Авторы:

Диагностика поражения почек при антифосфолипидном синдроме

Антифосфолипидный синдром (АФС) – это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием рецидивирующих тромбозов сосудов любого калибра и типа, акушерской патологией при обязательном присутствии антифосфолипидных антител (аФЛ), к которым относятся IgG-антитела или IgM-антитела к кардиолипину (аКЛ), IgG-антитела или IgM-антитела к β2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1) и волчаночный антикоагулянт (ВА) [1, 2].

Антифосфолипидный синдром может быть первичным, когда нет признаков другого заболевания, или вторичным по отношению к иным аутоиммунным процессам, главным образом к системной красной волчанке (СКВ) [1, 3, 4], реже АФС развивается при различных инфекциях [5], злокачественных новообразованиях [6] либо связан с применением лекарственных препаратов [7].

Клиническая картина при первичном и вторичном АФС не отличается и протекает по различным сценариям. Классический (или так называемый тромботический) вариант АФС проявляется рецидивирующими венозными и/или артериальными тромбозами. Акушерский АФС проявляется только рецидивирующей потерей плода в отсутствии других проявлений АФС вне беременности. Катастрофический АФС (КАФС) – опасная для жизни форма, развивающаяся у небольшого числа пациентов (1%), характеризуется быстрым развитием диссеминированного тромбоза микроциркуляторного русла, что сопровождается полиорганной недостаточностью [8]. Кроме того, в зависимости от пораженного сосуда и органа у пациентов с аФЛ могут наблюдаться клинические проявления, не связанные с тромбозом. Среди них наиболее распространенными являются сетчатое ливедо, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, патология сердечных клапанов и поражение микроциркуляторного русла почек [1, 9, 10].

До настоящего времени диагностические критерии АФС не разработаны, в клинической практике опираются на классификационные критерии, новый вариант которых был предложен Американской коллегией ревматологов (ACR) и Европейским альянсом ревматологических ассоциаций (EULAR) в августе 2023 года [11]. Валидация показала их более высокую специфичность по сравнению с пересмотренными критериями Саппоро (99 vs 86%). Критерии классификации полезны в клинической практике для предотвращения чрезмерной диагностики этого синдрома, но в то же время могут исключать случаи АФС с некритериальными клиническими и лабораторными проявлениями. Важным изменением в новых критериях диагностики АФС является включение в них наряду с другими микрососудистыми проявлениями АФС-ассоциированной нефропатии (АФСН) [11].

Классификационные критерии Саппоро, пересмотренные в 2004 году [1], определяли как «достоверный АФС» достаточно ограниченную популяцию пациентов, однако в повседневной клинической практике врачи чаще сталкиваются с пациентами, проявления болезни которых не полностью соответствует данным критериям. Это особенно актуально в подгруппе пациентов с поражением почек, так как проведение гистологического исследования для подтверждения АФСН, наиболее частой формы поражения почек при АФС, не всегда возможно. Новые классификационные критерии позволят диагностировать АФС более широкому кругу пациентов с поражением почек.

Частота выявления, механизмы развития поражения почек при АФС

Поражение почек при АФС обусловлено различными механизмами: эндотелиальной дисфункцией, дисрегуляцией системы комплемента, нарушениями коагуляции, а по последним данным, активацией mTOR-пути [12].

Какова же частота поражения почек при АФС? В первом описании АФС поражение почек не упоминалось [13]. И до последнего времени все данные по частоте тех или иных проявлений поражения почек основываются на результатах анализа 1000 больных с АФС, включенных в многоцентровое исследование Euro-Phospholipid Project, по данным которого частота поражения почек относительно невелика, менее 10% [4]. Но в реальности поражение почек при АФС встречается намного чаще, в исследованиях, целенаправленно изучающих эту проблему, распространенность нефропатии при АФС достигает 40% [14].

В чем же причина недооценки поражения почек при АФС? Во-первых, в исследованиях принимали участие пациенты, удовлетворяющие только классификационным критериям, во-вторых, поражение почек часто протекает со скудной симптоматикой, по сравнению с яркими проявлениями поражения других органов, кроме того, ранее было распространено представление о волчаночном нефрите как единственном возможном варианте поражения почек при СКВ, еще одна причина – это ограниченные возможности морфологического и инструментального подтверждения диагноза нефропатии [8].

Клинические формы поражения почек при АФС

Поражение почек при АФС отличается многообразием, что обусловлено возможностью развития поражения разных участков сосудистой сети почек. Тромбоокклюзивное поражение сосудистого русла почек можно разделить на макро- и микрососудистые повреждения.

К основным макрососудистым проявлениям относятся:

– окклюзия магистральных почечных артерий;

– окклюзии ветвей почечных артерий;

– тромбоз почечных вен.

К поражению почек, обусловленному тромботическим процессом в микрососудистом русле почек, относится АФСН.

В зависимости от темпа развития и выраженности (полная или частичная) окклюзии, ее локализации, одностороннего или двустороннего характера поражения, клиническая картина может варьировать от минимального мочевого синдрома с начальными признаками дисфункции почек до острого повреждения почек и тяжелой, иногда злокачественной артериальной гипертензии (АГ) [15].

Тромбоз почечных вен

Наиболее редким типом поражения почечных сосудов при АФС считается тромбоз почечных вен (ТПВ). Для его развития необходимы дополнительные факторы. У нефрологических пациентов таким фактором может служить нефротический синдром [15].

Клинические проявления ТПВ неспецифичны. Следует отметить, что больные с ТПВ нередко попадают в урологический стационар с диагнозом «почечная колика», что вполне понятно, учитывая сочетание болей соответствующей интенсивности и локализации, макрогематурии, лихорадки и в некоторых случаях анурии. Но такая картина соответствует острому окклюзирующему тромбозу, однако чаще развивается хронический тромботический процесс, не приводящий к полной окклюзии вены. При этом нередко наблюдается бессимптомное его течение. Наиболее распространенным клиническим проявлением ТПВ является протеинурия нефротического уровня, в случае двустороннего тромбоза возможно развитие почечной недостаточности. Внезапное начало или острое усиление протеинурии до нефротического диапазона должно заставить клинициста заподозрить у пациента с АФС это осложнение [8].

Диагноз ТПВ можно установить лишь при инструментальных исследованиях. Сегодня нам позволяют это сделать мультиспиральная компьютерная (МСКТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) почек. Однако первую важную информацию можно получить при рутинном ультразвуковом исследовании (УЗИ) почек, выявляющем увеличение почки на стороне поражения, при ультразвуковом доплерографическом (УЗДГ) исследовании сосудов почек регистрируется отсутствие венозного кровотока.

Тромбоз или стеноз почечной артерии

Тромбоз почечной артерии хотя и встречается редко, однако хорошо знаком клиническим проявлением поражения почек при АФС [16, 17]. В клинической картине доминирует АГ в сочетании с почечной дисфункцией. У пациентов обычно наблюдается внезапно возникшая неконтролируемая АГ или нарастание тяжести уже имеющейся АГ со срывом контроля артериального давления с помощью ранее подобранной антигипертензивной терапии. В случае развития инфаркта почки возможно появление болей в брюшной и/или поясничной областях разной интенсивности, зависящей от размеров пораженной зоны, в сочетании с мочевым синдромом и признаками острого повреждения почек (ОПП). При небольшой зоне инфаркта субъективные жалобы, как правило, отсутствуют, и диагноз устанавливается случайно при инструментальных методах обследования. Появление вышеуказанных признаков у пациентов с диагнозом АФС должно вызывать подозрение на тромбоз почечной артерии, а возможность развития АФС следует рассматривать во всех случаях документированного тромбоза почечной артерии неизвестного происхождения. Для подтверждения диагноза необходимо выполнение КТ-ангиографии или МРТ-ангиографии с контрастированием [18].

Стеноз почечной артерии без признаков тромбоза также был описан при АФС, он может быть значимой причиной АГ у этой группы пациентов. Sangle S.R. и соавт. обследовали 77 пациентов с аФЛ и неконтролируемой АГ, 91 пациента с умеренной хорошо контролируемой АГ и 92 нормотензивных здоровых потенциальных донора, составивших контрольную группу. Стеноз почечной артерии был диагностирован с помощью МРТ-ангиографии почек у 26, 8 и 3% пациентов в каждой группе соответственно [19]. В более позднем исследовании с использованием УЗДГ-диагностики признаки стеноза почечных артерий, оцененные по индексу резистивности (RI), выявлялись у пациентов с АФС в 14% случаев, при этом в контрольной группе пациентов с СКВ и аФЛ в отсутствии клинических признаков АФС и поражения почек сходные изменения отсутствовали (p=0,00007) [20].

В ретроспективном исследовании 23 пациентов с АФС антикоагулянтная терапия с достижением МНО ≥3 снижала частоту повторного стеноза почечных артерий и оказывала благоприятное влияние на контроль артериального давления и функцию почек [21]. В нашем ретроспективном анализе 172 больных с АФС, имеющих признаки нефропатии в виде мочевого синдрома, АГ и почечной дисфункции разной степени выраженности, окклюзия почечной артерии (тромбоз/стеноз) выявлена у 15 больных (9% от общего числа). Все 15 пациентов с АФС и поражением почек получали антикоагулянтную терапию в разных режимах, что позволило добиться у каждого больного контроля над АГ и улучшения функции почек [22].

АФС-нефропатия

АФСН обусловлена тромботической микроангиопатией (ТМА) внутрипочечных сосудов (капилляров клубочков, артериол, артерий) у пациентов с циркулирующими аФЛ, которая приводит к развитию ишемии почек и прогрессирующей почечной недостаточности вследствие нарастающего нефросклероза [8]. АФСН – основная форма поражения почек при АФС, которая выявляется в 90–100% случаев у пациентов с первичным АФС, имеющих признаки нефропатии [8].

Распространенность АФСН при первичном АФС и вторичном АФС, ассоциированном с СКВ, примерно одинакова и колеблется по разным данным от 25 до 65% [23–25]. Наиболее ярко симптомы ТМА проявляются у больных с КАФС, при котором частота поражения микроциркуляторного русла почек превосходит 70% [26, 27].

По характеру течения различают острую и хроническую форму АФСН. Острая тромботическая окклюзия мелких внутрипочечных сосудов нередко проявляется симптомами, практически не отличимыми от таковых при классических формах ТМА – тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме. При хроническом течении ТМА возможно развитие ишемии с медленно развивающейся почечной недостаточностью [28]. Морфологически АФСН представляет собой интраренальный вазоокклюзивный процесс, сочетающий острые тромбозы (собственно ТМА, которая выявляется у трети пациентов) с хроническими сосудистыми изменениями, включающими фиброзную гиперплазию интимы, артериосклероз, артериолосклероз и организующиеся тромбы с реканализацией или без нее [8, 11]. Сочетание тромботической и фиброзной окклюзии мелких внутрипочечных сосудов, ведущее к развитию ишемического поражения почек при АФС, является характерным признаком АФСН, отражающим особенности течения АФС в целом как хронического вазоокклюзивного процесса с рецидивами острых тромботических эпизодов [8].

В 2011 году все опубликованные исследования, изучающие связь между аФЛ и АФСН, были идентифицированы и проанализированы Целевой группой по некритериальным проявлениям АФС [29]. Полученные данные показали высокую частоту АФСН у пациентов с наличием аФЛ (p<0,001) по сравнению с пациентами без аФЛ (уровень доказательности II), а также при первичном АФС по сравнению с АФС, ассоциированном с СКВ, и у пациентов с СКВ и наличием аФЛ, но без АФС [29].

В большинстве случаев АФСН проявляется сочетанием АГ разной степени выраженности с нарушением фильтрационной функции почек и небольшой протеинурией [8].

У больных СКВ с АФС клинико-морфологические признаки АФСН могут отмечаться изолированно (около 3%) или наряду с признаками волчаночного нефрита (ВН). Корреляция между наличием АФСН и морфологическим классом ВН отсутствует. При сочетании АФСН и ВН чаще наблюдается тяжелая АГ, ОПП и массивная протеинурия, более быстрое прогрессирование поражения почек до терминальной стадии хронической почечной недостаточности, требующей лечения диализом [8].

Диагноз АФСН следует предполагать:

– при появлении признаков поражения почек у пациентов с АФС, чаще имеющих в анамнезе артериальные тромбозы, чем венозные;

– у женщин, перенесших раннюю (до 34-й недели беременности) преэклампсию, особенно при сохраняющихся более трех месяцев после родов АГ, нарушении функции почек и мочевом синдроме;

– у молодых пациентов с тяжелой АГ [8].

Tektonidou M.G. и соавт. исследовали три различные группы пациентов с острой и хронической АФСН: при первичном АФС, вторичном АФС, ассоциированном с СКВ, и при КАФС [30]. ТМА и другие признаки острого поражения были характерны для КАФС, в то время как распространенность хронических изменений была одинаковой во всех группах АФСН. Во всех трех группах основными клиническими признаками АФСН были АГ, протеинурия (от легкой до нефротического уровня), микроскопическая гематурия и почечная дисфункция.

Клиницисты должны включать АФС в дифференциальную диагностику сосудистых нефропатий. Поскольку ТМА является неспецифическим синдромом, следует исключить другие, помимо АФС, состояния, связанные с ее развитием, такие как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, атипичный гемолитико-уремический синдром, синдром HELLP, злокачественная гипертензия, системный склероз, преэклампсия или эклампсия, а также медикаментозное лечение (циклоспорин, химиотерапия) [8].

P.S.

Целью нашей публикации было привлечь внимание врачей к поражению почек как к одному из основных органов-мишеней первичного и вторичного АФС.

Повреждение почек возможно на любом участке сосудистого русла почек с вовлечением крупных, средних и мелких сосудов, включая капилляры клубочка почки. Поскольку клинические признаки разнообразны и непатогномоничны, все врачи, лечащие АФС, должны быть осведомлены о возможности развития данного органного повреждения.

Мы не освещали особенности лечения разных вариантов поражения почек при АФС, они нуждаются в отдельном детальном обсуждении.