За последние несколько лет в России направление Real World Evidence (RWE) — совокупность доказательств рутинной практики — стало неотъемлемой частью стратегии многих фармацевтических компаний и контрактно-исследовательских организаций (КИО) [1, 2]. Отмечается значительный рост интереса медицинского сообщества к данным, получаемым в этих исследованиях, и, как следствие, рост числа публикаций (оригинальных и обзорных) как в мире, так и в России [3]. По сути, сегодня формируется новая система знаний, новый подход в системе исследований, в оценке медицинских технологий [1].

Значимой, наиболее изученной и наиболее используемой/внедренной составляющей RWE являются неинтервенционные (наблюдательные) исследования (НИ). Выступая спонсорами и организаторами такого рода исследований со стороны фармацевтических компаний, мы сталкиваемся со сложностями на разных этапах проведения НИ. Одной из фундаментальных проблем является недостаточность нормативно-правового регулирования, в том числе в вопросах обеспечения качества.

Именно поэтому цель данной статьи — актуализация проблемы обеспечения качества НИ. Международные базовые регуляции в области клинических исследований (КИ) регламентируют внедрение системы обеспечения и контроля качества на разных этапах работы с данными [4—6], в то время как не существует регулирования в области обеспечения качества ни для НИ в частности, ни для всего направления RWE в целом. Вследствие этого стандарты обеспечения качества исследований разрабатываются самостоятельно спонсорами исследований и КИО, что приводит к значительно различающимся требованиям в области обеспечения качества НИ.

В данной статье приводятся рекомендации, основанные на многолетнем опыте обеспечения качества реализации НИ в вопросах мониторинга. Обеспечение качества (quality assurance) как системный подход компании при выполнении НИ — вопрос достаточно емкий и может быть темой отдельной публикации. К сожалению, при поиске в библиографических базах данных мы не обнаружили ни одной статьи, раскрывающей вопросы мониторинга в НИ, поэтому мы опираемся только на публикации, построенные на основании КИ.

Обеспечение качества в исследованиях рутинной практики

При высокой распространенности НИ в России [1, 7] по-прежнему существует значительное предубеждение и недоверие к их результатам. И проблема не только в более низком уровне доказательности по сравнению с КИ, но и в первую очередь, на наш взгляд, в отсутствии единых регламентов обеспечения качества. Опыт внедрения направлений НИ/RWE в фармацевтической отрасли, а также опыт реализации десятков НИ приводит нас к важному выводу: обеспечение качества исследований рутинной практики возможно только при наличии системы менеджмента качества (СМК) как у компаний-спонсоров исследований, так и у КИО.

При создании СМК для исследований НИ/RWE необходимо принимать во внимание [8—11]:

— международные регуляции — как для КИ, так и для RWE (такой подход часто можно видеть в СМК международных фармацевтических компаний);

— российское законодательство¹ и отраслевые рекомендации²;

— стандартные процедуры СМК инициатора исследования (спонсора);

— стандартные процедуры КИО;

— результаты аудитов и инспекций, лучшие практики, методы, алгоритмы, реализуемые в КИ (рис. 1).

Рис. 1. Формирование системы менеджмента качества для исследований рутинной практики.

КИ — клиническое исследование; НИ — неинтервенционное исследование; КИО — контрактно-исследовательская организация; RWE — Real World Evidence.

Разработка СМК для НИ должна проводиться с соблюдением всех ключевых принципов менеджмента качества. Опыт внедрения в фармацевтической отрасли показывает, что наиболее важную роль для обеспечения качества и повышения эффективности играют следующие принципы: системный подход (направление НИ/RWE как система процессов), процессный подход (разработка и понимание всех ключевых процессов, их частей, шагов), управление человеческими ресурсами и привлечение поставщиков услуг или материалов к исследованию. Наиболее важным ценностным принципом является ориентация на пациента.

Как Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), так и Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency, EMA) рекомендуют внедрение управления рисками при обеспечении качества (quality risk management) [4, 5, 12]. Ключевая идея заключается в системном подходе к факторам риска, их оценке, контролю, коммуникации и проверке рисков с целью влияния на качество на протяжении реализации жизненного цикла продукта — в применении к исследованиям на всех стадиях, начиная от идеи и до публикации результатов исследования [4, 5, 12].

В НИ для внедрения управления рисками при обеспечении качества могут быть использованы как классические документы СМК (например, стандарты/политики или стандартные операционные процедуры, СОПы), так и планы исследований (шаблоны которых часто также являются документами СМК): например, План управления рисками (Risk Management Plan), План контроля качества (Quality Control Plan). Опыт внедрения такого подхода в разного рода НИ показал на практике его важную роль для улучшения качества исследования и получения надежных результатов.

Однако по-прежнему наиболее распространенным подходом в исследованиях является мониторинг. И хотя мониторинг сам по себе, без использования системного подхода в управлении рисками и качеством, не может гарантировать качество исследований [4], мы сфокусируемся именно на нем и, в частности, на концепции мониторинга НИ, основанного на рисках.

Особенности неинтервенционных исследований, влияющие на процессы обеспечения и контроля качества

НИ имеют ряд особенностей, оказывающих прямое влияние на специфику мониторинга (см. таблицу).

Таблица. Особенности неинтервенционных исследований, влияющие на процессы обеспечения и контроля качества

1. Выбор исследовательских центров определяется дизайном исследования, и, как правило, критерии отбора более простые, чем в КИ. Предъявляется меньше требований к технической оснащенности исследовательских центров, опыту исследователей в КИ и временным затратам. Важными факторами являются наличие необходимого количества пациентов в рутинной практике и возможность завершения их наблюдения в соответствии с протоколом. В НИ могут участвовать различные типы учреждений: бюджетные, коммерческие, ведомственные, вузы, стационары, специализированные центры, поликлиники и др.

2. Отсутствие обязательств по заключению договора с ЛПУ [7]. Договор между учреждением и КИО/спонсором заключается только по требованию спонсора или руководства учреждения, что, как следствие, может привести к отсутствию ответственности со стороны администрации ЛПУ.

3. Отсутствие исследовательской группы, отсутствие понятия «главный исследователь» (часто). В НИ каждый врач, по сути, является исследователем (особенно в НИ, собирающих амбулаторные данные). Однако в некоторых центрах ответственный врач может организовать команду исследователей. Помимо этого, НИ предполагают, как правило, большое число врачей-участников (до нескольких сотен) и, как следствие, их различный опыт участия в исследованиях и различный уровень технической подготовки.

4. Опыт участия. В большинстве случаев на территории РФ для проведения НИ не требуются опыт участия в КИ и предварительное обучение принципам надлежащей клинической практики. НИ, как правило, осуществляют врачи с большой клинической практикой и достаточным, в соответствие с протоколом исследования, опытом профессиональной деятельности.

5. Первичная документация. См. раздел «Специфика on-site мониторинга в неинтервенционных исследованиях».

6. Особенности данных рутинной практики, Real World Evidenceata (RWD) [2]: отсутствие исходной нацеленности RWD на решение научных задач; особенности структуры RWD; пропущенные данные (missing data); наличие несогласованных данных (inconsistent data); соблюдение принципа невмешательства в создание RWD.

Все указанные особенности НИ влияют на механизм и качество проведения исследования в центрах и должны быть учтены при определении количества, кратности и формата мониторинговых активностей, а также определении объема и содержания мониторинга.

Концепция мониторинга, основанного на рисках (Risk-Based Monitoring)

В контексте исследований мониторинг может быть использован в различных значениях. В соответствии с правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (ЕАЭС) мониторинг (monitoring) — это деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, СОПами, надлежащей клинической практикой (GCP) и нормативными требованиями³. Мониторинг — один из инструментов контроля качества, позволяющий оценить реализацию запланированных активностей в исследовании [4].

В настоящее время не существует однозначного перевода термина Risk-Based Monitoring (RBM), можно встретить следующие: мониторинг, основанный на рисках; риск-ориентированный мониторинг; мониторинг, основанный на анализе рисков. В основу RBM положены ключевые понятия и принципы управления рисками при обеспечении качества [4].

Внедрение RBM лежит в основе двух типов стратегий компаний в области исследований: это стратегии сокращения расходов и стратегии ускорения исследования [13]. При этом структура финансовых расходов на исследование часто такова, что стратегия ускорения автоматически может привести к экономии бюджета. Парадоксально, но в НИ, где и так часто экономят на вопросах обеспечения качества, внедрение RBM приведет к применению ключевых аспектов контроля качества и, как следствие, к улучшению качества реализуемых НИ.

Из-за отсутствия прямых регуляций и методик при внедрении в НИ концепции мониторинга, основанного на рисках, мы использовали руководство FDA от 2013 г. Guidance for Industry: Oversight of Clinical Investigations — A Risk-Based Approach to Monitoring («Руководство для индустрии: контроль клинических исследований — концепция мониторинга, основанного на рисках») [4] и руководство ЕМА от 2013 г. Reflection paper on risk based quality management in clinical trials («Аналитический доклад о внедрении управления рисками для обеспечения качества клинических исследований») [5]. Данные документы описывают стратегический и базовый тактический уровни реализации, не включают операционный (детали, методы) и применимы только к КИ. Использование их для создания концепции RBM в НИ требует обязательного учета особенностей НИ.

Любая концепция мониторинга, основанного на рисках, должна быть построена на двух ключевых принципах: защита прав участников исследования и обеспечение качества результатов исследования [4]. Однако RBM в НИ имеет свои отличительные черты: из-за отсутствия вмешательства в практику безопасность пациентов определяется рутинным применением препарата и системой фармаконадзора⁴, следовательно, не может быть заложена в концепцию RBM.

Методология управления рисками (включая идентификацию рисков, оценку и др.) хорошо представлена в разделе IV руководства FDA [4]. Не существует уникальной единой концепции RBM, которая была бы применима для всех исследований или только для всех НИ. Концепцию RBM необходимо каждый раз составлять для конкретного исследования, учитывая специфику дизайна, терапевтическую область, сбор данных, конечные точки, особенности популяции и др. Разрабатывая RBM для НИ, мы рекомендуем каждое положение оценивать при помощи вопросов типа: «Как особенности НИ могут повлиять на это действие/оценку/выводы?», «Применимо ли это к НИ?».

Разработка Плана мониторинга (Monitoring Plan) НИ является важной составляющей процесса разработки и внедрения RBM. По сути, такой документ должен сочетать в себе положения «классического» плана мониторинга и плана управления рисками. Опыт реализации стратегий RBM в различных НИ показал, что при проведении НИ можно использовать обе группы методов, описанных в руководстве FDA [4]:

— мониторинг в центре (on-site monitoring) — очная оценка, проводимая спонсором или его представителями непосредственно в исследовательских центрах;

— централизованный мониторинг (centralized monitoring) — удаленная оценка, проводимая спонсором или его представителями за пределами исследовательских центров.

Особенности мониторинга исследовательских центров в неинтервенционных исследованиях

Для НИ применимы все типы мониторинговых визитов/активностей, используемых в КИ: 1) предварительная оценка исследовательских центров (feasibility); 2) дополнительная оценка центра/врача до исследования (pre-study visit); 3) открытие центра (initiation); 4) собственно мониторинг; 5) закрытие центра (close-out). Мониторинг исследовательских центров в НИ может проводиться как непосредственно в центре, так и с использованием методов централизованного мониторинга.

К сожалению, в настоящее время не существует публикаций, описывающих статистику использования этих типов активностей в НИ. Суммируя наш опыт, можно отметить колоссальную разницу в методологии: от неиспользования ни одного из типов (т.е. в НИ происходит только сбор данных и их анализ) до использования всех 5 видов мониторинга с большим разнообразием вариантов проведения между этими «двухполюсными» подходами (например, обязательность проведения только визитов закрытия или обязательность инициации и 1—2 визитов собственно мониторинга и т.д.).

Предварительная оценка исследовательских центров (feasibility). Формат: сбор информации в открытых источниках, опросник, контакт по телефону. Критерии отбора лечебных учреждений и исследователей могут быть описаны в протоколе или ином документе исследования. Акценты в вопросах: опыт в исследованиях (любых, не только GCP), профессиональный опыт, оценка количества пациентов (соответствующих протоколу) в рутинной практике врача, опыт применения препарата. Задача: оценить опыт исследователя и возможности реализации исследования. Отсутствие GCP-сертификата (Good Clinical Practice, GCP) или опыта участия в исследованиях (как правило) не является основанием для отказа в участии в НИ. Отсутствие опыта назначения препарата исследования может быть критерием невключения исследователя в НИ.

Дополнительная оценка (pre-study visit). В НИ используется редко, что обусловлено минимальными по сравнению с КИ требованиями к центру.

Особенности остальных типов активностей при мониторинге исследовательских центров представлены на рис. 2.

Рис. 2. Особенности мониторинга исследовательских центров при проведении неинтервенционных исследований.

НИ — неинтервенционное исследование.

Специфика on-site мониторинга в неинтервенционных исследованиях

Одним из самых привычных типов мониторинга является непосредственный визит в исследовательские центры. В отличие от КИ в НИ (и это соответствует RBM) можно выделить 2 основные задачи такого визита: верификация данных (Source Data Verification, SDV) и обеспечение соблюдения прав пациентов. Основываясь на нашем опыте, можно отметить следующие ключевые аспекты on-site мониторинга, характерные для НИ: частота и график визитов, доля (в процентах) и ключевые параметры верификации, работа с первичной документацией и место проведения визита.

Частота и график мониторинговых визитов определяются на основании положения стратегии RBM и должны быть документированы в Плане мониторинга. Они могут зависеть от ряда факторов — это опыт исследователей, динамика и объем включения пациентов, наличие проблем/рисков, выявленных в ходе централизованного мониторинга, — и других идентификаторов рисков. Определение доли (%) и ключевых параметров, по которым производят верификацию данных, в значительной степени зависит от протокола НИ, в частности от плана наблюдения/сбора данных, целей и конечных точек исследования.

Наиболее сложным этапом является процесс сверки данных первичной документации. Чаще всего мониторы в НИ сталкиваются со следующими проблемами.

1. Формат первичной документации. Несмотря на рост электронного формата, в настоящее время первичная документация часто ведется именно на бумажном носителе. Документация, которая имеется в электронном формате, упрощает проверку первичных данных, однако часто возникают ситуации, когда информации в бумажном формате больше, чем в электронном.

2. Особенности электронного формата. Все большее распространение получают медицинские информационные системы (МИСы). Пользовательский интерфейс и функциональные особенности МИСов отличаются в учреждениях и регионах. Навыки работы в таких системах у врачей-исследователей тоже разные.

3. Неструктурированные исходные данные (причем как в бумажном формате, так и в электронном) — необходимость искать нужную информацию среди большего объема данных/текста приводит к увеличению затрат времени во время визита.

4. Большой объем документации для проверки. Наиболее часто отмечается при длительном сборе данных о пациенте (как правило, более 1 года) и в определенных терапевтических областях (пациент часто вынужден посещать врача, частые изменения схем лечения и т.п.).

5. Особенности ведения записей в учреждении в целом либо конкретным специалистом; нет унификации для некоторых/всех исследовательских центров. Для поликлиник характерна первичная документация, содержащая данные, которые охватывают большой период наблюдения пациента. В стационарах чаще всего встречаются объемное описание периода стационарного лечения и краткие данные остального анамнеза. В медицинских учреждениях, оказывающих консультативные услуги / специализированный прием (например, диагностические центры, отделения больниц, диспансеры и т.п.), в медицинской документации содержатся данные, зафиксированные во время приема конкретным специалистом, а анамнез и сопутствующее лечение крайне сжаты и могут быть записаны со слов пациента.

6. Доступность первичной документации на мониторинговом визите. Первичная документация является частью рутинной практики, и ее документооборот внутри учреждения имеет особенности. Карта может находиться на проверке страховой компании, может быть «на руках у пациента», может быть затребована другим специалистом и многое другое.

Таким образом, еще в период подготовки исследователя к участию в исследовании (до или во время инициации) монитору необходимо учитывать особенности ведения первичной медицинской документации в каждом медицинском центре: уточнять способ ведения первичной документации в медицинском учреждении, обращать внимание врача-исследователя на объем и ее доступность на мониторинговом визите, согласовывать с исследователем порядок, вид и количество документов, которые могут быть предоставлены при мониторинге.

Место проведения визита в НИ имеет также свои особенности. В КИ, когда центры аккредитованы, как правило, складывается четкая система управления исследованием, включая специально отведенное пространство для различных задач КИ. Визит в рамках НИ может проходить, например, в помещении конференц-зала, в свободной палате, библиотеке, ординаторской; нередко в течение визита монитор вынужден перемещаться из одного помещения в другое.

И наконец, в НИ могут принимать участие несколько врачей из одного учреждения (в нашей практике до 9 человек). Отсутствие понятия исследовательских групп, независимость каждого исследователя создают дополнительные сложности при планировании даты и времени проведения визита, принимая во внимание разные графики смен, отпускные периоды, пребывание на больничном листе, а также возникающие форс-мажорные обстоятельства.

Удаленный мониторинг исследовательских центров

Важная роль в НИ отводится проведению удаленного мониторинга (remote monitoring) исследовательских центров (как правило, в формате телеконференций или телефонных звонков). Правильно спланированный удаленный мониторинг позволяет:

— проверить соответствие проводимого исследования протоколу и нормативным требованиям в большом количестве центров за короткий промежуток времени;

— выявить отклонения от протокола исследования;

— определить статус набора и наблюдения пациентов в центре, выявить проблемные точки и разработать план коммуникации с центром;

— проверить понимание исследователем процедур подписания информированного согласия;

— определить правильность понимания исследователем вопросов безопасности и требований фармаконадзора;

— проверить полноту и правильность заполнения индивидуальной регистрационной карты исследователем, провести верификацию данных;

— определить полноту и состояние документов в файле исследователя;

— предоставить исследователю ответы на вопросы, возникшие в ходе исследования.

Удаленный мониторинг, являясь частью методологии централизованного мониторинга, дает возможность:

1) выявить максимальное количество ошибок при включении первых пациентов в исследовательском центре и разработать систему превентивных мер, позволяющих избежать ошибок в дальнейшем во всех инициированных центрах;

2) провести в целом удаленную оценку исследования в центре и определить алгоритм дальнейших действий в отношении центра;

3) рационально распределить ресурсы проектной группы;

4) сократить бюджет на расходы, связанные с визитами очного мониторинга, особенно в центры удаленных регионов;

5) с учетом выявленных рисков своевременно скорректировать график визитов мониторинга / стратегию RBM.

Максимально эффективно оценить качество проведения исследования в центре можно с помощью проект-специфичного опросника. Для выявления проблемных точек в центре вопросы в опроснике должны быть открытыми или уточняющего характера, а также содержать аспекты, соответствующие положениям правильно спланированного мониторинга (см. выше).

Централизованный мониторинг с использованием методов статистики

В ходе исследования могут возникать многочисленные ошибки, связанные с недопониманием деталей исследования, отклонениями от протокола, фальсификацией данных, человеческим фактором при внесении данных. В случае использования электронных баз данных RBM позволяет проводить оценку качества данных с использованием методов статистики [14—16].

На основании анализа базы данных [14—18] проводится оценка по ключевым переменным значениям, специфичным для исследования. Результат может сравниваться как с контрольными данными [17], так и между исследовательскими центрами для выявления отклоняющихся значений [15, 16]. Статистические методы позволяют учитывать ожидаемую долю ложных отклонений и выявить противоречивость данных по различным переменным [15, 16]. При переходе к дальнейшему подробному анализу данных исследовательского центра можно выявить сфабрикованные данные, определить наиболее часто встречающиеся ошибки и т.п.

Выявление ключевых параметров, требующих дополнительного усиленного контроля, в свою очередь, помогает определить частоту, сроки и необходимость очного мониторинга [15—18]. Такими ключевыми параметрами могут быть данные, получаемые при измерениях, лабораторные данные [15, 17], данные, вычисляемые самим исследователем, регулярные задержки внесения данных, высокий уровень регистрации нежелательных явлений и т.п.

В нашей практике мы регулярно сталкиваемся с неполным внесением данных, например анамнеза и сопутствующей терапии, с непреднамеренными ошибками в записях (даты, любые измеряемые показатели), с пропусками в данных, с ошибками при самостоятельном вычислении периода времени (например, между датами начала и окончания терапии), с путаницей при выборе каких-либо вариантов из предложенных в индивидуальной регистрационной карте (если их можно понимать двояко или если в рутинной практике получается больше возможных вариантов).

В ходе исследования необходимо регулярно проводить централизованный мониторинг данных для быстрого выявления новых повторяющихся в них ошибок. Это позволяет своевременно обратить внимание всех исследователей на типичные ошибки и определить необходимость проведения мониторингового визита. В свою очередь, такой подход позволяет экономить время и силы монитора, а также поддерживать чистоту базы данных на высоком уровне с самого начала исследования.

Более того, централизованный мониторинг с использованием методов статистики приобретает особую важность для исследований, проводимых на основе уже существующих (вторичных) данных. Таким образом, централизованный мониторинг с использованием методов статистики, скорее всего, в ближайшем будущем станет играть важную роль в обеспечении качества всего направления Real World Evidence в целом.

Заключение

Обеспечение качества исследований рутинной практики возможно только при наличии системы менеджмента качества как у компаний — спонсоров исследований, так и у контрактно-исследовательских организаций. Разработка системы менеджмента качества для неинтервенционных (наблюдательных) исследований должна проводиться с соблюдением всех ключевых принципов менеджмента качества. Внедрение управления рисками при обеспечении качества (quality risk management) является важным аспектом реализации неинтервенционных исследований.

Внедрение в неинтервенционные исследования мониторинга, основанного на рисках, обеспечивает следующие составляющие стратегии компаний в области исследований: стратегию сокращения расходов, стратегию ускорения исследования, стратегию повышения качества. В неинтервенционных исследованиях любая концепция мониторинга, основанного на рисках, должна быть построена на двух ключевых принципах: защита прав участников исследования и обеспечение качества результатов исследования. План мониторинга неинтервенционных исследований является важной составляющей процесса разработки и внедрения концепции.

При проведении неинтервенционных исследований эффективным является использование двух групп методов: мониторинг в центре (on-site monitoring) и централизованный мониторинг (centralized monitoring). Особенности неинтервенционных исследований в значительной степени влияют на планирование и реализацию концепции мониторинга, основанного на рисках, и должны быть учтены в таких видах активностей, как on-site и удаленный мониторинг исследовательских центров, а также в целом централизованный мониторинг.

Системный подход к формированию процессов и регуляций в области обеспечения качества проводимых в России неинтервенционных исследований не только является важным шагом на пути к его улучшению, но и закладывает основы для развития обеспечения качества в исследованиях рутинной практики и в целом направления Real World Evidence.

Конфликт интересов. Авторы являются сотрудниками компании, являющейся спонсором проведения исследований рутинной клинической практики (включая неинтервенционные исследования), и сотрудниками контрактно-исследовательской организации.

Финансирование. Статья опубликована без финансовой поддержки.

---

¹Федеральный закон «О персональных данных» №152-ФЗ от 27.06.06.

² ГОСТ ISO 9000-2011. Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь от 2018 г. [Quality management systems. Fundamentals and vocabulary. 2018. (In Russ.)].

³Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. Утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №79. [Rules for Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union. Approved by the Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission of November 3, 2016, No. 79].

⁴ Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза. Утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №87. [Rules of Good Pharmacovigilance Practice of the Eurasian Economic Union. Approved by the Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission of November 3, 2016, No. 87].