Авторы:

Эффективность и безопасность применения алирокумаба в реальной клинической практике

Дислипидемия – один из основных факторов риска развития и неблагоприятного прогноза заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. В 2020 году были пересмотрены отечественные рекомендации по лечению дислипидемий [1], хотя предыдущая версия датирована 2017 годом. Поводом к пересмотру стали европейские рекомендации 2019 года, отразившие принципиально новые позиции по целевым уровням липидов и липопротеинов крови, по оценке сердечно-сосудистого риска, по лечению дислипидемий, включая использование моноклональных антител к PCSK9, а также лечению дислипидемий у разных категорий пациентов (лиц с сахарным диабетом, семейной гиперхолестеринемией, пожилых, женщин и др.) [2, 3].

Основными положениями новых рекомендаций стали изменения в оценке категории сердечно-сосудистого риска. Если раньше при первичной оценке ориентировались преимущественно на шкалу SCORE (англ. Systemic Coronary Risk Evaluation), то теперь рекомендовано использовать ультразвуковую доплерографию сонных артерий или мультиспиральную компьютерную томографию с целью оценки коронарного кальция. Шкала SCORE также претерпела изменения: появилась группа пациентов старше 65 лет (до 70 лет). Максимальный уровень общего холестерина (ОХС) с 8 ммоль/л заменен на 7 ммоль/л. Введен дополнительный фактор риска атеросклероза – липопротеин(а), или Лп(а). При этом если в европейских рекомендациях целевой уровень этого показателя должен быть менее 50 мг/дл, то в российских – менее 30 мг/дл.

В новых рекомендациях также изменен целевой уровень показателей липидного спектра.

Так, для пациентов категории очень высокого сердечно-сосудистого риска целевое значение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) должно быть менее 1,4 ммоль/л (вместо 1,8 ммоль/л). Выделена категория экстремального риска, для которой целевой уровень ХС ЛПНП еще ниже – менее 1 ммоль/л [2, 3].

Введение более низких целевых уровней ХС ЛПНП и расширение групп пациентов, относящихся к категориям экстремального и очень высокого риска, предъявляет особые требования к гиполипидемической терапии. Изменение целевых уровней ХС ЛПНП основано на результатах, полученных в последних рандомизированных клинических исследованиях (FOURIER и ODYSSEY-OUTCOMES) [4, 5], в которых анализировали эффект подключения ингибиторов PCSK9 (алирокумаба и эволокумаба) к интенсивной терапии статинами больных с высоким сердечно-сосудистым риском и острым коронарным синдромом (ОКС). Исследования показали наряду с выраженным снижением ХС ЛПНП (в ряде случаев до уровня ниже 1 ммоль/л) дополнительное снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Исследование DA VINCI продемонстрировало возможности оптимизации управления уровнем ХС ЛПНП в повседневной практике. Было показано, что у каждого пятого пациента, перенесшего инфаркт миокарда (ИМ), развивается неблагоприятное событие в течение ближайшего года. Примерно четырем из пяти пациентов с очень высоким риском, скорее всего, потребуется комбинированная терапия ингибиторами PCSK9 для достижения целевых уровней, возможно, без этапа терапии с применением эзетимиба [6]. Изменения последовательности комбинированной терапии внесены в рекомендации по диагностике и лечению ОКС и семейной гиперхолестеринемии (СГХС).

Алирокумаб (Пралуэнт) является полностью человеческим моноклональным антителом (IgG1), обладающим высоким сродством и специфичностью к PCSK9. Препарат ингибирует связывание циркулирующего в крови PCSK9 с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к увеличению количества этих рецепторов и активному выведению циркулирующих ЛПНП из системного кровотока. Поскольку рецепторы ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные липопротеины очень низкой плотности и липопротеины промежуточной плотности, алирокумаб может снижать уровни аполипопротеина В, холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности и ТГ [7].

Материалы и методы

Цель исследования – оценить результаты двухлетнего применения ингибитора PCSK9 алирокумаба.

В исследование включены 27 пациентов (17 человек с СГХС и 10 пациентов с ИМ в анамнезе), средний возраст 53,4±4,3 года, мужчины – 70,3%, длительность наблюдения составила от 1 года до 2,5 лет; 18 пациентов (66,6%) получали терапию более 2 лет. Пациенты первой группы (n=19) получали алирокумаб в дозе 75 мг/мл 1 раз в 2 недели, пациенты второй группы (n=8) – в дозе 150 мг/мл 1 раз в 2 недели. До начала терапии большинство пациентов получали максимально переносимую терапию статинами: 10 человек – терапию статинами в сочетании с эзетимибом, 3 человека – монотерапию эзетимибом из-за непереносимости статинов. Целевые уровни ХС ЛПНП: для пациентов высокого риска – менее 1,8 ммоль/л, очень высокого риска – менее 1,4 ммоль/л, экстремального риска – менее 1 ммоль/л.

Безопасность гиполипидемической терапии оценивали на основании следующих клинических данных и лабораторных показателей:

— уровень трансаминаз,

— общий билирубин,

— креатинин,

— глюкоза крови.

Для контроля эффективности и безопасности проводили оценку показателей липидного спектра, уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина, глюкозы, Лп(а) через 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев. Кроме лабораторных тестов выполнялась электрокардиография (ЭКГ) и оценивалась клиническая картина. Критериями неблагоприятного исхода считали развитие ОКС, острого нарушения мозгового кровообращения, транзиторных ишемических атак, проведение реваскуляризации миокарда, сердечно-сосудистую смерть. Критериями оценки эффективности считали отсутствие вышеуказанных клинических проявлений, долю пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, а также снижение уровня Лп(а).

Анализ полученных данных

Динамика лабораторных показателей (средние величины) на фоне терапии алирокумабом представлена в табл. 1. Уже через 3 месяца терапии алирокумабом показатели липидного спектра (ОХС, ХС ЛПНП) значительно снижались и оставались стабильно низкими в течение дальнейшего наблюдения, мало менялись средние показатели холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и ТГ, и, что также важно, лабораторные показатели безопасности терапии оставались неизменными.

Таблица 1. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии алирокумабом

Примечание. Здесь и в табл. 2: АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, Лп(а) – липопротеин(а), ОХС – общий холестерин, ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ – триглицериды.

Данные сравнения групп пациентов, получающих терапию алирокумабом в разной дозе (75 мг или 150 мг 1 раз в 2 недели), представлены в табл. 2. В первой группе (75 мг алирокумаба) 1 человек (5,3%) относился к категории экстремального риска, 8 (42,1%) – к категории очень высокого риска, 10 (52,6%) – к категории высокого риска. Во второй группе (150 мг препарата) все пациенты (8 человек) относились к категории очень высокого риска, что было вдвое выше, чем в группе, получающей меньшую дозу препарата.

Таблица 2. Сравнение клинических характеристик групп пациентов, получающих разные дозы алирокумаба

Примечание. Данные представлены как абсолютное число больных (%) или среднее ± стандартное отклонение. * – достоверность различий между группами <0,05. АГ – артериальная гипертония, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМТ – индекс массы тела, ОИМ – острый инфаркт миокарда, СГХС – семейная гиперхолестеринемия, СД – сахарный диабет, СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

Во второй группе пациентов число курящих, пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и количество мужчин достоверно не различались по сравнению с пациентами первой группы. Средний возраст был сопоставим в обеих группах. У пациентов, получающих алирокумаб в дозе 150 мг, был выше уровень ОХС (7,65±1,43 ммоль/л), чем у пациентов, получающих 75 мг алирокумаба (6,1±1,3 ммоль/л), p=0,01; уровень ХС ЛПНП составил 5,9±1,1 ммоль/л и 4,1±0,9 ммоль/л соответственно, p=0,0002. Значительные различия (p<0,01) выявлены по уровню ХС ЛПВП: 0,92±0,04 ммоль/л во второй группе и 1,0±0,03 ммоль/л в первой группе.

Во второй группе у всех пациентов (n=8; 100%) выявлена ишемическая болезнь сердца (ИБС), что превышает данный показатель в первой группе, где ИБС была обнаружена у 57,8% (n=11), p=0,03. Доля пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда в анамнезе, почти в 2 раза была выше во второй группе: 62,5% (n=5) по сравнению с 36,8% (n=7), однако различия недостоверны, что, вероятно, обусловлено размером выборки; доля пациентов с реваскуляризацией миокарда в анамнезе во второй группе составила 87,5% (n=7) по сравнению с 42,1% (n=8) в первой группе, p=0,03; доля пациентов с избыточной массой тела во второй группе была больше в 1,6 раза, однако различия оказались недостоверными; доля пациентов с мультифокальным атеросклерозом во второй группе в 2 раза превышала данный показатель в первой группе: 62,5% (n=5) по сравнению с 31,6% (n=6), p=0,143. У пациентов второй группы (150 мг алирокумаба) наблюдался более высокий уровень креатинина (97,1±6,8 мкмоль/л), чем у пациентов первой группы (80,5±8,7 мкмоль/л), p<0,0001; доля пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м² составила 87,5% (n=7) и 42,1% (n=8) соответственно, p=0,03. Повышенный уровень Лп(а) выявлен у 50% пациентов (n=4) второй группы и у 36,8% (n=7) первой группы.

По итогам

В настоящее время не вызывает сомнений, что ХС ЛПНП является важным фактором, определяющим развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Последний пересмотр отечественных и европейских рекомендаций по лечению дислипидемий ставит достаточно жесткие целевые уровни ХС ЛПНП для пациентов высокого, очень высокого и особенно экстремального риска. Достижение таких уровней возможно только при применении препаратов, имеющих мощный гиполипидемический потенциал, а зачастую с помощью комбинации гиполипидемических средств.

Терапия алирокумабом, по данным исследования ODYSSEY OUTCOMES, способствовала снижению ХС ЛПНП (после исключения пациентов, прервавших преждевременно терапию) по сравнению с плацебо на 62,7% через 4 месяца, на 61% через 12 месяцев и на 54,7% через 48 месяцев [5]. Продемонстрирована высокая гиполипидемическая активность как у пациентов с СГХС, так и без нее [8, 9, 10].

Применение алирокумаба позволило снизить исходный уровень ХС ЛПНП в среднем на 58%, при этом через 3 месяца – на 61,7%, через 6 месяцев – на 63,8%, через 12 месяцев – на 60,6%, через 1,5–2 года – на 57,4%, через 2,5 года – на 58,5%.

Целевые уровни липидного спектра при подключении к терапии алирокумаба были достигнуты у 77,8% пациентов. Причины недостижения целевых показателей липидного спектра среди лиц, получающих алирокумаб, связаны с недостаточно полноценной фоновой терапией статинами. Два пациента самостоятельно снизили дозу статинов и отменили Эзетрол (они получали алирокумаб в дозе 75 мг). У троих отмечена непереносимость статинов, а у одного невозможно было применять их максимальные дозы (эти пациенты получали алирокумаб в дозе 150 мг).

Важно, что снижение уровня ХС ЛПНП при применении алирокумаба ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых событий [11, 12]. В настоящее время выявлена тенденция к минимизации риска MACE (англ. major adverse cardiac events, серьезных нежелательных кардиальных событий) на ммоль/л снижения уровня ХС ЛПНП по мере уменьшения СКФ [12, 13]. У пациентов, потребовавших перевод на большую дозу алирокумаба, также было отмечено снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² у 7 человек (87,5%), в то время как в группе пациентов, находящихся на меньшей дозе препарата, такое снижение выявлялось только у 8 (42,1%). Также были отмечены особенности пациентов, которым потребовалась большая доза алирокумаба для достижения целевых уровней липидного спектра, это были пациенты категории очень высокого риска. Наряду с более высоким уровнем ОХС и ХС ЛПНП у них также чаще были в анамнезе ИБС, ИМ, реваскуляризация миокарда, преобладание мультифокального атеросклеротического поражения.

В настоящее время проведен большой метаанализ, подтверждающий роль ингибиторов PCSK9 в профилактике развития острых нарушений мозгового кровообращения [14]. У пациентов, получающих терапию алирокумабом в течение 2,5 лет, новых случаев острого нарушения мозгового кровообращения и транзиторных ишемических атак зарегистрировано не было. Применение ингибиторов PCSK9 позволяет снизить так называемый остаточный сердечно-сосудистый риск, имеющийся даже у пациентов, получающих статины в необходимых дозах [15]. Сила гиполипидемического эффекта у пациентов на монотерапии алирокумабом (при непереносимости статинов) значимо превышала эффект Эзетрола, что также важно учитывать при выборе терапии у пациентов, не переносящих статины [16].

Наряду с мощным гиполипидемическим эффектом важным преимуществом алирокумаба как ингибитора PCSK9, которое, возможно, дополнительно способствует снижению сердечно-сосудистых событий, является способность снижать уровень Лп(а), несмотря на то что рецепторы ЛПНП обладают низким сродством к ним. Точный механизм данного эффекта пока не установлен [17, 18]. На сегодняшний день показано, что степень снижения Лп(а) не зависит от уровня снижения ХС ЛПНП [17]. Уровень Лп(а) на фоне терапии алирокумабом снижался через 3 месяца терапии на 24,3%, к 6 месяцам достигался максимум снижения – 29,7%, сохранялся стабильным через год терапии, через 1,5 года составлял 27%, а в последующем отмечалось незначительное колебание уровня Лп(а). У одного пациента отмечена сниженная гиполипидемическая реакция на алирокумаб, и у него же было выявлено значительное повышение уровня Лп(а).

Исследование ODYSSEY OUTCOMES продемонстрировало, что базовый уровень Лп(а) предсказывал риск развития сердечно-сосудистых событий (смерть от ИБС, нефатальный ИМ, ишемический инсульт или госпитализацию от нестабильной стенокардии). У пациентов, принимающих алирокумаб, снижение уровня Лп(а) предсказывало снижение абсолютного риска сердечно-сосудистых событий независимо от снижения уровня ХС ЛПНП [17]. Снижение алирокумабом Лп(а) на каждые 5 мг/дл предсказывает снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий на 2,5% [19].

Важным для практического использования ингибиторов PCSK9 является то, что, по данным проведенных исследований, отсутствовали побочные эффекты, характерные для статинов (миалгии, рабдомиолиз, повышение уровня трансаминаз и повышение риска развития СД) [5, 9]. В течение длительного наблюдения за пациентами (до 2,5 лет) побочных эффектов, в том числе и местного характера, отмечено не было.

Ни один из пациентов за время наблюдения терапию алирокумабом не прекратил.

Резюмируя все вышеизложенное, можно сделать следующие выводы:

1. Снижение уровня ХС ЛПНП на фоне терапии алирокумабом составило 58%. Целевые уровни ХС ЛПНП были достигнуты у 77,8% пациентов. Уровень снижения ХС ЛПНП менее 50%, несмотря на увеличение дозы алирокумаба до 150 мг, отмечен только в 7,4% случаев. Возможные причины: повышенный уровень Лп(а), снижение уровня СКФ.

2. Уровень снижения ЛП(а) на фоне терапии алирокумабом составил 24,3% к третьему месяцу терапии, 29,7% – к шестому-двенадцатому месяцу терапии.

3. Дестабилизации течения ИБС (развитие ОКС), а также новых случаев острого нарушения мозгового кровообращения и транзиторных ишемических атак не зарегистрировано в течение всего периода наблюдения.

4. Для терапии алирокумабом в реальной клинической практике характерна высокая приверженность пациентов и хорошая переносимость с отсутствием побочных реакций, в том числе и местного характера.