Когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертензией

Стойкое повышение артериального давления развивается в течение жизни у подавляющего большинства жителей нашей планеты. По эпидемиологическим данным, после 60 лет артериальная гипертензия (АГ) наблюдается приблизительно в 60% случаев, а в старческом возрасте (после 80) этот показатель увеличивается до 80% [1]. То есть 4 из 5 человек предрасположены к развитию АГ. Поэтому без преувеличения можно сказать, что артериальная гипертензия – это почти неизбежное следствие старения сосудистой стенки и сердечно-сосудистой системы в целом. Всего в мире 30–45% взрослых людей страдают АГ [2]. В России распространенность АГ составляет до 47% среди мужчин и около 40% среди женщин в возрасте 25–65 лет [3]. Таким образом, наша страна является одним из лидеров по заболеваемости и распространенности АГ.

Как известно, кратковременное повышение артериального давления (АД) не влечет за собой существенного ущерба для здоровья, если не достигает критических цифр (180/110 и более мм рт. ст.). Однако длительно существующая гипертония, даже незначительная, ведет к вторичным изменениям практически во всех органах и системах. К числу так называемых органов-мишеней при АГ, состояние которых у пациентов с повышенным артериальным давлением требует пристального мониторирования, относятся сердце, сосуды, почки и головной мозг. При этом, по ряду наблюдений, головной мозг страдает раньше других органов-мишеней [4, 5]. Это связано с особенностями церебрального кровообращения. Как известно, подкорковые базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества кровоснабжаются длинными перфорирующими артериями, которые имеют небольшой калибр. Они особенно предрасположены к быстрому развитию связанных с АГ артериолосклероза и липогиалиноза.

АГ повышает риск развития всех типов ишемического инсульта

Вследствие такой анатомической особенности АГ является самым сильным фактором риска развития острых нарушений мозгового кровообращения. Самый частый патогенетический вариант инфаркта мозга – лакунарный инфаркт не более 10–15 мм в диаметре, связанный с закупоркой наиболее уязвимых при АГ перфорантных артерий. Типичной локализацией лакунарных инфарктов являются подкорковые базальные ганглии. Они могут протекать с клиникой инсульта или переноситься «на ногах» и быть потом случайной находкой на МРТ. Как правило, у каждого гипертоника со «стажем» заболевания в несколько лет выявляются 1–2 или более лакунарных кист указанной локализации. Как будет сказано ниже, наличие даже единичных лакунарных инфарктов, которые появились без клиники инсульта, значительно повышает риск развития у пациента когнитивных нарушений и деменции. Однако АГ повышает риск развития не только лакунарного, но и всех других типов ишемического инсульта, а также геморрагического инсульта и хронической ишемии головного мозга (ХИМ).

Разнообразие поражений мозга при АГ

В 2023 году была опубликована обновленная классификация церебральных осложнений микроангиопатии (STRIVE-2, см. табл. 1). В ней, помимо упомянутых выше «лакунарных инфарктов», указаны церебральные микрокровоизлияния, изменение плотности и физиологических свойств белого вещества (гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), или лейкоареоз). Как немые инфаркты мозга, так и микрокровоизлияния и изменения белого вещества существенно повышают риск развития у пациента когнитивных нарушений [6–9]. Самым частым из сосудистых поражений головного мозга вследствие микроангиопатии является лейкоареоз. По данным эпидемиологических исследований, частота его встречаемости после 75 лет превышает 90% популяции [10, 11].

Таблица 1. Стандарты описания сосудистых изменений при нейровизуализации, 2-й пересмотр STRIVE (Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging - 2, STRIVE-2) [12]

Дополнительно стоит отметить, что при АГ нарушается функциональная активность эндотелиальных клеток, выполняющих протективную роль в отношении атерогенеза, тромбоза, а также отложения β-амилоида (Aβ), накопление которого является главным патогенетическим событием болезни Альцгеймера (БА) [13]. Исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что степень отложения Aβ в головном мозге достоверно ассоциирована с более высоким систолическим и диастолическим АД [14, 15]. Кроме того, лакунарные инфаркты декомпенсируют доклинические стадии нейродегенеративного процесса, переводя их в симптомные стадии. Так, по данным Nun Study, наличие 1–2 лакунарных инфарктов типичной локализации на ранних доклинических стадиях БА вдвое увеличивает вероятность более раннего развития клинической симптоматики заболевания [16]. Поэтому АГ следует расценивать не только как причину сосудистых когнитивных нарушений, но и как фактор риска более раннего развития деменции у пациентов, предрасположенных к БА.

Распространенность когнитивных нарушений при АГ

Когнитивные нарушения (КН) составляют ядро клинической картины так называемой хронической ишемии мозга, которая является наиболее распространенным неврологическим диагнозом в нашей стране [17]. Связь АГ с когнитивными нарушениями доказана в многочисленных эпидемиологических и клинических исследованиях. Так, в рамках HONOLULU-ASIA AGING STUDY показано, что лица с повышенным АД в среднем возрасте достоверно чаще заболевают деменцией в возрасте пожилом. При этом антигипертензивная терапия может играть протективную роль, снижая вероятность неблагоприятного развития событий [18]. Kivipelto M. и соавт. также показали, что повышенный уровень систолического артериального давления в среднем возрасте увеличивает риск развития деменции в будущем [19]. Аналогичные данные получены в шведском исследовании Gothenburg H70 [20] и др. Согласно данным Фрамингемского исследования, повышение систолического и диастолического артериального давления ассоциируется со снижением памяти и концентрации внимания у пациентов с АГ среднего возраста без эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе и не получавших антигипертензивную терапию [21]. В более поздних работах было показано, что повышение кумулятивного АД на каждые 25% (квартиль) увеличивало риск развития деменции; верхний квартиль кумулятивного АД увеличивал этот риск примерно в 2,5 раза [22]. По данным Ю.А. Старчиной и соавт., распространенность КН у пациентов с АГ без других факторов сосудистого риска (сахарный диабет, фибрилляция предсердий и др.) и без инсульта в анамнезе составляет 73,7%. При этом выраженность КН соответствовала степени повышения систолического АД [23].

Механизм формирования КН у пациентов с АГ схематически показан на рис. 1.

Рис. 1. Механизмы формирования сосудистых КН

Клинические особенности когнитивных расстройств при АГ

Основными клиническими проявлениями сосудистых КН являются нарушение внимания и недостаточность планирования и контроля (так называемой управляющей функции) при относительной сохранности памяти на текущие события [24]. Наблюдается замедленность интеллектуальной деятельности (брадифрения), быстрая утомляемость при умственной работе, трудности начала нового дела или переключения внимания, общее снижение активности, повышенная отвлекаемость. Пациенты жалуются при этом на трудности сосредоточения, «туман в голове», усталость, утомляемость и общую слабость. Обычно сосудистые КН сочетаются с эмоциональной лабильностью или иными расстройствами в эмоционально-аффективной сфере, а на более поздних стадиях патологического процесса – с нарушениями равновесия и ходьбы. Диагностические критерии сосудистых КН по VASCOG приведены в табл. 2.

Таблица 2. Диагностические критерии сосудистых когнитивных нарушений по VASCOG, 2014 [25]

Для выбора наиболее эффективной терапевтической стратегии важно определить степень выраженности когнитивных расстройств. Для этого пациенту или его родственнику задаются вопросы о том, как имеющиеся симптомы влияют на повседневное функционирование. У пациентов с выраженными КН предпочтительным источником информации является родственник, так как сам пациент не может дать адекватную оценку в силу снижения критики.

Субъективными называются КН, которые проявляются исключительно в жалобах пациента, сообщающего о снижении своего когнитивного функционирования по сравнению с прошлым. В то же время результаты объективных нейропсихологических тестов не выходят за рамки возрастной нормы [26].

Легкими считаются когнитивные нарушения, которые подтверждаются результатами нейропсихологического тестирования, но не оказывают никакого влияния на повседневную жизнь, в том числе и на сложные виды деятельности [27, 28, 29].

Умеренные когнитивные нарушения не лишают пациента независимости и самостоятельности, но могут вызывать некоторые затруднения в сложных видах активности, которые не являются для пациента обычными, например, при получении новых знаний или навыков (освоение новой программы, гаджета, получение новой специальности, изучение иностранного языка и т. п.) [28, 29].

Выраженные когнитивные нарушения ставят пациента в зависимость от посторонней помощи в обычных, повседневных условиях (обычная работа, быт, поход к врачу, прием лекарств и др.) [29]. Синоним термина «выраженные КН» – деменция.

Сосудистые КН в большинстве случаев субъективные, легкие или умеренные. При наличии у пациента выраженных КН следует тщательно оценить их нейропсихологические особенности, так как очень часто в таких случаях наблюдается сочетание сосудистой патологии мозга и нейродегенеративного процесса (болезнь Альцгеймера). О последнем говорит присоединение значительных и нарастающих нарушений памяти, элементы закона Рибо. Последний заключается в том, что память на отдаленные события более сохранна, чем на события недавние.

Диагностика сосудистых когнитивных нарушений

Для выявления когнитивных расстройств обычно используются интегральные методики, которые позволяют за короткое время оценить наличие и выраженность когнитивных расстройств в целом. К таким методикам относятся тест «Мини-Ког» (Mini-Cog) [30], Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination (MMSE)) [31] и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal cognitive assessment (МоСА)) [32]. Последняя в настоящее время считается «золотым стандартом» исследования когнитивных функций. При этом о когнитивных нарушениях обычно говорят, если результат по шкале МоСА меньше 26 баллов.

20 ноября 2023 года в Москве под эгидой Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» состоялось заседание совета экспертов, посвященное обсуждению актуальных вопросов влияния АГ на головной мозг как орган-мишень. В резолюции совета экспертов был предложен алгоритм диагностики сосудистых КН, показанный на рис. 2 [33].

Рис. 2. Диагностический алгоритм для выявления когнитивных нарушений и их степени тяжести

Лечение когнитивных нарушений

Лечение сосудистых КН должно быть в первую очередь направлено на их причину, то есть на основное сосудистое заболевание. Антигипертензивная терапия, скорее всего, способствует уменьшению риска прогрессирования сосудистых когнитивных нарушений. В многочисленных клинических исследованиях и неинтервенционных наблюдениях был продемонстрирован положительный эффект антигипертензивной терапии в отношении профилактики деменции. При этом прослеживалась статистическая связь с возрастом начала терапии и ее продолжительностью. То есть чем моложе были пациенты в начале наблюдения и чем длительнее был сам период наблюдения, тем более существенно снижался риск развития деменции. В то же время риск развития деменции не зависел от используемого фармакологического класса антигипертензивных препаратов [34–37].

Другой терапевтической задачей является нейропротекция для профилактики прогрессирования и уменьшения выраженности уже имеющихся КН. С нейропротективной целью применяют различные вазотропные, ноотропные, нейрометаболические и антиоксидантные препараты. Ввиду того, что АГ сопровождается эндотелиальной дисфункцией, лежащей в основе церебральной микроангиопатии, ишемии и повреждений белого вещества, огромное значение имеет защита эндотелиальных клеток от окислительного стресса. Оксидативный стресс представляет собой универсальный конечный механизм повреждения клеток, так как присутствует практически при любом патологическом процессе и участвует в повреждении как эндотелиоцитов, так и самих нейронов.

Выраженным антиоксидантным эффектом обладает Мексидол – оригинальный этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС), который оказывает также антигипоксантное, мембраностабилизирующее, ноотропное, антиамнестическое, противотревожное действие [38]. Эффективность ЭМГПС в коррекции сосудистых умеренных КН у пациентов с ХИМ была убедительно продемонстрирована в ходе международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования МЕМО (МЕксидол – хроническая ишемия МОзга) [39]. В данном исследовании приняли участие 318 пациентов с диагнозом ХИМ и сосудистыми КН умеренной выраженности (рис. 3). Пациенты были рандомизированы в две группы. Основная группа получала терапию Мексидолом вначале в дозе 500 мг/сут. внутривенно капельно в течение 14 дней, а затем в таблетированной форме препарата Мексидол ФОРТЕ 250 мг по 1 таблетке 250 мг 3 раза в день на фоне базисной терапии в течение 60 дней. Пациенты контрольной группы получали плацебо по аналогичной схеме. Главным критерием эффективности было изменение результата по шкале МоСА после терапии.

Рис. 3. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование МЕМО

Лечение сосудистых КН должно быть в первую очередь направлено на их причину, то есть на основное сосудистое заболевание

По завершении исследования в основной группе отмечалось статистически значимое улучшение когнитивных функций, в среднем на 4,22 балла по шкале MoCA. В группе плацебо аналогичный показатель составил 2,17 балла, разница между группами была статистически значимой (p<0,000001). Была зафиксирована также достоверная положительная динамика в домене внимания (тест подбора цифр к символам), в эмоциональной сфере (шкала тревоги Бека), в улучшении равновесия при ходьбе (шкала Тинетти), в регрессе астенических и вегетативных расстройств (шкала MFI-20 и шкала Вейна соответственно) и в повышении качества жизни пациентов (SF-26) [39]. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при сосудистых КН у пациентов с ХИМ. Когнитивное улучшение и уменьшение выраженности двигательных нарушений нарастали постепенно, достигая максимума к концу терапии (на 75-й день лечения).

Впоследствии был проведен субанализ исследования МЕМО в подгруппах пациентов с АГ и без нее. Пациенты были разделены на 4 подгруппы: 1-я – пациенты с АГ, получавшие Мексидол (n=144); 2-я – пациенты с АГ, получавшие плацебо (n=146); 3-я – пациенты без АГ, получавшие Мексидол (n=15); 4-я – пациенты без АГ, получавшие плацебо (n=12) [40]. Субанализ показал, что положительный эффект антиоксидантной терапии был максимально выражен у пациентов с АГ по сравнению с нормотониками. В конце периода наблюдения были выявлены статистически значимые различия в динамике по шкале МоСА между группами пациентов, получавших Мексидол и плацебо (p=0,000) (рис. 4). Медианное значение балла по шкале МоСА в конце периода наблюдения достигло уровня нормы в группе Мексидола. При оценке вторичных конечных точек эффективности статистически значимое преимущество этилметилгидроксипиридина сукцината над плацебо в популяции пациентов с АГ на конечном визите было достигнуто по следующим параметрам: тест подбора цифр к символам, шкала оценки астении MFI-20, шкала тревоги Бека, шкала Тинетти, психологический компонент здоровья по опроснику SF-36 (рис. 5) [40].

Рис. 4. Динамика баллов по шкале MoCA

Рис. 5. Динамика баллов по опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья) по сравнению с исходным уровнем

Таким образом, полученные результаты дают основания рекомендовать применение оригинального ЭМГПС в комплексном лечении пациентов с АГ и ХИМ в качестве средства патогенетически обоснованной терапии когнитивных, эмоциональных, астенических, вегетативных и двигательных нарушений. В заключении Совета экспертов от 20 ноября 2023 года было подчеркнуто [33], что для большинства пациентов с АГ для профилактики и лечения когнитивных расстройств одной только антигипертензивной терапии недостаточно – нужна программа нейропротекции. Выбор нейропротектора должен основываться на доказательной базе. Оригинальный этилметилгидроксипиридина сукцинат неоднократно доказал свою эффективность и благоприятный профиль безопасности в многочисленных исследованиях, в том числе двойных слепых мультицентровых плацебо-контролируемых (РКИ «ЭПИКА», 2017 г.; РКИ «МЕМО», 2021 г.), которые имеют высокие уровни достоверности доказательств и убедительности рекомендаций. Экспертами рекомендовано дополнить алгоритм медикаментозного лечения пациентов с артериальной гипертензией путем включения препарата этилметилгидроксипиридина сукцинат в клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых».