздо раньше – уже через 4 месяца от начала терапии [16]. И в инструкции по применению высокодозного перорального препарата B₁₂ Анкерманн (1000 мкг) среди показаний для его прямого назначения – нарушенное всасывание вследствие приема ряда ЛС, в том числе метформина и ИПП [17].

Согласно опубликованным КР «Недостаточность витамина B₁₂» [18], больных с СД рекомендуется относить к группе высокого риска развития недостаточности/дефицита витамина B₁₂ (уровень убедительности рекомендаций (УУР) – B, уровень достоверности доказательств (УДД) – 2), а при ведении пациентов с СД 2-го типа следует учитывать, что прием метформина приводит к развитию недостаточности/дефицита витамина B₁₂ (УУР – A, УДД – 1).

Отдельно профессор Г.Р. Галстян коснулся другой важной проблемы – взаимосвязи аутоиммунных заболеваний эндокринной системы и дефицита витамина B₁₂. В частности, аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является наиболее частым сопутствующим заболеванием при атрофическом аутоиммунном гастрите (АИГ), при котором дефицит витамина B₁₂ развивается примерно в 30% случаев в связи с потерей внутреннего фактора Касла при разрушении париетальных клеток и снижением выработки желудочного сока [19]. Более 50% пациентов с АИГ имеют циркулирующие антитела к тиреопероксидазе, так называемый «тиреогастральный иммунитет», именно поэтому Итальянское общество гастроэнтерологов и эндоскопистов предлагает всем пациентам с АИТ проводить скрининг на АИГ, и наоборот. Вместе с тем при лечении пациентов с АИТ основной акцент сделан на заместительной терапии тиреоидными гормонами без учета возможного развития недостаточности кобаламина [20].

В заключение выступления Гагик Радикович подчеркнул, что согласно представленным КР «Недостаточность витамина B₁₂» [18] всем пациентам из групп высокого риска, имеющим клинические неврологические проявления, рекомендуется пероральный прием витамина B₁₂ (цианокобаламин и его аналоги) в дозе 1000 мкг в сутки до улучшения или устранения симптомов на протяжении не менее 3–4 месяцев (УУР – B, УДД – 2). Если причина развития недостаточности кобаламина не устранена, рекомендован минимальный курс терапии высокодозным пероральным ЛС в дозировке 1000 мкг: 8 недель с повторными курсами 2 раза в год (УУР –B, УДД – 2) [18]. С учетом сложности и недостаточной информативности лабораторной диагностики применение цианокобаламина ex juvantibus у пациентов из группы высокого риска развития его недостаточности с точки зрения соотношения польза/риск выглядит целесообразным и позволяет предотвратить развитие значимых нарушений в организме [18], при этом длительность курса приема витамина B₁₂, как и необходимость и регулярность повторных курсов заместительной терапии, подбирается индивидуально.

Взгляд невролога

Недостаточность витамина B₁₂ встречается гораздо чаще, чем принято считать, и приводит к широкому спектру различных нарушений, при этом клиницисты недостаточно осведомлены о данной проблеме, особенно врачи первичного звена, к которым обращаются эти пациенты. В представлении очень многих дефицит кобаламина характеризуется хантеровским глосситом, фуникулярным миелозом, гематологическими (макроцитарной анемией, панцитопенией) и другими яркими изменениями, тогда как в реальной клинической практике мы видим широкий спектр, в первую очередь, неврологических расстройств, существенно опережающих вышеуказанные проявления. Это относится как к периферической (онемение, парестезии, периодическое пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и др.), так и к центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения, астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна). Все это обусловлено разнообразными патологическими процессами, в первую очередь, нарушающими синтез миелина.

Особое внимание профессор Евгения Викторовна Екушева уделила связанным с дефицитом кобаламина когнитивным расстройствам, структурным и функциональным изменениям в нескольких областях головного мозга, согласно данным высокочувствительных режимов магнитно-резонансной томографии (VBM, DWI, DTI, FMRI или RS-FMRI), что было убедительно продемонстрировано в исследованиях последних лет, включавших системные обзоры и мета-анализы [20–24]. При этом на фоне терапии с применением витамина B₁₂ отмечаются функциональные улучшения в ранее патологически измененных церебральных областях по данным нейровизуализации, что коррелирует с объективным улучшением когнитивных функций, в том числе у больных с дементными нарушениями [20–22]. Именно поэтому обязательным этапом диагностики у пациентов с когнитивными расстройствами является исключение дефицита витамина B₁₂.

Евгения Викторовна подчеркнула важность выделения групп риска развития недостаточности и дефицита витамина B₁₂, что позволит выявлять наиболее ранние клинические проявления у этих пациентов и своевременно компенсировать имеющиеся нарушения. К основным группам риска развития недостаточности и дефицита витамина B₁₂ относятся пациенты с заболеваниями органов пищеварения, с СД и другими эндокринологическими и аутоиммунными заболеваниями, лица пожилого возраста, люди с особенностями пищевого поведения (веганы, вегетарианцы, соблюдающие посты и редукционные диеты) и после бариатрических операций, пациенты, перенесшие COVID-19. Серьезной проблемой является прием целого ряда ЛС, большинство из которых принимаются длительно или пожизненно, что приводит к лекарственно-индуцированному дефициту витамина B₁₂. Это метформин и фиксированные комбинации, содержащие метформин, ИПП и другие антисекреторные ЛС, колхицин, аллопуринол, леводопа, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антиконвульсанты, антибиотики, противомикробные синтетические средства, гормональные контрацептивы и препараты заместительной гормональной терапии, сульфасалазин, некоторые противоопухолевые, противотуберкулезные и антиретровирусные препараты, применяемые для заместительной терапии при заболеваниях почек и др.

Исходя из принадлежности пациентов к группе риска, рекомендуется клиническая диагностика недостаточности витамина B₁₂ при наличии у этих больных когнитивных (снижение внимания, замедленность, забывчивость и др.) и чувствительных (парестезии, чувство онемения) расстройств, нарушения походки или устойчивости при ходьбе наряду с психоэмоциональными проявлениями (раздражительность, утомляемость, сонливость, апатия, бессонница и др.) (УУР – A, УДД – 1) [18].

Лабораторная диагностика дефицита витамина B₁₂ затруднена, поскольку общий уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным методом и достоверно не отражает статус витамина B₁₂ в организме, тогда как определение в рутинной практике холотранскобаламина не всегда возможно, а определение метилмалоновой кислоты практически не используется в связи с высокой стоимостью исследования. У многих людей с симптомами, связанными с дефицитом кобаламина, показатель витамина B₁₂ может быть выше допустимого нижнего значения, что обусловлено приемом поливитаминных или биологически активных добавок, повышающих его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточных для восполнения дефицита витамина B₁₂ в тканях и клетках-потребителях. Именно поэтому клиническая картина является наиболее важным фактором в оценке результатов тестов для определения недостаточности/дефицита витамина B₁₂.

Стандартом лечения B₁₂-дефицитных состояний разной степени выраженности (Е53.8.1 согласно МКБ-10) является заместительная терапия витамином B₁₂. Существуют разные лекарственные формы препаратов, содержащих витамин B₁₂, как и различные схемы его терапевтического применения в клинической практике. При этом в большинстве случаев, за исключением тяжелой B₁₂-дефицитной анемии, существенным преимуществом обладают пероральные формы витамина B₁₂ ввиду удобства применения сопоставимой эффективности (нормализации биохимических показателей (уровней кобаламина, гомоцистеина и метилмалоновой кислоты), купирования неврологических симптомов и пр.) и отсутствия нежелательных постинъекционных реакций. Важно заметить, что пероральный прием высокодозного цианокобаламина (1000 мкг) обеспечивает пассивное или независимое от внутреннего фактора Касла всасывание (пассивный транспорт) 1% потребляемой дозы, на абсорбцию которого не влияют прием ЛС (метформина, ИПП и др.), заболевания желудочно-кишечного тракта и другие факторы.

В заключение профессор Е.В. Екушева подчеркнула, что при наличии показаний цианокобаламин может безопасно применяться у больных с онкологической патологией, что продемонстрировано в целом ряде широкомасштабных проспективных исследований и метаанализе 27 публикаций (n=1274 060, 49707 случаев заболевания) последних лет [25–27], что также отражено в представленных КР [18]. Более того, при использовании некоторых противоопухолевых препаратов (пеметрексед) требуется применение витамина B₁₂ согласно инструкции по применению ЛС [28], а после бариатрических операций вследствие онкологической патологии необходим ежедневный пожизненный прием витамина B₁₂.

Подводя итоги симпозиума

Генеральный секретарь РНМОТ профессор Андрей Георгиевич Малявин подчеркнул важность рассматриваемой проблемы недостаточности и дефицита витамина B₁₂ для врачей разных специальностей именно с практической точки зрения, поэтому в разработке проекта КР «Недостаточность витамина B₁₂» [18] принимали участие эндокринологи, гастроэнтерологи, неврологи, гематологи, онкологи, терапевты и клинические фармакологи, среди которых много признанных экспертов в своей области, в том числе академики РАН.

На сегодняшний день рекомендовано выделять 2 состояния по отношению к дефициту витамина B₁₂: клинический дефицит, или недостаточность витамина B₁₂ (Е53.8.1 согласно МКБ-10) у пациентов с клиническими признаками дефицита кобаламина и лабораторно подтвержденный дефицит витамина B₁₂, крайней степенью выраженности которого является B₁₂-дефицитная анемия [18].

Андрей Георгиевич обратил внимание на то, что 37 заболеваний и около 70 ЛС (в том числе большое число противоопухолевых средств при химиотерапии), нарушающих всасывание кобаламина, могут привести к развитию недостаточности витамина B₁₂, при этом диагностика этого патологического состояния должна основываться на жалобах и клинических симптомах пациента, выявлении ранних и поздних проявлений, осведомленность о которых необходимо повышать у врачей первичного звена, к которым в первую очередь и обращаются эти пациенты.

Поскольку лабораторная диагностика недостаточности витамина B₁₂ малоинформативна и малодоступна, то она не рекомендуется пациентам из группы риска, имеющим клинические проявления (УУР – B, УДД – 5) [18], существенно опережающие изменения лабораторных показателей. В настоящее время разработан алгоритм действий врача по ведению пациентов из группы риска, предъявляющих жалобы (рис. 2), который представлен в КР.

Рис. 2. Алгоритм действий врача по ведению пациентов из группы риска развития недостаточности и дефицита витамина B [18]

Профессор А.Г. Малявин уделил особое внимание неспецифическим проявлениям субклинической формы дефицита кобаламина (без анемии), которая наиболее часто встречается и является серьезной медицинской проблемой, а ведь наиболее раннее выявление позволило бы своевременно купировать патологическое состояние, предотвращая необратимые изменения в организме.

В заключение профессор А.Г. Малявин подчеркнул, что в нашем распоряжении есть удобный инструмент заместительной терапии – высокодозный пероральный препарат B₁₂ Анкерманн, простой, удобный и безопасный прием которого значимо повышает комплаентность пациентов, что позволяет пройти рекомендованный курс лечения.