Введение
Одной из ведущих причин смертности населения России являются злокачественные новообразования (ЗНО), занимающие второе место в структуре смертности после болезней системы кровообращения [1]. В 2021 г. смертность от новообразований, в том числе злокачественных, составила 194,1 случая на 100 тысяч населения Российской Федерации [2]. ЗНО лимфатической и кроветворной ткани занимают седьмое место в структуре смертности населения Российской Федерации от злокачественных новообразований (13 358 случаев в 2021 г.). Среди ЗНО лимфатической и кроветворной ткани одним из самых высоких показателей абсолютной заболеваемости характеризуется хронический лимфолейкоз (ХЛЛ): 3854 из 26 574 случаев в 2021 г., уступающий по данному показателю только неходжкинским лимфомам [1].
Согласно отечественным клиническим рекомендациям, тактика ведения больных ХЛЛ, которым рекомендована лекарственная терапия, отличается в зависимости от прогностических факторов (возраста, соматического статуса, наличия драйверных генетических мутаций) [3]. Для определения группы риска прогрессирования пациента может быть использован Международный прогностический индекс (МПИ) (табл. 1).
Таблица 1. Международный прогностический индекс [3]
| Параметр | Отрицательное значение | Баллы |
| TP53 (17p) | Делеция/мутация | 4 |
| Статус IGHV | Без мутаций | 2 |
| Уровень β2-микроглобулина, мг/л | >3,5 | 2 |
| Стадия | B/C по Binet или I—IV по Rai | 1 |
| Возраст | >65 лет | 1 |
В соответствии со шкалой индекса пациенты делятся на четыре группы: с низким риском прогрессирования (0—1 балл), с промежуточным риском прогрессирования (2—3 балла), с высоким риском прогрессирования (4—6 баллов) и с очень высоким риском прогрессирования (7—10 баллов). В ходе настоящего исследования под термином «высокий риск» понимались пациенты, относящиеся к группам высокого и очень высокого риска (>4 баллов по шкале МПИ), если не указано иное.
В соответствии с клиническими рекомендациями пациентам с верифицированным ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов из группы высокого риска при наличии возможности рекомендована терапия ибрутинибом либо венетоклаксом [3]. Проектом клинических рекомендаций предполагается также лечение данных пациентов другим ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ) — акалабрутинибом [4].
По результатам проведенного в конце 2021 г. опроса 100 врачей из 42 городов Российской Федерации1, ведущих как минимум 3 пациентов с ХЛЛ в месяц, в российской клинической практике не все пациенты проходят генетическое тестирование: у 85 (34%) из 248 пациентов тестирование не проводилось [5]. Кроме того, даже в группе очень высокого риска (наличие делеции 17p и/или мутации TP53 — 52 (21%) из 248 человек) не все пациенты получали таргетную терапию (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов с наличием делеции 17p и/или мутации TP53 по видам получаемой терапии.
Источник: составлено авторами по данным опроса экспертов [5].
Оценка доли пациентов высокого риска (>4 баллов по шкале МПИ ХЛЛ) в литературе варьирует от 17% [6] до 33% [7] от пациентов, прошедших генетическое тестирование (в среднем 25% от прошедших тестирование, или 16% от всех пациентов, в том числе тех, кому не показана терапия).
Таким образом, для приведения тактики ведения больных высокой группы риска в первой линии терапии в соответствие с отечественными клиническими рекомендациями необходимо:
1. Проводить генетическое тестирование на наличие мутаций (как минимум делеции 17p и/или мутации TP53) у всех больных, кому показано начало специфической терапии;
2. Всех пациентов высокой группы риска лечить с использованием современных таргетных препаратов.
Цель исследования — оценить эффекты от расширения практики применения ингибиторов ТКБ у больных ХЛЛ высокой группы риска на снижение смертности населения Российской Федерации от ЗНО на горизонте 10 лет.
Материал и методы
Подходы к лечению хронического лимфолейкоза в российской клинической практике и рассматриваемые варианты сравнения
Поскольку целью настоящего исследования является оценка эффектов от расширения доступности ингибиторов ТКБ, пациенты, получающие венетоклакс в текущей практике, далее в настоящем исследовании не рассматриваются.
На основе материалов опроса экспертов [5] о доле пациентов, не проходящих тестирование (34%), распределении пациентов по схемам терапии и данных о распространенности высокого риска рецидива ХЛЛ (25%) мы оценили распределение всех пациентов данной группы (включая больных с неустановленной группой риска в связи с отсутствием тестирования) по схемам терапии первой линии: FCR, BR, Ибрутиниб, Акалабрутиниб и прочим без учета венетоклакса (табл. 2).
Таблица 2. Клиническая практика назначения различных схем лекарственной терапии ранее не леченного хронического лимфолейкоза в Российской Федерации (без учета венетоклакса), %
| Схемы терапии первой линии | Подтвержденный высокий риск | Не тестировались | Совокупная группа высокого риска* |
| FCR | 25% | 57% | 35% |
| Акалабрутиниб | 2% | 3% | 2% |
| Ибрутиниб | 56% | 10% | 42% |
| BR | 4% | 11% | 6% |
| Прочее (хлорамбуцил) | 13% | 19% | 15% |
| Итого | 100% | 100% | 100% |
Примечание. * — все больные высокого риска, включая тех, у кого в реальной практике уровень риска не установлен из-за отсутствия тестирования. Источник: рассчитано авторами на основе данных опроса [5].
При этом предполагалось, что распределение пациентов по схемам терапии для высокой группы риска соответствует распределению для группы «наличие делеции 17p и/или мутации TP53» согласно материалам, а не тестировавшихся на наличие мутации — для одноименной группы по данным экспертного опроса. Учитывались данные как для пациентов, которым может быть назначен режим FCR, так и для имеющих противопоказание к назначению FCR.
Таким образом, в настоящем исследовании изучаются следующие альтернативные варианты первой линии терапии больных ХЛЛ высокого риска, которые в текущей практике не получают венетоклакс:
1. Текущая практика терапии;
1.1. FCR — 35%;
1.2. BR (бендамустин + ритуксимаб) — 6%;
1.3. Хлорамбуцил — 15%;
1.4. Ингибиторы ТКБ — 44%, из них:
1.4.1. Ибрутиниб — 42%;
1.4.2. Акалабрутиниб — 2%.
2. Предлагаемая практика 1:
2.1. Акалабрутиниб — 100%.
3. Предлагаемая практика 2:
3.1. Ибрутиниб — 100%.
Долгосрочная оценка общей выживаемости пациентов с хроническим лимфолейкозом высокой группы риска
Для достижения поставленной цели исследования необходимо иметь оценку общей выживаемости (ОВ) больных ХЛЛ высокой группы риска при использовании рассматриваемых ингибиторов ТКБ по сравнению со стандартными режимами химиотерапии.
В первую очередь отметим, что эффективность рассматриваемых ингибиторов ТКБ — акалабрутиниба и ибрутиниба, согласно имеющимся данным литературы, является сопоставимой. Например, по итогам скорректированного непрямого сравнения (англ. matching-adjusted indirect comparison — MAIC) акалабрутиниба +/– обинутузумаб и ибрутиниба +/– обинутузумаб статистически значимых различий не было: отношение угроз (ОУ) прогрессии для акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом составило 0,92 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,44—1,95, p=0,83), а для акалабрутиниба + обинутузумаб по сравнению с ибрутинибом + обинутузумаб — 0,55 (95% ДИ: 0,26—1,15, p=0,11) [8].
Исследования, в которых изучалось применение ингибиторов ТКБ у больных только высокой группы риска по сравнению с химиотерапией, достаточно редки. Эффективность ибрутиниба, по сравнению с различными режимами химиотерапии у пациентов разных групп риска, изучалась в ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ): RESONATE (по сравнению с офатумумабом) [9], RESONATE-2 (по сравнению с хлорамбуцилом) [10] и HELIOS (против BR) [11]. Кроме того, доступны объединенные данные указанных РКИ для подгруппы пациентов с del(11q) [12]. Однако эти результаты не могут быть использованы напрямую для целей текущего исследования, поскольку все РКИ предусматривали применение ингибитора ТКБ после прогрессии заболевания в контрольной группе, что смещает оценку сравнительной эффективности по ОВ.
С учетом отсутствия необходимых данных по итогам прямых сравнений принято решение использовать методы математического моделирования для получения оценки общей выживаемости больных высокого риска при использовании ингибиторов ТКБ и химиотерапии. Для этого построена Марковская модель прогрессии ХЛЛ при использовании альтернативных вариантов лечения (рис. 2).
Рис. 2. Марковская модель исследования.
Источник: составлено авторами.
В начальном цикле моделирования все пациенты приступали к терапии I линии ингибиторами ТКБ или химиотерапии, откуда по прошествии одного цикла моделирования могли либо перейти в состояние «II линия терапии» при прогрессии заболевания, либо остаться в текущем состоянии (таким образом, переход в состояние смерти напрямую из состояния I линии терапии не предполагался). Вероятность прогрессии заболевания рассчитывалась исходя из данных выживаемости без прогрессирования (ВБП) по объединенным данным РКИ RESONATE, RESONATE-2 и HELIOS для подгруппы пациентов с del(11q)2 [12]. При этом предполагалось, что эффективность любых химиотерапевтических, в том числе иммунохимиотерапевтических, режимов у больных ХЛЛ высокой группы риска сопоставима. Кроме того, сделано допущение, что сравнительная эффективность ингибиторов ТКБ и химиотерапии при del(11q) — генетической аномалии, связанной с неблагоприятным прогнозом ХЛЛ [13, 14], может быть экстраполирована на всю группу больных высокого риска.
В состоянии «II линия терапии» пациенты могли либо остаться на следующий цикл моделирования, либо перейти на III+ линию терапии, либо в конечное состояние модели — «Смерть». В состоянии «III+ линия терапии» пациенты могли либо остаться на следующий цикл моделирования, либо перейти в состояние смерти. Вероятность прогрессии заболевания или смерти во II+ линиях терапии рассчитывалась исходя из данных реальной клинической практики [15].
Доля пациентов, находящихся в любых состояниях модели, кроме состояния «Смерть», принималась за ОВ больных при использовании ингибиторов ТКБ либо химиотерапии.
Оценка численности целевой популяции исследования
Согласно данным статистического сборника под ред. А.Д. Каприна, в 2021 г. в Российской Федерации заболеваемость взрослого населения ХЛЛ составила 3828 человек [1]. По данным клинических рекомендаций, 30% пациентов с ХЛЛ имеют медленно прогрессирующее течение болезни, в отношении которого целесообразно использовать тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии [3]. Таким образом, терапия показана только 70% (2680 человек) пациентов.
Как представлено ранее, к группе высокого риска относятся 25% пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию. Ряд данных пациентов получают современный препарат венетоклакс (по оценке на основании экстраполяции данных опроса экспертов [5], число таких пациентов в России около 46 человек ежегодно), поэтому они не входили в целевую популяцию исследования. Таким образом, численность целевой популяции исследования, а именно пациентов с ХЛЛ высокой группы риска, которым показаны ингибиторы ТКБ, составляет 623 человека. Согласно данным опроса экспертов, 55%3 (345 пациентов) из них получают стандартное химиотерапевтическое лечение, 263 пациент — ибрутиниб, а 15 — акалабрутиниб (рис. 3).
Рис. 3. Прогноз численности когорты пациентов, которые ежегодно могли бы приступать к терапии ингибиторами тирозинкиназы Брутона.
1 — данные опроса экспертов экстраполированы на всю территорию Российской Федерации для получения общей оценки численности контингента пациентов с ХЛЛ высокого риска, получающих различные варианты терапии; 2 — стандартная химиотерапия: FCR-режим в любой модификации; BR-режим; режимы иммунохимиотерапии с обинутузумабом; другие режимы иммунохимиотерапии. Источник: составлено авторами.
Оценка вклада расширения применения ингибиторов тирозинкиназы Брутона в снижение смертности от злокачественных новообразований
В соответствии с методикой, представленной ранее в работе Н. Авксентьева и соавт. [16], нами проведена оценка эффекта от расширения практики применения ингибиторов ТКБ у пациентов с ХЛЛ высокой группы риска в снижение смертности от ЗНО, описанная подробно ниже.
Если ежегодно к терапии ингибиторами ТКБ дополнительно будут приступать по 345 больных, то с учетом оценок ОВ, полученных по данным математического моделирования, можно рассчитать число пациентов, доживших до конца 1-го года с момента начала терапии: 344 пациента в случае применения ингибиторов ТКБ и 335 — получающих стандартную химиотерапию (рис. 4). Следовательно, количество предотвращенных смертей за 1-й год: 344–335=9 случаев.
Рис. 4. Концепция оценки вклада препарата в снижение смертности от новообразований.
Источник: составлено авторами.
Для оценки количества предотвращенных смертей за 2-й год необходимо рассчитать разницу между смертностью пациентов, получающих ингибиторы ТКБ (344–337=7 человек) и стандартную химиотерапию (335–292=43 человека). Таким образом, количество предотвращенных смертей в этой когорте больных за 2-й год составит: 43–7=36 случаев. При этом во 2-м году с начала анализа к лечению также приступит новая когорта больных численностью 345 человек, среди которых применение ингибиторов ТКБ позволит спасти еще 9 жизней. Таким образом, общее количество предотвращенных смертей за 2-й год составит: 36+9=45 случаев, а накопленным итогом за 2 года будет предотвращено 9+45=54 случая смерти. Подобные расчеты проведены для последующих лет на всем горизонте анализа.
Оценка затрат на терапию пациентов
Помимо прогноза количества сохраненных жизней, в исследовании оценивалась величина дополнительных затрат, связанных с расширением доступности ингибиторов ТКБ у целевой популяции больных. Для учета затрат предполагалось, что в текущей практике, согласно данным опроса [5], рассматриваемые пациенты в I линии терапии получают FCR в 35% случаев, BR в 6%, хлорамбуцил в 15%, ибрутиниб в 42% и акалабрутиниб в 2%, а в предполагаемой практике — все 100% пациентов получают один из ингибиторов ТКБ (описано ранее).
Во II линии терапии во всех сценариях пациенты получают FCR в 42,1% случаев, BR в 26,3% и хлорамбуцил в 31,6%, что соответствует исследованию реальной клинической практики [15].
Режимы применения и длительность рассматриваемых вариантов терапии представлены в табл. 3.
Таблица 3. Режимы применения и длительность рассматриваемых вариантов терапии
| Схема терапии | Режим приема |
| Акалабрутиниб | 100 мг 2 раза в сутки |
| Ибрутиниб | 140 мг 3 раза в сутки |
| Хлорамбуцил | 0,1 мг/кг длительно |
| FCR | |
| Флударабин | 25 мг/м2 в/в кап., дни 1—3-й в течение 6 циклов |
| Циклофосфамид | 250 мг/м2 в/в кап., дни 1—3-й в течение 6 циклов |
| Ритуксимаб (1 цикл) | 375 мг/м2 в 1-й день 28-дневного цикла в течение 1 цикла |
| Ритуксимаб | 500 мг/м2 в 1-й день 28-дневного цикла в течение 5 циклов |
| Бендамустин + ритуксимаб | |
| Бендамустин | 100 мг/м2 в 1-й и 2-й дни 28-дневного цикла в течение 6 циклов |
| Ритуксимаб (1 цикл) | 375 мг/м2 в 1-й день 28-дневного цикла в течение 1 цикла |
| Ритуксимаб | 500 мг/м2 в 1-й день 28-дневного цикла в течение 5 циклов |
Примечание. Источник: составлено авторами.
Цены лекарственных препаратов, учтенные в расчете, представлены в табл. 4.
Таблица 4. Цены лекарственных препаратов, использованные для расчета стоимости
| МНН | Цена, руб. (без НДС) | Цена, руб. (с НДС) | Упаковка |
| Акалабрутиниб | 326 000,00 | 358 600,00 | 100 мг №60 |
| Ибрутиниб | 385 505,82 | 424 056,40 | 140 мг №90 |
| Бендамустин | 6036,14 | 6639,75 | 100 мг |
| Ритуксимаб | 7630,00 | 8393,00 | 100 мг |
| Флударабин | 4796,00 | 5275,60 | 50 мг |
| Хлорамбуцил | 2100,00 | 2310,00 | 2 мг №25 |
| Циклофосфамидом | 114,00 | 125,40 | 200 мг |
Примечание. Цены рассчитаны на основании данных Государственного реестра предельных отпускных цен (с учетом удаления дублирующих записей). Источник: составлено авторами.
Результаты
Долгосрочная оценка общей выживаемости пациентов с хроническим лимфолейкозом высокой группы риска
Полученная в ходе математического моделирования оценка ОВ пациентов высокого риска при использовании вариантов сравнения представлена на рис. 5. К концу 10-го года с момента начала моделирования в сценарии стандартной химиотерапии ОВ пациентов составляет 11%, в то время как в сценарии приема ингибиторов ТКБ в I линии терапии ХЛЛ — 60,1%. Разница в ОВ пациентов является статистически значимой: ОУ смерти в сценарии приема ингибиторов ТКБ по сравнению со сценарием стандартной химиотерапии составляет 0,21 (95% ДИ: 0,12—0,35).
Рис. 5. Оценка общей выживаемости пациентов.
ХТ — химиотерапия; ТКБ — тирозинкиназа Брутона. Источник: составлено авторами.
Оценка вклада расширения применения ингибиторов тирозинкиназы Брутона в снижение смертности от злокачественных новообразований
Если начиная с 2023 г. ежегодно 345 пациентов вместо стандартной химиотерапии будут начинать терапию ингибиторами ТКБ (акалабрутинибом или ибрутинибом), то уже к началу 2024 г. удастся предотвратить 9 смертей. В 2024 г. смертность когорты, получающей ингибиторы ТКБ, по сравнению со смертностью когорты стандартной химиотерапии дополнительно снизится на 45 случаев, а кроме того, будут предотвращены 9 смертей среди новых пациентов, приступивших к терапии ХЛЛ I линии ингибиторами ТКБ в 2024 г., т.е. в сумме к концу 2024 г. предотвращенное количество случаев смерти накопленным итогом составит 54 (рис. 6). В итоге, повторяя подобные расчеты на горизонте исследования, можно заключить, что к концу 2032 г. накопленным итогом будет предотвращено 1235 случаев смерти пациентов. При этом в середине рассматриваемого периода (в 2027 г.) предотвращаемое количество смертей за 1 год составит 141 случай, а в последний год на горизонте анализа (2032 г.) — 169.
Рис. 6. Прогноз численности когорт пациентов, приступающих к терапии вариантами сравнения, и оценка предотвращенной смертности при расширении практики применения ингибиторов тирозинкиназы Брутона.
Источник: расчеты выполнены авторами.
Оценка дополнительных затрат
Совокупные затраты на терапию больных ХЛЛ из целевой популяции исследования в текущей практике оцениваются в 1,7 млрд руб. в 1-м году, 9,2 млрд руб. за 3 года и 64,3 млрд руб. за 10 лет на всем горизонте анализа (в среднем 6,4 млрд руб. в год).
Объем дополнительного финансирования, который необходимо обеспечить для расширения практики применения ибрутиниба по рассматриваемому показанию (с учетом экономии затрат на лечение пациентов в последующих линиях терапии ХЛЛ при более низкой вероятности их прогрессирования), составляет 1,4 млрд руб. за 1-й год, 8,5 млрд руб. за 3 года и 68,1 млрд руб. за 10 лет на горизонте анализа (т.е. в среднем 6,8 млрд руб. в год).
При аналогичном клиническом эффекте, выраженном в количестве предотвращенных смертей, дополнительные затраты в сценарии применения акалабрутиниба ниже, чем в случае ибрутиниба, на 0,5 млрд руб. за 1-й год (0,9 млрд руб.), 2,7 млрд руб. за 3 года (5,8 млрд руб.) и 20,1 млрд руб. за 10 лет на горизонте анализа: 48,0 млрд руб. (табл. 5). Таким образом, применение акалабрутиниба, по сравнению с ибрутинибом, позволяет снизить ожидаемые дополнительные затраты на 30% — до 4,8 млрд руб. в год по сравнению со случаем применения ибрутиниба.
Таблица 5. Анализ влияния на бюджет при расширении практики применения ингибиторов тирозинкиназы Брутона у целевой популяции исследования
| Показатель | Год | В среднем за год | ||
| 2023 | 2023—2025 | 2023—2032 | ||
| Затраты в текущей практике, млрд руб. | 1,7 | 9,2 | 64,3 | 6,4 |
| Затраты в сценарии 1 (только ибрутиниб), млрд руб. | 3,1 | 17,7 | 132,5 | 13,2 |
| Влияние на бюджет (против текущей практики) | +1,4 | +8,5 | +68,1 | +6,8 |
| Затраты в сценарии 2 (только акалабрутиниб), млрд руб. | 2,7 | 15,0 | 112,3 | 11,2 |
| Влияние на бюджет (против текущей практики) | +0,9 | +5,8 | +48,0 | +4,8 |
| Экономия по сравнению с применением ибрутиниба | –0,5 | –2,7 | –20,1 | –2,0 |
| Предотвращенная смертность, случаев | 9 | 139 | 1 235 | 123 |
| Стоимость одной сохраненной жизни, млн руб. | ||||
| Ибрутиниб | 166,5 | 61,1 | 55,2 | 55,2 |
| Акалабрутиниб | 110,1 | 41,7 | 38,9 | 38,9 |
Примечание. Результаты приведены за период. Источник: расчеты выполнены авторами.
Полученные оценки также позволяют рассчитать стоимость одной предотвращенной смерти ранее не леченных пациентов с ХЛЛ высокой группы риска. При применении ибрутиниба она составляет 55,2 млн руб., а при использовании акалабрутиниба — 38,9 млн руб.
Обсуждение
В текущей практике I линии терапии ХЛЛ у больных высокого риска в Российской Федерации наблюдается неоптимальное распределение пациентов по видам лекарственного лечения. Подобная ситуация складывается за счет того, что не все пациенты проходят генетическое тестирование на наличие мутаций, предусмотренное клиническими рекомендациями [3], а даже в случае их выявления ряд пациентов получают стандартное химиотерапевтическое лечение, которое значительно менее эффективно для пациентов высокого риска, чем современные таргетные препараты (акалабрутиниб, ибрутиниб, венетоклакс).
В ходе исследования мы показали, что приведение подходов к диагностике и лечению ХЛЛ у больных высокой группы риска в соответствие с современными клиническими рекомендациями позволяет снизить смертность от ЗНО. При этом с 2019 г. в России осуществляется Федеральный проект «Борьба с онкологическими заболеваниями», который устанавливает цели по снижению смертности от новообразований, включая злокачественные, увеличению доли пациентов с ЗНО, состоящих на учете более 5 лет, увеличению выявляемости ЗНО на ранних стадиях, снижению одногодичной летальности у пациентов с злокачественными новообразованиями. Таким образом, приведение подходов к диагностике и лечению ХЛЛ в соответствие с клиническими рекомендациями внесет количественно измеримый вклад в достижение целей Федерального проекта.
Следует учитывать, что клинические рекомендации не ограничивают применение ингибиторов ТКБ только у больных высокой группы риска. В действующей версии указано, что терапия одним из ингибиторов ТКБ показана больным с отсутствием мутаций генов IGHV (часть из которых характеризуется промежуточным риском) [3]. В проекте обновленных клинических рекомендаций применение акалабрутиниба, ибрутиниба, венетоклакса предусмотрено у большинства пациентов в I линии терапии, вне зависимости от возраста, соматического статуса, наличия драйверных генетических мутаций [4]. При этом, в отличие от больных высокой группы риска, для которых проведение РКИ со включением устаревших подходов к лечению не представляется возможным в силу этических причин, для пациентов промежуточного и низкого риска имеются убедительные данные о наличии преимуществ ингибиторов ТКБ по сравнению со стандартными подходами к лечению. Например, в исследовании акалабрутиниба +/– обинутузумаб против обинутузумаба +/– хлорамбуцил (ELEVATE-TN [17]) и ибрутиниба против хлорамбуцила (RESONATE-2 [10]), где изучались в основном пациенты низкого и промежуточного риска, показано, что ингибиторы ТКБ имеют преимущество перед стандартными вариантами терапии ХЛЛ. Таким образом, расширение их применения в реальной практике способно внести больший вклад по сравнению с рассчитанным нами в настоящем исследовании.
При интерпретации результатов данного исследования следует учитывать несколько ограничений.
Во-первых, при расчете вероятности прогрессии больных ХЛЛ высокого риска, получающих I линию терапии, использовались данные клинических исследований для пациентов с делецией 11q, в то время как при расчете численности целевой популяции предполагалось, что к группе высокого риска относятся пациенты и с иными прогностическими факторами, определенными в клинических рекомендациях [3]. Предполагалось, что эффективность ингибиторов ТКБ по сравнению со стандартной химиотерапией для всех пациентов высокого риска соответствует наблюдаемой по подгруппе пациентов с del(11q). Данное допущение, скорее всего, снижает сравнительные преимущества ингибиторов ТКБ перед стандартной терапией у целевой популяции больных, так, пациенты с del(17p) и/или mut(TP53), которые входят в высокую группу риска, характеризуются менее благоприятным прогнозом по сравнению с del(11q) [13, 14].
Во-вторых, расчет потенциального числа пациентов, которым показаны лекарственные препараты, основан на данных статистики и опросе врачей, имевших опыт лечения больных ХЛЛ с использованием ибрутиниба в России. Такие оценки нельзя считать в высокой степени точными.
В-третьих, предложенная в рамках исследования оптимизация практики назначения лекарственных препаратов для пациентов с ХЛЛ высокой группы риска предполагает проведение генетического тестирования на наличие определенных мутаций у всех новых пациентов с ХЛЛ, которым показана терапия. С этой точки зрения эффект от расширения доступности оцениваемых препаратов может быть несколько переоценен, так как добиться 100% охвата тестированием в реальной практике проблематично. При этом мы не оценивали дополнительные затраты на расширение охвата генетическим тестированием.
Наконец, для принятия взвешенных решений о распределении ресурсов на оказание медицинской помощи в соответствии с клиническими рекомендациями необходимо иметь представление о затратной эффективности всех доступных современных вариантов лечения ЗНО. Таким образом, расширение перечня лекарственных препаратов, рассмотренных в рамках представленной методики оценки вклада в достижение поставленных целей по снижению смертности, является одним из направлений дальнейших исследований.
Заключение
Ежегодно в России 623 больных ХЛЛ высокой группы риска могут быть пролечены с использованием ингибиторов ТКБ, из них 345 не получают оптимальную для них терапию.
Применение ингибиторов ТКБ в I линии лечения ХЛЛ у больных высокого риска позволяет существенно снизить риск смерти по сравнению со сценарием применения стандартной химиотерапии. По итогам математического моделирования ОУ смерти при применении ингибиторов ТКБ по сравнению со стандартной химиотерапией составило 0,21 (95% ДИ: 0,12—0,35).
В случае, если все новые пациенты высокого риска будут пролечены с использованием ингибиторов ТКБ (акалабрутинибом или ибрутинибом), количество предотвращенных смертей за год составит 9 случаев, за 3 года — 139, а за 10 лет — 1235 по сравнению с текущей практикой распределения пациентов по видам терапии.
Если все пациенты из целевой популяции исследования будут приступать к терапии ибрутинибом, дополнительные затраты бюджетной системы Российской Федерации составят в среднем 6,8 млрд руб. в год. Применение акалабрутиниба при одинаковом клиническом эффекте (снижении смертности от новообразований) требует меньших дополнительных затрат бюджетной системы Российской Федерации по сравнению со сценарием применения ибрутиниба на 30% (+4,8 млрд руб. в год в среднем).
Участие авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Статья подготовлена в рамках выполнения научно-исследовательской работы государственного задания РАНХиГС.
1 Двадцать пять врачей из Москвы и МО, 15 — из Санкт-Петербурга и 60 — из остальных городов России.
2 Следует отметить, что в перечисленных клинических исследованиях рассматривалась не только первая, но и последующие линии лечения. Однако сравнительная эффективность ибрутиниба против химиотерапии по критерию ВБП не зависела от линии терапии: по данным подгруппового анализа, приведенного в публикации T. Kipps и соавт. (2019) [12], различия в риске прогрессирования или смерти в группах пациентов, ранее получавших 0 линий терапии и ≥1 линии терапии, были статистически незначимыми (отношение угроз составило 0,8 при 95% ДИ 0,6—1,1, p=0,21). Это позволяет использовать результаты объединенного анализа для моделирования эффективности терапии первой линии.
3FCR, BR и прочее в сумме в общей группе высокого риска (см. табл. 2).