Наследственная онкология

Начнем со статистики: по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2022 году было зарегистрировано 20 млн новых случаев постановки онкологических диагнозов и 9,7 млн смертей от этой группы заболеваний. Примерно у 1 из 5 человек в течение жизни развивается рак, а примерно 1 из 9 мужчин и 1 из 12 женщин умирают от этого заболевания [1].

Неужели виновата генетика? И да и нет. Причиной любой онкологии действительно являются мутации в различных генах. Но большинство (около 80%) это так называемая спорадическая онкология. В этом случае мутации возникают в какой-то конкретной ткани под влиянием, например, нормального процесса накопления ошибок в ДНК при делении клеток или под влиянием ультрафиолета и других особенностей окружающей среды. Такие опухоли возникают в более старшем возрасте, ведь для накопления ошибок нужно время, их нельзя «передать» из поколения в поколение. Только около 10% всех случаев онкологических заболеваний – это наследственная онкология или наследственный онкосиндром [2]. Причина наследственного онкосиндрома – патогенный наследственный вариант в определенном гене, который с вероятностью 50% может быть передан от родителя к ребенку и повышает риск развития онкологии в более молодом возрасте (рис. 1). Остальные 10–15% – это то, что называется «семейные случаи рака». В них мы не можем найти конкретный патогенный вариант в гене, но и не можем его исключить. Также причиной одинаковой онкологии у нескольких членов семьи могут быть одинаковые вредные привычки, работа на одном и том же вредном производстве и так далее.

Рис. 1. На диаграмме представлены примерные распределения типов рака в зависимости от возникновения. Наибольшую часть занимают спорадические типы опухолей, чуть меньше – семейные формы, еще меньше – наследственные

Важно, что далеко не все типы рака бывают наследственными. Например, рак легких (является наиболее распространенным типом онкологии во всем мире по данным 2022 года) крайне редко бывает наследственным. В то время как частота синдрома наследственного рака молочной железы и яичников – 1:250–1:1000, данный тип рака является самым частым наследственным онкологическим синдромом.

С 2013 года самый часто обсуждаемый онкологический синдром – синдром наследственного рака молочной железы и яичников, ассоциированный с мутациями в генах BRCA1/BRCA2. Связанно это с тем, что голливудская актриса Анджелина Джоли сообщила о своем решении удалить молочные железы из-за высокого риска развития рака. Ее мать, бабушка и тетя болели раком молочной железы, а она сама является носителем патогенной мутации в гене BRCA1. С тех пор спрос на генетические исследования для определения статуса носительства BRCA1/BRCA2 взлетел в разы, а широкая общественность заучила эти злосчастные гены.

Неужели BRCA1 или BRCA2 это что-то плохое? Нет, как раз наоборот. Эти гены есть у всех нас и отвечают за синтез белков, которые должны редактировать ошибки в нашей ДНК. Ошибки и повреждения в ДНК происходят постоянно, это нормальный процесс при множественном копировании, которое необходимо при постоянном делении и обновлении клеток. В нашем организме есть система репарации, которая должна редактировать такие изменения. Когда эта система сломана, повреждения накапливаются, что может привести к развитию онкологии. Белки, кодирующиеся генами BRCA1/BRCA2, являются частью системы исправления повреждений, когда они «сломаны» – система не работает и накапливаются изменения (рис. 2). Это и происходит при наличии патогенных мутаций в генах BRCA1/BRCA2.

Рис. 2. Схематичная работа системы восстановления повреждений в ДНК с участием белков, кодируемых генами BRCA1 и BRCA2. Слева – нормальная работа системы, справа – при наличии патогенной мутации в гене BRCA2

У всех нас есть две копии каждого из этих генов – по одной копии, унаследованной от каждого родителя. Люди, у которых в одной из копий гена есть патогенная мутация, являются носителями онкологического синдрома. Они имеют повышенный риск развития различных видов рака, в первую очередь рака молочной железы и яичников, а также рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и некоторых других типов рака. Также они склонны к развитию онкологии в более молодом возрасте, чем люди, у которых такой мутации нет, у них больше вероятность развития контрлатерального и первично-множественного рака. Известно, что более 60% женщин, унаследовавших патогенную мутацию в BRCA1 или BRCA2, в течение жизни разовьют рак молочной железы [3]. При этом в общей популяции только около 13% женщин в течение жизни заболевают раком молочной железы.

Более чем у 60% женщин, унаследовавших мутацию, разовьется рак молочной железы

Существуют определенные критерии, согласно которым стоит задуматься о генетическом тестировании на наследственный синдром рака молочной железы и яичников:

– наличие члена семьи с патогенной мутацией в BRCA1 или BRCA2;

– принадлежность к определенным этническим группам (например, евреи-ашкенази);

– наличие в личном или семейном анамнезе рака молочной железы в возрасте 50 лет или моложе;

– наличие в личном или семейном анамнезе рака яичников, рака молочной железы у мужчин, рака поджелудочной железы или рака простаты (метастатического или высокого риска) в любом возрасте.

Если пациент подходит хотя бы по одному критерию, то его следует направить к врачу-генетику с целью определения необходимости и объема генетического исследования. Важно понимать, что повышение риска развития рака молочной железы также ассоциировано с патогенными мутациями во множестве других генов, помимо BRCA1 и BRCA2. Поэтому объем предполагаемого генетического тестирования должен определять врач на предтестовом консультировании после сбора личного и семейного анамнеза.

Понимание статуса носительства, во-первых, позволяет предложить индивидуальную программу скрининга и профилактики, которая может значительно увеличить продолжительность жизни. В программу скрининга и профилактики может входить органоспецифическое наблюдение в виде ежегодного выполнения магнитно-резонансной томографии или профилактических операций. Во-вторых, выявление патогенных мутаций позволяет прогнозировать эффективность специфического лечения рака в случае его выявления, например лечения ингибиторами PARP при наличии мутаций BRCA1/BRCA2. В-третьих, одну и ту же патогенную мутацию в гене можно искать у других членов семьи, что позволит избежать назначения дорогостоящих обширных генетических тестов для всех.

Так же как и в случае с раком молочной железы, существует множество генетических синдромов, которые приводят к повышенной предрасположенности к возникновению меланомы: FAMMM-синдром семейных атипичных невусов и меланомы, пигментная ксеродерма, BAP1-ассоциированный опухолевый синдром и другие.

Пациенты с FAMMM-синдромом и патогенными мутациями в гене CDKN2A, участвующем в регуляции клеточного цикла, клинически характеризующимися наличием атипичных невусов и общим количеством невусов на коже более 50, имеют очень высокий риск развития меланомы, варьирующийся от 28 до 67% в течение жизни. Другим известным синдромом является пигментная ксеродерма, которая вызывается патогенными мутациями примерно в 10 генах, участвующих в системе исправления повреждений ДНК, и связана с раком кожи (базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, меланома) в 65% случаев. Клинически пигментная ксеродерма характеризуется повышенной чувствительностью к солнцу, стойкой эритемой, ксерозом и пойкилодермией, а также поражением глаз, вызванным солнечным светом, такими как светобоязнь, кератит и атрофия кожи век. Примерно у 25% пациентов наблюдается сопутствующая неврологическая патология, тугоухость и прогрессирующие когнитивные нарушения. BAP1-ассоциированный опухолевый синдром – это недавно выявленный наследственный онкологический синдром, который увеличивает риск развития увеальной (глазной) и кожной меланомы до 36 и 12–45% соответственно. BAP1 регулирует клеточный цикл, клеточную дифференцировку и восстановление повреждений ДНК. При этом каждый из синдромов повышает риск развития не только меланомы, но и других видов рака.

Основным инструментом врача при оценке необходимости назначения генетического обследования является сбор индивидуального и семейного анамнеза у каждого конкретного пациента. Например, при исследовании двух родословных, приведенных на рис. 3, мы скорее скажем, что семейный анамнез у пациента слева не является отягощенным. В его случае все опухоли, выявленные у родственников, возникали в возрасте старше 50 лет и просто являются частыми в популяции. В то время как у пациентки справа семейный анамнез будет считаться отягощенным, так как присутствует возникновение онкологии в возрасте до 50 лет, все выявленные нозологии укладываются в один наследственный онкологический синдром и выявляются по одной семейной линии. Именно пациентку с родословной справа мы в первую очередь направим на генетическое тестирование.

Рис. 3. Представлены две родословные. Пациент, обратившийся за консультацией отмечен стрелкой. Закрашены родственники, имеющие онкологическое заболевание, зачеркнуты – умершие родственники. НМРЛ – немелкоклеточный рак легких, КРР – колоректальный рак, РМЖ – рак молочной железы, РЯ – рак яичника, РПЖ – рак предстательной железы

В программу скрининга и профилактики входит органоспецифическое наблюдение

Объем генетического тестирования также определяется в каждом случае индивидуально. Самым распространенным и одним из первых вариантов тестирования на наследственные онкосиндромы было исследование частых мутаций в генах BRCA1/BRCA2 методом полимеразной цепной реакции. Подобные исследования до сих пор проводятся, однако частые мутации покрывают лишь малую часть от всех возможных патогенных изменений в генах BRCA1/BRCA2. Поэтому чаще всего наиболее адекватным объемом генетического тестирования являются небольшие NGS-панели, включающие различные гены, характерные для какого-то конкретного синдрома или в случае перекрывающихся синдромов для какой-то конкретной опухолевой нозологии. Еще одним вариантом генетического тестирования на наследственные онкологические синдромы является полноэкзомное секвенирование (WES, whole exome sequencing). В случае WES будут исследованы все известные на данный момент гены. Зачастую пациентам и врачам негенетических специальностей кажется, что чем больше мы посмотрим, тем лучше, однако это не всегда так. Чем больше генов и участков генов мы проанализируем, тем выше риск столкнуться с находками неопределенного значения. В медицинской генетике это называется «варианты неопределенного клинического значения». Это те генетические изменения, которые не могут быть однозначно классифицированы как патогенные или доброкачественные. В таком случае мы не можем однозначно утверждать, что выявленная мутация повышает или не повышает риски развития онкологии, а значит, не можем принимать никаких клинических решений по скринингу или профилактике. Такие находки часто повышают тревожность самих пациентов и снижают качество их жизни, поэтому подобные вещи обязательно должны быть обсуждены на предтестовой консультации с врачом-генетиком.