Автор:

Тревога у женщин: на качелях гормонов

Тревога и депрессия являются крайне значимой проблемой современного общества. Согласно последним эпидемиологическим данным в мире патологической тревогой страдают около 374 млн человек [1]. Надо отметить, что за последние несколько лет распространенность тревожных расстройств значительно выросла, особенно в некоторых странах, к которым относится и Россия [2, 3]. Так, по результатам социологического опроса, проведенного в нашей стране в марте 2022 года, постоянное неконтролируемое ощущение тревоги испытывают 70% людей старше 18 лет и, скорее всего, сейчас этот процент еще выше [4].

Распространенность расстройств тревожного спектра у женщин в 2,5 раза выше, чем у мужчин, подобные же тенденции отмечены и для депрессии [5]. Настроение женщины очень зависит от фазы менструального цикла, а тревога и панические атаки являются одними из симптомов приливов климактерического периода, что позволяет предположить важную роль половых гормонов в регуляции эмоций [6].

Мужское и женское: что первично?

Можно выдвинуть 2 гипотезы подобных гендерных различий: либо мужские половые гормоны (андрогены) обладают протективным действием, тем самым снижая риски развития различных аффективных расстройств, либо женские половые гормоны (эстрогены) выступают в качестве фактора риска, что и делает женщин уязвимыми к тревоге и депрессии.

Данные о защитной роли мужских половых гормонов, в частности тестостерона, более однозначны [7]. Как в клинических, так и в экспериментальных исследованиях у мужчин с гипогонадизмом и, соответственно, с дефицитом андрогенов достоверно чаще встречались различные варианты тревожных расстройств [8]. Высокая распространенность тревоги отмечена и у пациентов с раком предстательной железы, находящихся на андроген-подавляющей терапии. Следует отметить, что и в том и в другом случае при назначении заместительной терапии аффективные расстройства значительно уменьшались вплоть до полного купирования тревожного аффекта. Связь тестостерона с эмоциональными расстройствами отмечена и у женщин [7]. Даже однократная инъекция тестостерона приводила к улучшению настроения и снижению реакции вздрагивания и испуга. А возрастное снижение уровня тестостерона, актуальное для лиц обоих полов, было связано с увеличением риска развития депрессии и тревоги как у женщин, так и у мужчин [9, 10].

Как опосредовать защитное действие андрогенов?

Тестостерон, более известный как «мужской гормон», реализует свои эффекты еще с анте- и перинатального периода. Именно под действием андрогенов происходит формирование различий в строении центральной нервной системы (ЦНС) мужчин и женщин: так называемая маскулинизация и феминизация головного мозга. Посредством половых гормонов у женщин, например, более активно развивается преоптическая область гипоталамуса, которая ответственна за материнский инстинкт, а андрогены запускают более активное развитие прилежащего ядра и тех областей мозга, которые участвуют в реализации «системы вознаграждения» (см. рис.), что в дальнейшем будет определять мужские черты поведения более взрослой особи [11, 12]. Действительно, большинство эволюционно заложенных первично мужских функций (добыча пропитания, поиск крова, поиск партнера для продолжения рода) неразрывно связано с удовольствием от достижения цели. Полученные позитивные эмоции от результата способствуют формированию положительного подкрепления, выработке целенаправленного поведения и дальнейшей мотивации к их повторению [13]. По всей видимости, андрогены эволюционно стимулируют человека на получение положительных эмоций и удовольствия, что и лежит в основе их противотревожного действия. Ключевым нейромедиатором, реализующим эти эффекты, является дофамин – истинный гормон удовольствия и счастья. В исследованиях было показано, что введение тестостерона приводит к выбросу дофамина в тех структурах, которые отвечают за формирование и восприятие эмоций, что подтверждает тесное переплетение андрогенов с «системой вознаграждения» [14]. А там, где есть фокус на восприятие положительных эмоций, – меньше риск развития тревоги.

Рис. Структуры головного мозга

Кроме того, как экспериментальные, так и клинические исследования показали, что тестостерон может модулировать активность серотонинергических рецепторов, это позволяет объяснить не только его антитревожное, но и антидепрессивное действие [15].

Несмотря на то что влияние андрогенов чаще всего изучается у лиц мужского пола, физиологические эффекты тестостерона не менее актуальны и для женщин. Именно они формируют женское либидо и возможность испытывать оргазм, получать удовольствие как в процессе полового акта, так и в целом по жизни [16]. У женщины реализуются те же эффекты тестостерона, что и у мужчин. Однако за счет того, что уровень тестостерона и, соответственно, его активных метаболитов в крови женщин в 10 раз ниже, снижается активность «системы вознаграждения» и возможность формирования более позитивного вектора восприятия, что и предрасполагает к развитию не только тревоги, но и депрессии. Поэтому вполне естественно, что в ситуации дополнительного снижения тестостерона, наблюдающегося с возрастом и особенно в менопаузе, увеличивается риск развития расстройств тревожного спектра.

Эстрогены: казнить нельзя помиловать

Данные о влиянии эстрогенов на эмоциональную сферу и риски развития аффективных нарушений весьма неоднозначны. Так, в нескольких исследованиях активно обсуждалась негативная роль эстрогенов (на примере эстрадиола) в развитии тревоги [17]. Было показано, что переход тестостерона в эстрадиол посредством фермента ароматазы провоцировал развитие тревожного поведения у самок грызунов [18]. Но понять первопричинный фактор в подобных работах достаточно сложно: возможно, сам эстрадиол выступил в качестве индуктора тревоги, а может быть, анксиогенное действие в данном эксперименте было связано с уменьшением концентрации тестостерона и его активных метаболитов, протективный эффект которых обсуждался выше. Неоднозначны и результаты экспериментов с непосредственным введением эстрадиола в лимбические структуры (ключевой отдел мозга, отвечающий за эмоциональное функционирование). В некоторых работах эстрогены провоцировали тревогу (в частности, при введении в область гиппокампа), а в некоторых, наоборот, введение эстрадиола способствовало уменьшению тревожного и депрессивно-подобного поведения у животных, однако данный эффект отмечался только при инъекции в миндалину (роль этой структуры будет обсуждаться ниже) [8]. По всей видимости, столь вариабельные эффекты эстрогенов определяются различными точками-мишенями, комбинацией активностей с другими гормонами, а также генетически-детерминированной чувствительностью рецепторов. В любом случае выраженная циклотимия и зависимость настроения от фазы менструального цикла точно позволяют связать эмоциональный фон женщины с половыми гормонами, однако это требует дальнейшего пристального изучения.

Тревожные расстройства в менопаузе

Менопауза – один из критических периодов в жизни женщины. Естественно, что прекращение детородной функции, ощущение старения само по себе дает достаточно поводов для формирования реактивной депрессии и тревоги [19]. Совокупное снижение как уровня эстрогенов, так и тестостерона позволяет предположить, что дополнительно риск развития аффективных нарушений может быть опосредован изменением активности половых гормонов [20]. Чувство жара, приливы, потливость, тахикардия – симптомы, отражающие вегетативную дисфункцию. Центры вегетативной регуляции неразрывно связаны с миндалиной – структурой лимбической системы, которая отвечает за восприятие страха и формирование тревоги [4]. По всей видимости, и андрогены, и эстрогены разными механизмами могут подавлять активность миндалины [21, 22], снижая риски развития не только тревоги, но и вегетативных расстройств, ассоциированных с ней: тахикардии, гипертонии, тахипноэ, чувства нехватки воздуха и т. д. В условиях резкого снижения уровня половых гормонов активность миндалины растормаживается, что и приводит к формированию вегетативных симптомов климактерического периода, а также к увеличению риска развития расстройств тревожного спектра [23].

Активность миндалины регулируется гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). ГАМК – центральный тормозной нейромедиатор ЦНС, соответственно, агонисты ГАМК вызывают торможение миндалины, тем самым подавляя как избыточную тревогу, так и ассоциированные с ней вегетативные проявления. Классическими противотревожными препаратами, действующими по данному механизму, являются бензодиазепины, однако их применение ограничено у пожилых пациентов и они имеют целый спектр побочных эффектов (миорелаксация, седация, привыкание, зависимость) [24]. В качестве альтернативы классическим бензодиазепинам, с учетом их нежелательных явлений, возможно использование более селективного дневного транквилизатора тофизопама (Грандаксин). Тофизопам обладает необходимым ГАМК-ергическим действием, но воздействуя через другие сайты связывания с ГАМК-рецепторами, лишен тех побочных эффектов, которыми «славятся» классические анксиолитики [25, 26]. Данные свойства препарата позволяют широко его использовать как у молодых пациентов с тревожными расстройствами, так и у женщин в климактерическом периоде с целью коррекции тревоги и вегетативных симптомов. В мультицентровом исследовании на большой выборке пациентов было показано, что применение тофизопама способствовало значительному снижению как выраженности климактерических симптомов, так и тревожно-депрессивной симптоматики (уровень тревоги по HADS снизился в 1,7 раза; уровень депрессии по HARS – в 1,9 раза, а по MADRS – в 2,2 раза) [27]. Аналогичные результаты были получены и в исследовании А.Н. Стрижакова (2000). Авторы отметили, что наиболее чувствительными к Грандаксину оказались такие симптомы, как эмоциональная лабильность, нарушение сна и метеозависимость (снизились на 80, 75 и 30% соответственно) [28].