Встречаем сезон ОРВИ во всеоружии

Александр Сергеевич Пушкин писал: «…И редкий солнца луч, и первые морозы, и отдаленные седой зимы угрозы». А угрозу мы действительно ждем.

Каждый год с наступлением осенне-зимнего периода к нам приходят ставшие уже друзьями, хотя с такими друзьями и врагов не надо, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) – это и грипп со всем своим большим семейством, и парагрипп, и COVID-19, и риновирусы, и вирусы Коксаки, и многие другие представители недоброжелателей.

За прошедшие два десятилетия XXI века человечество пережило не одну крупную эпидемию, обусловленную постоянно появляющимися новыми возбудителями ОРВИ:

2001 год – в Голландии обнаружен РНК- содержащий человеческий метапневмовирус (hMPV), принадлежащий к семейству парамиксовирусов, который вызывает 2,2–33,3% острых респираторных заболеваний (ОРЗ), а носительство отмечается у 1,2% здоровых людей.

2002 год – эпидемия тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS), взявшего свое начало в КНР (провинция Гуандун), этиологическим агентом которого являлся новый коронавирус SARS-CoV.

2005 год – в Швеции идентифицирован бокавирус человека (human bocavirus, hBov), принадлежащий к семейству Parvoviridae. Вызывает 1,5–19% ОРЗ.

2009 год – пандемическое распространение нового, на тот момент, варианта гриппа A (H1N1) pdm09, берущего начало в приграничных с США районах Мексики, из-за которого заболели 1,6 млн человек, из них 284500 погибло, а это – 17,4%.

2012 год – в Саудовской Аравии отмечены случаи тяжелого респираторного заболевания – ближневосточного респираторного синдрома (БВРС, MERS), обусловленного ранее неизвестным коронавирусом MERS-CoV, с последующим распространением в ряде стран (2609), с уровнем летальности – 36%.

2019 год – в КНР (провинция Хубэй, г. Ухань) взяла начало пандемия COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, которая настигла 784,5 млн человек [1].

Все вышесказанное говорит о том, что ОРВИ являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями органов дыхания среди взрослых и детей. Они лидируют среди прочих инфекционных заболеваний. А экономический ущерб от острых инфекций верхних дыхательных путей превосходит ущерб от всех прочих инфекционных заболеваний. Так, в 2022 году он составил 935 млрд рублей (92,2% ущерба, нанесенного инфекционными болезнями) [2].

За 2023 год в Российской Федерации было зарегистрировано 34,7 млн случаев острых инфекций верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации, показатель заболеваемости составил 23646,83 на 100 тыс. населения, что превышает среднемноголетний показатель заболеваемости на 13,6% (СМП – 20810,16 на 100 тыс. населения) [3].

На текущий момент эпидемиологическая ситуация стабильная, причем специалисты отмечают полиэтиологичность гриппа и ОРВИ, то есть смешанный характер циркуляции нескольких вирусов одновременно. Коронавирусная инфекция стала сезонным заболеванием с похожей на другие ОРВИ клинической картиной, да и во всем мире частота выявления SARS-CoV-2 в эпидсезоне 2023–2024 годов была ниже 10%. В глобальном масштабе активность гриппа осталась повышенной в большинстве стран Северного полушария, хотя во всем мире количество выявлений вируса гриппа снизилось. Однако стоит отметить, что вирусы гриппа A (A (H1N1) pdm09) остаются преобладающими повсеместно [4].

Рис. 1. Динамика структуры возбудителей ОРВИ в 2023–2024 гг. в мире [5]

Для практикующего врача одновременная циркуляция нескольких вирусов вызывает сложности при определении этиологии вируса и, как следствие, выборе лекарственного препарата, который не только сможет помочь, но и не навредит пациенту. Важно отметить, что ввиду схожести клинической картины заболевания, особенно на ранних этапах, очень трудно определить этиологию возбудителя (а это немаловажно при выборе лекарственного препарата) без проведения дополнительных тестов [6].

А если на прием пришел коморбидный пациент? Что тогда? Как помочь и не навредить такому пациенту? Все чаще и чаще из уст врачей мы слышим понятие «коморбидный». Для начала давайте разберемся, что это значит.

Американский эпидемиолог Feinstein A.R. в 1970 году впервые описал термин «коморбидность» (от лат. со – вместе и morbus – болезнь) – это любая отдельная нозологическая форма/единица, существовавшая, существующая или которая может появиться в ходе клинического течения индексного (исследуемого) заболевания у пациента, то есть одному заболеванию отводится центральное положение, а другим – второстепенное [7]. Понятие «коморбидный» говорит о наличии двух и более хронических заболеваний у пациента, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них [7, 8]. Сейчас эта проблема приобрела наибольшую популярность. Это ассоциировано с большим количеством факторов – социально-экономической значимостью, с высокой инвалидизацией и смертностью, со сложностями диагностики и лечения. В связи с увеличением продолжительности жизни и старением населения, а также с ухудшающейся экологией количество коморбидных пациентов с каждым годом увеличивается. Демографическая ситуация в мире за последний десяток лет характеризуется увеличением продолжительности жизни населения, особенно в развитых странах. В Российской Федерации наблюдается аналогичная ситуация, однако давайте не будем забывать, что рост продолжительности жизни не равно увеличению здоровых лет жизни, поскольку часто сопровождается увеличением заболеваемости, включая сочетанную патологию [9, 10].

Среди таковых в клинике внутренних болезней лидируют артериальная гипертония – 80%, болезни органов дыхания – 80%, ишемическая болезнь сердца – 78,8%, болезни мочевыделительной системы – 78%, цереброваскулярные заболевания – 69% и др.

Уровень коморбидности существенно повышается с возрастом. Если до 19 лет коморбидные заболевания наблюдаются примерно у 10% пациентов, то в возрасте старше 80 лет коморбидные заболевания отмечаются у 80% из них [8].

Есть определенные сложности при ведении больных с коморбидной патологией, на которые необходимо обращать пристальное внимание: трудности диагностики, полипрагмазия и возрастание риска побочного действия препаратов за счет увеличения их количества и взаимодействия между собой, снижение приверженности к лечению, ухудшение прогноза заболеваний. Основными причинами летальности при коморбидной патологии являются сердечно-сосудистые заболевания и их осложнения: острые нарушения мозгового кровообращения – 30%, острый инфаркт миокарда – 23%, ишемическая болезнь сердца – 19%, цереброваскулярные болезни – 14,5%.

При присоединении заболеваний, обусловленных инфекционным агентом, коморбидные пациенты очень восприимчивы к развитию тяжелых осложнений. Ну и конечно же – барабанная дробь! – наиболее распространенными инфекционными заболеваниями являются ОРВИ, сезонный подъем заболеваемости которыми сопровождается ростом обострений и декомпенсации хронической патологии у коморбидных пациентов. ОРВИ могут приводить к осложнениям со стороны различных органов и систем. Например, при сочетании хронических заболеваний легких и патологии сердечно-сосудистой системы в условиях инфицирования вирусом гриппа возрастающая нагрузка на дыхательную систему и развивающийся дефицит кислорода обусловливают дополнительную нагрузку на сердечно-сосудистую систему [8].

Согласно статистическим данным, ОРВИ, включая грипп, являются непосредственной или опосредованной причиной смерти у 3,9 млн человек в мире. Летальность от ОРВИ включает острую токсическую смертность в первые дни заболевания; смертность на фоне присоединившейся бактериальной инфекции (2–3-я неделя заболевания), в первую очередь пневмонии; отсроченную смертность, связанную с обострениями и осложнениями сопутствующей патологии [8].

Давайте разберемся, какие осложнения могут спровоцировать ОРВИ или грипп (рис. 2).

Рис. 2. Осложнения ОРВИ [11]

Осложнения при ОРВИ бывают специфические и вторичные, вызванные активизацией вторичной микрофлоры [11].

А как нам может напакостить грипп (рис. 3)[12, 13]?

Рис. 3. Осложнения гриппа [12, 13]

Признаками прогрессирования гриппа и развития осложнений, требующих «бить в колокола», являются следующие симптомы: нарастание температуры тела или сохранение высокой лихорадки более 3 дней, появление одышки в покое или при физической нагрузке, цианоз, кровянистая или окрашенная кровью мокрота, боли в груди при дыхании и кашле, артериальная гипотония, изменение психического статуса.

Важно то, что у коморбидных пациентов симптомы ОРВИ могут быть неявно выражены, может отсутствовать гипертермия, а симптомы интоксикации ошибочно приниматься за проявления сопутствующих хронических заболеваний. Эти факторы затрудняют своевременную диагностику, приводят к несвоевременному назначению терапии и увеличивают риск осложненного течения ОРВИ [8].

Современные принципы лечения больных с ОРВИ и гриппом, одобренные Минздравом России, предусматривают решение следующих задач:

– предупреждение дальнейшего развития патологического процесса, обусловленного заболеванием, достижение полного и стойкого выздоровления;

– профилактика развития возможных осложнений заболевания.

На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы [11, 13]:

– период заболевания;

– тяжесть заболевания;

– клиническая форма заболевания;

– ведущие клинические проявления и особенности течения заболевания с учетом признаков иммунодефицита (хронический алкоголизм, истощение, тяжелая сопутствующая патология, пожилой возраст);

– возраст больного;

– наличие и характер осложнений;

– доступность и возможность выполнения лечения в соответствии с необходимым видом оказания медицинской помощи.

Ведущее место в лечении ОРВИ принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирус-специфическую мишень в ее цикле [11, 13]. К современному противовирусному препарату предъявляют следующие требования: прямое воздействие на определенную мишень в цикле репликации вируса; подавление (препаратом или его метаболитом) репродукции в клетках, то есть функционирование in vitro; воспроизведенная в нескольких независимых лабораториях противовирусная активность; низкий риск развития резистентности; назначение в первые 48 часов от начала заболевания.

Противовирусную терапию (ПВТ) начинают безотлагательно, без ожидания лабораторной верификации диагноза, а значит, в арсенале врача должно быть универсальное средство, которое будет активно в отношении широкого спектра возбудителей ОРВИ [8, 11, 13].

И такое средство сегодня существует. Препарат с прямым противовирусным действием, активность которого in vitro подтверждена в отношении широкого спектра возбудителей ОРВИ [14–17]:

– гриппа А (штаммы H1N1 8/34; pdm09; H3N2; H5N1; H5N2; H1N1 устойчивый к осельтамивиру; H7N9);ф

– гриппа B;

– парагриппа;

– аденовируса;

– респираторно-синцитиального вируса;

– риновирусов;

– альфа-коронавируса NL63;

– вирусов Коксаки B3, B4;

– SARS-CoV-2.

Делаем выбор

НОБАЗИТ® ФОРТЕ / НОБАЗИТ® ПРО [14, 15] – современные противовирусные препараты, рекомендованные Минздравом России для лечения гриппа и ОРВИ у взрослых пациентов в качестве первой линии защиты от респираторных инфекций [11, 13].

Действующим веществом лекарственных препаратов НОБАЗИТ® ФОРТЕ и НОБАЗИТ® ПРО является энисамия йодид – противовирусное средство, производное изоникотиновой кислоты [14, 15].

Механизм действия энисамия йодида связан с угнетением РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гриппа. Энисамия йодид эффективно ингибировал репликацию вируса SARS-CoV-2 in vitro в клетках Caco-2 [14].

Как уже говорилось ранее, энисамия йодид воздействует на различные штаммы вируса гриппа типа A (H1N1, H3N2, H5N1, H7N9), вируса гриппа B, респираторно-синцитиального вируса, а также на штаммы альфа-коронавируса NL-63 и бета-коронавируса SARS-CoV-2 in vitro и других возбудителей ОРВИ.

Энисамия йодид продемонстрировал эффективность по отношению к штаммам вируса гриппа типа А и В при исследовании in vitro в дифференцированных нормальных человеческих бронхоэпителиальных клетках (NHBE), клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2), клетках человеческой рабдомиосаркомы (RD), клетках колоректальной аденокарциномы человека (Caco-2) [14].

Хочется отметить, что энисамия йодид имеет приятный бонус, а именно:

– обладает интерфероногенной активностью – способствует повышению концентрации эндогенного интерферона в плазме крови в 3–4 раза. Клинические исследования показали, что после применения энисамия йодида в течение последующих 2,5 месяцев сохраняется оптимальная концентрация эндогенных интерферонов, что повышает резистентность организма к вирусным инфекциям [18];

– повышает резистентность организма к вирусным инфекциям;

– снижает острые клинические проявления вирусной интоксикации, способствует сокращению продолжительности заболевания [14, 15].

– Энисамия йодид показал свою эффективность и безопасность в проведенных исследованиях.

Механизм противовирусного действия энисамия йодида

Ингибирующее влияние энисамия йодида на гемагглютинин вируса гриппа и, соответственно, на процесс фузии был показан в опытах in vitro. Механизм противовирусного действия изучался на экспериментальных моделях вируса гриппа типа А (H1N1 и H3N2), препарат сравнения – осельтамивир. Было показано, что энисамия йодид, так же как и осельтамивир, ингибирует репликацию вирусов гриппа. Под воздействием энисамия йодида нейраминидаза вируса гриппа типа А сохраняла активность, тогда как концентрация гемагглютинина вируса в культуре клеток уменьшалась в 2–4 раза (в зависимости от дозы препарата), в сравнении с культурой вируса, подвергшейся воздействию осельтамивира [19].

Энисамия йодид дозозависимо снижал репликацию вирусов гриппа A/Brisbane/59/07 (H1N1), A/Tennessee/1–560/09 (H1N1), A/Perth/16/09 (H3N2), B/Texas/06/11, а также сезонного вируса гриппа A/Georgia/20/2006 (H1N1) H275Y, устойчивого к противовирусному действию осельтамивира карбоксилата в дифференцированных клетках эпителия бронхов человека (NHBE) [20].

Неоднократно были продемонстрированы интерфероногенные свойства энисамия йодида, способствующего повышению концентрации эндогенного интерферона-α и интерферона-γ до уровня в 3–4 раза выше физиологической нормы, что необходимо для обеспечения адекватного иммунного ответа [21]. В проспективном рандомизированном исследовании, проведенном Дмитрием Анатольевичем Лиозновым на базе НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева, оценивалась динамика интерферонового статуса на 6-й день лечения пациентов с ОРВИ и гриппом. Полученные результаты свидетельствовали о том, что сывороточные уровни интерферона-α и интерферона-γ на последний день лечения были статистически значимо выше у пациентов, принимающих энисамия йодид, по сравнению с пациентами, которым была назначена только симптоматическая терапия (p<0,001) [22].

Walker et al. (2020) провели исследование in vitro для оценки способности энисамия йодида и его предполагаемого метаболита VR17–04 ингибировать репликацию вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК). Было продемонстрировано, что энисамия йодид и его предполагаемый метаболит VR17–04 подавляют РНК-полимеразный комплекс и, соответственно, угнетают образование вирусной РНК. В отношении SARS-CoV-2 медианные ингибирующие концентрации (median inhibitory concentration, IC50) энисамия йодида и его метаболита составили 40,7 и 2–3 ммоль/л соответственно, в отношении вируса гриппа A – 46,3 и 0,84 ммоль/л соответственно [23].

Преимущества терапии с использованием энисамия йодида (НОБАЗИТ® ФОРТЕ / НОБАЗИТ® ПРО) в сравнении с симптоматической терапией были показаны в исследовании (о котором частично уже говорилось выше), проведенном Дмитрием Анатольевичем Лиозновым в эпидемический сезон гриппа и ОРВИ 2018–2019 годов с участием 134 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа А или В, а также других ОРВИ [22].

Энисамия йодид при назначении 2 таблеток по 250 мг (терапевтическая доза для взрослых пациентов – 500 мг) 3 раза в день наряду с симптоматической терапией статистически достоверно влиял на выраженность проявлений ОРВИ (средняя оценка 4,33 против 6,00 контрольной группы, получавшей только симптоматическую терапию). Продолжительность системных и локальных проявлений ОРВИ была статистически значимо меньше в основной группе (рис. 4).

Рис. 4. Влияние препаратов НОБАЗИТ® ПРО и НОБАЗИТ® ФОРТЕ на выраженность симптомов ОРВИ [22]

Примечание. * – лихорадка, головная боль, боль в мышцах; ** – боль в горле, заложенность носа, насморк, кашель, чихание.

Немаловажно, что продолжительность заболевания при приеме препарата НОБАЗИТ® ПРО / НОБАЗИТ® ФОРТЕ может сократиться на 24–72 часа (рис. 5). Это является очень хорошим подспорьем для пациента, ведь продолжительность ОРВИ в среднем составляет 7 дней [11]. Назначение дополнительной антибактериальной терапии потребовалось лишь 2 (2,9%) пациентам основной группы по сравнению с 8 (11,9%) пациентами контрольной группы (рис. 6) [22].

Рис. 5. Влияние препаратов НОБАЗИТ® ПРО и НОБАЗИТ® ФОРТЕ на продолжительность заболевания [22]

Рис. 6. Влияние препаратов НОБАЗИТ® ПРО и НОБАЗИТ® ФОРТЕ на количество осложнений, требующих приема антибиотиков [22]

В рамках выполнения научно-исследовательской работы Гордиенко В.В. (2023) была также показана высокая терапевтическая эффективность и хороший профиль безопасности энисамия йодида. Ретроспективно проанализированы 265 медицинских карт пациентов с инфекцией, вызванной различными возбудителями респираторных вирусных инфекций (за исключением SARS-CoV-2). Все медицинские карты пациентов были разделены на группы в соответствии с назначенной этиотропной терапией [24]:

группа 1 – умифеновир и симптоматическая терапия;

группа 2 – энисамия йодид и симптоматическая терапия;

группа 3 – сравнения – без назначения противовирусных средств.

Для изучения эффективности сравниваемых схем лечения проведена оценка продолжительности госпитализации и длительности основных клинических проявлений ОРВИ, а также выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации (СОИИ) по данным анамнеза и динамики заболевания, извлеченным из медицинской документации.

Результаты исследования показали, что продолжительность госпитализации получавших ПВТ энисамия йодидом была достоверно меньше, чем получавших умифеновир (p<0,05) и не получавших ПВТ. При этом дольше всего на стационарном лечении находились пациенты, не получавшие препараты для этиотропного лечения (p<0,001).

У пациентов, получавших ПВТ, длительность и выраженность СОИИ были ниже по сравнению с группой не получавших ПВТ.

По длительности лихорадки группы пациентов, получавших энисамия йодид и умифеновир, не отличались. Большая длительность лихорадки выявлена в группе пациентов, не получавших ПВТ (p<0,05). Меньшая длительность фебрильной лихорадки отмечалась в группах пациентов, получавших ПВТ, независимо от препарата (p<0,05) (рис. 7) [24].

Рис. 7. Влияние препарата НОБАЗИТ® ФОРТЕ на длительность лихорадки [24]

При оценке длительности синдромов поражения респираторного тракта (ринита, фарингита, ларингита и трахеита) у пациентов, получавших энисамия йодид и умифеновир, статистически значимых различий зарегистрировано не было. У пациентов, не получавших этиотропное лечение, отмечалась большая длительность основных синдромов поражения респираторного тракта (p<0,05).

При изучении данных, описывающих развитие клинической картины, было отмечено развитие риносинусита. Осложнения в виде катарального синусита развивались у 11,7% пациентов, гнойного синусита – у 5,3% пациентов из всех исследуемых групп (рис. 8). Достоверно большее количество осложнений развивалось у не получавших ПВТ (p<0,05). При этом анализ числа гнойных синуситов в сравниваемых группах показал, что они не регистрировались в группе получавших энисамия йодид [24].

Рис. 8. Частота развития поражения придаточных пазух носа. У пациентов, принимавших НОБАЗИТ® ФОРТЕ, не регистрировалось развития гнойных синуситов

Энисамия йодид в лечении пациентов с COVID-19

Как было указано ранее, 2019 год принес нам новое, неизведанное ранее заболевание – COVID-19, спровоцировавшее пандемию. Ввиду неизведанности все ринулись искать эффективное средство лечение. В связи с этим было проведено адаптивное рандомизированное открытое контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности энисамия йодида (НОБАЗИТ® ПРО) в лечении госпитализированных больных с инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, проведенное в 2022 году. Исследование включало 304 пациента с лабораторно подтвержденной COVID-19 средней степени тяжести.

Многоцентровое исследование доказало статистически значимое превосходство эффективности добавления препарата НОБАЗИТ® ПРО к рутинной терапии над проведением только рутинной терапии пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 без негативного влияния на показатели безопасности лечения, что позволило рекомендовать добавление препарата НОБАЗИТ® ПРО к стандартному лечению пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения [17].

Рекомендации по назначению, формы выпуска, способ применения и дозы

Энисамия йодид является активным действующим веществом препаратов НОБАЗИТ® ПРО и НОБАЗИТ® ФОРТЕ.

НОБАЗИТ® ФОРТЕ отпускается без рецепта и может применяться у пациентов в возрасте 18 лет и старше для лечения гриппа и других ОРВИ, в том числе в составе комплексной терапии [15].

НОБАЗИТ® ПРО отпускается по рецепту и может быть назначен пациентам в возрасте 12 лет и старше для лечения гриппа и других ОРВИ, а также пациентам в возрасте 18 лет и старше для лечения гриппа, других ОРВИ и COVID-19, подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, в составе комплексной терапии (рис. 9) [14].

Рис. 9. Схема приема препаратов НОБАЗИТ® ПРО и НОБАЗИТ® ФОРТЕ

Рекомендуемая доза:

– взрослым с 18 лет – по 500 мг 3 раза в сутки в течение 5–7 дней [14, 15];

– детям с 12 до 18 лет – по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней [14].

Что еще важно? Каждый из препаратов, НОБАЗИТ® ПРО и НОБАЗИТ® ФОРТЕ, усиливает действие антибактериальных и иммуномодулирующих средств при их совместном применении. Целесообразной является комбинация энисамия йодида с аскорбиновой кислотой и другими витаминами, а также энисамия йодид можно назначать одновременно с использованием рекомбинантного интерферона [14, 15].

Энисамия йодид включен в клинические рекомендации Минздрава России «Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых» (2021) [11] и «Грипп у взрослых» (2022) [13], в методические рекомендации РНМОТ «Диагностика, профилактика, лечение и реабилитация вирусного поражения легких при SARS-CoV-2 инфекции» (2021) [25], а также в Стандарт медицинской помощи взрослым при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) (диагностика и лечение) [26].