Введение

Клиническая лабораторная диагностика — одно из наиболее динамично развивающихся направлений медицины [1—3]. От 60% до 70% всех врачебных решений в отношении диагностики, лечения, назначения медикаментозной терапии или профилактики принимаются на основании результатов лабораторных исследований [4, 5]. Это предопределяет особое внимание к всестороннему изучению функциональных возможностей медицинских изделий для диагностики in vitro (МИ ИВД).

В действующих отечественных нормативных документах приводится несколько вариантов определения термина МИ ИВД¹. Наиболее полное содержится в ГОСТ ISO 14971-2021 «Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям»: (3.7) медицинское изделие для диагностики in vitro (in vitro diagnostic medical device — IVD) — изделие, в том числе реагенты, калибраторы, контрольные материалы, емкости для проб, программное обеспечение и связанные с ними инструменты, аппараты или другие устройства, которое, вне зависимости от использования его отдельно или в сочетании, предназначено изготовителем для in vitro исследования полученных из тела человека проб исключительно или главным образом для предоставления информации в целях диагностики, мониторинга или оценки совместимости.

Все приведенные в других отечественных стандартах толкования термина МИ ИВД несущественно отличаются от вышеприведенного и в той или иной степени гармонизированы с определениями, которые содержались в аналогичных зарубежных стандартах на момент их принятия.

В Решении Совета ЕЭК от 12.02.16 №29 «О правилах проведения клинических и клинико-лабораторных испытаний (исследований) медицинских изделий» (далее по тексту Решение Совета ЕЭК №29) определение МИ ИВД содержит уточнения и дополнения в части целей его применения (получение информации относительно физиологического или патологического состояния, врожденной патологии, предрасположенности к определенному клиническому состоянию или болезни, совместимости тканей с потенциальным реципиентом, прогнозирования реакций на терапевтические воздействия, выбор терапевтических средств и (или) контроль лечения).

Во вступившем в силу Регламенте Европейского парламента и Совета Европейского союза 2017/746 от 5 апреля 2017 г. о медицинских изделиях для диагностики in vitro, а также об отмене Директивы 98/79/EC и Решения 2010/227/ЕС Европейской Комиссии (далее по тексту Регламент Европейского парламента и Совета Европейского союза 2017/746) определение МИ ИВД представлено в расширенном и детализированном виде [6]: под медицинским изделием для диагностики in vitro подразумевается любое медицинское изделие, являющееся реагентом, продуктом реагентов, калибратором, контрольным материалом, набором реагентов, инструментом, аппаратом, частью оборудования, программным обеспечением или системой, используемыми по отдельности или вместе, предназначенное производителем для применения in vitro для анализа проб, включая донорские кровь и ткани, полученные из человеческого тела, исключительно или преимущественно с целью получения информации по одному или нескольким из следующих вопросов:

a) о физиологическом или патологическом процессе или состоянии;

b) о врожденных физических или умственных недостатках;

c) о предрасположенности к патологическим состояниям и заболеваниям;

d) для определения безопасности и совместимости с потенциальными реципиентами;

e) для прогнозирования эффекта лечения или реакции на лечение;

f) для определения и контроля терапевтических мер.

Емкости для образцов также рассматриваются как медицинские изделия для диагностики in vitro².

От используемых МИ ИВД напрямую зависит один из главных показателей качества лабораторных исследований — их клиническая информативность, которая «тем выше, чем более близкое к истинному представление о наличии и характере патологии у пациента формируется на основе результатов этих исследований» (ГОСТ Р 53022.3-2008). В обеспечении высокой клинической информативности лабораторных тестов особая роль принадлежит исследованиям функциональных характеристик МИ ИВД, реализуемым при проведении клинических испытаний с использованием образцов биологических материалов человека.

В соответствии с действующими Правилами государственной регистрации медицинских изделий (далее по тексту Правила государственной регистрации), утвержденными Постановлением Правительства Российской Федерации от 27.12.12 №1416, клинические испытания — это разработанное и запланированное систематическое исследование, предпринятое, в том числе с участием человека в качестве субъекта, для оценки безопасности и эффективности медицинского изделия. Клинические испытания являются неотъемлемой частью оценки соответствия медицинских изделий, проводимой в целях государственной регистрации медицинских изделий, в том числе в целях внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на ранее зарегистрированное изделие. Оценка соответствия в форме клинических испытаний осуществляется в соответствии с порядком (далее по тексту Порядок проведения оценки соответствия), утвержденным Приказом Минздрава России от 30.08.21 №885н (далее по тексту Приказ №885н) при соблюдении требований действующего законодательства Российской Федерации об обращении медицинских изделий, нормативной, технической документации производителя (изготовителя) медицинского изделия, а также документов национальной системы стандартизации, содержащих требования, правила и методы исследований (испытаний) и измерений медицинских изделий.

Клинические испытания МИ ИВД с позиций отечественной и международной практики оценки соответствия подразумевают осуществление всесторонней характеристики аналитической и клинической эффективности этих изделий, а также функциональных и эксплуатационных свойств.

Так, согласно пункту 48 Порядка проведения оценки соответствия, утвержденного Приказом №885н, клинические испытания медицинских изделий для диагностики in vitro, называемые также клинико-лабораторными испытаниями, проводятся в лабораторных условиях с применением образцов биоматериала пациентов, взятых в ходе лечебно-диагностического процесса, для проверки функциональных характеристик и (или) эффективности медицинского изделия при использовании его в соответствии с назначением, предусмотренным документацией производителя. В Решении Совета ЕЭК №29 клинико-лабораторные испытания (исследования) медицинского изделия для диагностики in vitro определяются как систематические испытания аналитических характеристик и, где применимо, клинической эффективности, проводимые с целью установления или подтверждения соответствия МИ ИВД назначению, установленному производителем.

Таким образом, в настоящее время клинические испытания МИ ИВД не просто попытка практического использования изделия в клинико-диагностической лаборатории в соответствии с инструкцией по его применению. Испытания стали разноплановой масштабной экспериментальной работой, которая должна проводиться lege artis, на самом современном уровне. Неслучайно в нормативно-методических документах применительно к клиническим испытаниям все чаще встречается слово «исследование», а лицо, ответственное за проведение клинических испытаний в медицинской организации, называют главным исследователем.

Из вышеизложенного становится очевидным, что клинические испытания МИ ИВД фактически превратились в самостоятельную ветвь медицинской науки, что требует разработки теоретических основ сформировавшейся новой области знания. Именно этой проблеме и посвящена настоящая статья.

Клинические испытания МИ ИВД как прикладная междисциплинарная наука

Взгляд на клинические испытания МИ ИВД как научную деятельность формировался постепенно, по мере расширения исследовательской составляющей испытаний и внедрения в эту сферу современных научных подходов. Характеризуя научные исследования в области медицины, Н.М. Буланов и соавт. [7] отмечают, что они представляют собой «спланированные и систематизированные действия, направленные на получение достоверных данных для решения разных медицинских проблем, используя данные с высокой степенью точности». Это описание перекликается с определениями клинических испытаний и исследований, содержащимися в национальных правилах государственной регистрации и других нормативных правовых документах.

Планирование исследования при проведении клинических испытаний МИ ИВД базируется на исследовательской парадигме, особенности которой будут рассмотрены ниже.

Научно-исследовательская работа, как известно, включает четыре шага: дизайн, сбор данных, статистический анализ и публикацию [8]. Ключевым этапом любого исследования является дизайн, включающий в себя определение формата эксперимента, расчет размера выборки, обоснование конечных точек [7,9]. Эти этапы, за исключением публикации, реализуются при проведении клинических испытаний МИ ИВД. При этом планирование испытаний как часть дизайна базируется на исследовательской парадигме, особенности которой будут рассмотрены ниже.

Формат научного исследования для испытаний и клинической оценки медицинских изделий и МИ ИВД предусматривается и применимыми современными государственными стандартами, содержащими требования к научной обоснованности испытаний и применению научных подходов при их проведении (ГОСТ Р ИСО 14155-2022, ГОСТ Р 56429-2021, ГОСТ Р ИСО 20916-2022).

В нашей стране цели, задачи и процедура клинических испытаний МИ ИВД регламентированы на государственном уровне. Согласно п. 53 Порядка проведения оценки соответствия, утвержденного Приказом №885н, в ходе проведения таких испытаний определяют соответствие МИ ИВД нормативной документации, технической и эксплуатационной документации производителя (изготовителя); соответствие МИ ИВД предназначенному производителем применению и предлагаемым им методам использования; полноту и достоверность установленных нормативной документацией, технической и эксплуатационной документацией производителя (изготовителя) характеристик безопасности и эффективности МИ ИВД в соответствии с предназначенным производителем применением медицинского изделия по назначению, в том числе его диагностическую чувствительность, специфичность и воспроизводимость, а также функциональных характеристик (аналитическую чувствительность, специфичность, воспроизводимость, линейность и иные характеристики), указанных в технической и эксплуатационной документации производителя (изготовителя); качество медицинского изделия, эффективность и безопасность его применения.

Фактически современные клинические испытания МИ ИВД в РФ складываются из двух полноправных частей: собственно испытаний и поисковой научно-исследовательской работы.

Регламентированной частью клинических испытаний являются собственно испытания, которые представляют собой по своей сути подконтрольную эксплуатацию испытуемого МИ ИВД (ГОСТ Р 58454-2019). В этом случае в процессе испытаний подготовленный персонал (специалист в области клинической лабораторной диагностики) или непрофессиональный пользователь осуществляет проверку работоспособности заданного числа изделий согласно эксплуатационной документации. Такая проверка сопровождается контролем и учетом функциональных характеристик изделий с целью получения более достоверной информации об изменении качества изделия в условиях практического применения.

Однако реально проводимые клинические испытания не ограничиваются подконтрольной эксплуатацией изделия. В большинстве случаев при проверке функциональных характеристик МИ ИВД возникает необходимость решить две задачи: 1) провести ориентированные исследования, в результате которых будут получены новые знания для их последующего практического применения в сфере клинических испытаний; 2) осуществить прикладные исследования, базирующиеся на применении новых медицинских знаний при осуществлении испытаний МИ ИВД. Данный формат исследовательской деятельности в полной мере соответствует научно-исследовательским работам (НИР) поискового и прикладного характера (ФЗ от 23.07.1996 №127-ФЗ «О науке и государственной научно-технической политике», ст. 2 «Основные понятия, применяемые в настоящем Федеральном законе»). Результаты проведенных НИР составляют информационную основу протоколов клинических испытаний.

Клинические испытания МИ ИВД осуществляются на стыке нескольких видов деятельности: медицинской (оценка эффективность и безопасность применения), юридической (вопросы регулирования), экономической (материальные ресурсы). Поэтому их можно отнести к междисциплинарной науке, требующей тщательного планирования и грамотной реализации с учетом специфики медико-биологических исследований, требований законодательства и финансовой целесообразности.

Вопросы юридического характера, связанные с обращением медицинских изделий и их клиническими испытаниями, имеют ступенчатое государственное регулирование: от Конституции РФ до добровольно применяемых специализированных национальных и межгосударственных стандартов. Нормативное регулирование в сфере клинических испытаний медицинских изделий непрерывно изменяется: происходит гармонизация отечественного законодательства с требованиями международных организаций по стандартизации и формирование надежной правовой базы с учетом появления и развития новых технологий на фоне осмысления и оценки проблем прав человека и всего общества.

В то же время обновление государственной законодательной базы по объективным причинам происходит недостаточно быстрыми темпами и не охватывает все аспекты клинических испытаний из-за многочисленности и разнообразия МИ ИВД.

Здесь существенную помощь испытателям могли бы оказать оперативно утверждаемые профессиональным объединением специалистов лабораторной медицины методические документы частного характера (методические рекомендации и/или указания), которые обеспечили бы дополнительную систематизацию процесса клинических испытаний МИ ИВД конкретных типов. Разработка и внедрение таких документов повысит правомочность испытательных процедур при отсутствии информации о том, как провести и верифицировать испытания.

Экономические аспекты клинических испытаний МИ ИВД носят разноплановый характер. С одной стороны, проведение испытаний рассматривается как услуга, оказываемая медицинской организацией в рамках основных видов ее деятельности сверх установленного государственного задания. Ее стоимость рассчитывается по методике определения размера платы за экспертизу и испытания медицинских изделий в целях государственной регистрации медицинских изделий и предельных размеров платы за экспертизу и испытания медицинских изделий в целях государственной регистрации медицинских изделий, утвержденной Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22.11.11 №1386н. Вместе с тем установлены предельные размеры платы за испытания, которые определяются Приложением 2 к вышеупомянутому приказу и нормативными правовыми актами субъектов Российской Федерации (например, в Москве размеры платы уточняются Приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 14.12.11 №1743³).

С другой стороны, научно-исследовательская работа при проведении испытаний МИ ИВД предполагает дополнительное финансирование, и расходы, связанные с ней, могут значительно превышать фиксированные максимальные размеры платы за испытания. Это связано, в частности, с трудозатратами врачей и научных сотрудников на разработку и реализацию нестандартных решений, с неоднократными пробными постановками тестов или запусками оборудования с целью апробации на месте, с использованием дорогостоящих интерферирующих веществ и контрольных материалов.

Известно, что сегодня доходы лаборатории служат источником обновления ее основных фондов и само существование КДЛ, в том числе в структуре медицинской организации, во многом определяется экономическим расчетом [10]. Поэтому проведение клинических испытаний МИ ИВД должно стать дополнительным источником дохода как для лаборатории, так и для учреждения в целом.

В любом научно-исследовательском процессе организационно-экономическая составляющая играет далеко не последнюю роль [11]. Однако на сегодняшний день вопросы полноценной интеграции клинических испытаний в работу КДЛ как финансового слагаемого ее деятельности остаются нерешенными. В связи с этим одним из приоритетных научных направлений в сфере экономики можно считать разработку организационно-экономического проекта включения клинических испытаний МИ ИВД в деятельность практической лаборатории, предусматривающего клинико-экономический анализ планируемых испытаний, мотивацию труда сотрудников, реализующих НИР, долгосрочное экономическое планирование.

Важно подчеркнуть, что клинические испытания МИ ИВД имеют еще одно направление, которое в настоящее время лежит вне сферы нормативного регулирования. Это клинические испытания в процессе конструирования МИ ИВД, которые можно отнести к категории опытной эксплуатации МИ ИВД (ГОСТ Р 58454-2019). Многие производители нуждаются в адекватном медицинском сопровождении осуществляемых ими разработок, особенно на начальных этапах жизненного цикла МИ ИВД.

Показано, что ранняя оценка клинической эффективности любого медицинского изделия в контексте практического применения в здравоохранении может направить в нужное русло конструкторские решения производителя благодаря большому количеству реальных данных о его применении. Цель ранней оценки состоит в том, чтобы снизить количество неудач на каждом этапе процесса разработки, одновременно повышая экономическую эффективность использования ограниченных ресурсов и позволяя определить приоритет инноваций, которые с наибольшей вероятностью будут успешнее других [12, 13]. Сказанное в полной мере относится к МИ ИВД. Очевидно, что именно специалисты, систематически занимающиеся клиническими испытаниями, могут оказать создателям нового продукта неоценимую помощь.

Парадигма клинических испытаний МИ ИВД

Становление клинических испытаний МИ ИВД как научного направления неразрывно связано с развитием лабораторной медицины и осознанием ее проблем в целом. Современный взгляд на испытательную деятельность в этой сфере предопределяет необходимость следования определенной модели, опирающейся на обширные знания и мировой опыт. Совокупность общих убеждений и соглашений в научном сообществе о том, как следует понимать и решать данную научную задачу, называемая исследовательской парадигмой, предопределяет выбор методов, которые будут использованы при выполнении НИР [14].

Парадигма клинических испытаний МИ ИВД должна рассматриваться с позиций доказательной медицины, то есть опираться на информацию, содержащуюся в утвержденных отечественных и зарубежных клинических рекомендациях, руководствах и других специальных методических документах международного уровня [15, 16].

Для научной поддержки принятия нормативных решений по эффективности медицинских изделий, включая МИ ИВД, и грамотного планирования исследований сравнительно недавно сформировалась концепция «данных рутинной практики» — RWD (Real-World Evidence) [17—20]. Использование RWD в рамках парадигмы клинических испытаний изделий для диагностики in vitro имеет большое значение как при разработке дизайна, так и при анализе полученных результатов. Системный подход к НИР, опирающийся на RWE, будет способствовать росту качества, общей согласованности и полноты получаемых доказательств соответствия характеристик испытуемого изделия требованиям, предъявляемым к аналогам. С другой стороны, информация, полученная в ходе испытаний, сама по себе будет являться дополнительным источником данных для пополнения базы рутинной практики.

Стремительно растущий объем медицинских знаний привел к развитию современной персонализированной, предиктивной, превентивной, партисипативной и прецизионной медицины (5П), основу которой составляет клиническая лабораторная диагностика [21]. Испытания новых МИ ИВД органично вписываются в структуру медицины 5П, так как они являются неотъемлемым этапом внедрения в практику высокоэффективных приборов, наборов реагентов и программных продуктов, которые смогут обеспечить прорывные достижения медицины будущего.

Таким образом, создание парадигмы клинических испытаний МИ ИВД должно происходить на базе новейших принципов научно-исследовательской деятельности, что позволит выбрать оптимальные научные подходы при реализации исследования.

Научные подходы к проведению клинических испытаний МИ ИВД

Согласно номенклатурной классификации медицинских изделий по видам, утвержденной Приказом Минздрава России от 06.06.12 №4н, группа «5» медицинских изделий «Медицинские изделия для диагностики in vitro» включает в себя всего шесть подгрупп: анализаторы для диагностики in vitro; емкости/контейнеры для проб для диагностики in vitro; программное обеспечение для диагностики in vitro; реагенты/наборы для определения аналитов для диагностики in vitro; реагенты/оборудование/расходные материалы общелабораторные для диагностики in vitro; среды питательные для диагностики in vitro.

Несмотря на то что МИ ИВД уступают по количеству подгрупп другим группам медицинских изделий, они являются одним из лидеров соответствующего российского рынка [22].

МИ ИВД необыкновенно разнообразны по принципам действия, техническим и функциональным характеристикам. В связи с этим научные подходы к проведению клинических испытаний МИ ИВД во многом носят индивидуальный характер. В то же время применительно к клиническим испытаниям, проводимым в целях государственной регистрации, можно выделить несколько базовых научных направлений, универсальных для всех МИ ИВД.

Разработка стратегии клинических испытаний МИ ИВД

Стратегия клинических испытаний МИ ИВД включает в себя два подхода — общий, применимый ко всем изделиям данной группы, и индивидуальный, учитывающий специфические черты конкретного изделия [23]. Результатом определения стратегии клинических испытаний МИ ИВД является дизайн исследования, который находит свое отражение в программе, подлежащей утверждению или согласованию (в зависимости от национальных или межгосударственных правил). Разработка программы осуществляется на самом первом этапе взаимодействия испытательной организации с заказчиком.

Общий стратегический подход подразумевает включение в программу клинических испытаний оценку аналитических, функциональных и эксплуатационных характеристик изделия в зависимости от подгруппы, к которой оно относится. Индивидуальный стратегический подход заключается: в выявлении параметров изделия, отличающих его от аналогов соответствующей подгруппы; определении критических этапов процедуры клинико-лабораторных испытаний медицинского изделия; выборе путей, позволяющих провести проверку характеристик испытуемого изделия в объеме, достаточном для подтверждения его аналитической и клинической эффективности, а также безопасности.

Оба стратегических подхода совместно должны обеспечить научное обоснование конечных точек клинических испытаний и клинической значимости полученных результатов, что должно быть отражено в дизайне исследования и, соответственно, изложено в программе клинических испытаний. От полноты исследовательской программы зависит научная и практическая ценность проведенных испытаний.

В настоящее время в медицинских науках отсутствует единый, четко структурированный дизайн исследования [24], что связано прежде всего с необыкновенным разнообразием объектов и субъектов медицинских исследований. При этом в клинической медицине и при испытаниях лекарственных препаратов разработка стратегии исследования ведется более успешно, нежели в части клинических испытаний медицинских изделий вообще и МИ ИВД в частности [7,24].

Определение методологии клинических испытаний

Выбор методов исследования в рамках парадигмы научно-исследовательской работы по клиническим испытаниям МИ ИВД определяется набором аналитических и функциональных характеристик, которые присущи изделиям подгруппы и заявлены производителем для конкретного изделия, представленного на испытания.

Значительное количество МИ ИВД работают в составе аналитической системы и состоят из нескольких самостоятельных изделий. Согласно Приказу №885н, оценка соответствия в форме клинических испытаний таких систем проводится совместно. Одной из основных задач при выборе методологии испытаний совокупности изделий является выявление одновременно определяемых параметров, их взаимозависимости и расчет оптимального числа постановок, которое позволит обеспечить возможность оценки каждого компонента аналитической системы отдельно.

Методология клинического испытания предусматривает анализ схем исследования контрольных материалов, стандартных образцов для проверки и подтверждения аналитических и функциональных характеристик МИ ИВД, а также для оценки влияния интерферирующих веществ на работу реагентов и их наборов.

В качестве контрольных материалов могут рассматриваться либо специализированные международные стандартные образцы, либо контрольный материал, изготовленный производителем и оптимизированный для использования с конкретным МИ ИВД, либо внешние референтные материалы. Предпочтение отдается, как правило, международным стандартным образцам, тогда как к двум другим видам контрольных материалов предъявляется требование о метрологической прослеживаемости к стандартным образцам более высокого уровня (ГОСТ Р ИСО 17511-2022, ГОСТ Р ИСО 15194-2013). Принимая во внимание тот факт, что международные контрольные материалы являются дорогостоящими и не всегда общедоступны, при планировании испытаний необходимо оценивать возможность применения того или иного вида контрольных материалов или их комбинации без ущерба для качества проведенного исследования.

Определение перечня потенциально интерферирующих веществ должно опираться не только на информацию, содержащуюся в технической и эксплуатационной документации производителя, но и на понимание принципиальной возможности присутствия того или иного вещества в образце биологического материала. Подбор на этапе клинических испытаний веществ, которые могут помешать определению целевого аналита, должен быть не экстенсивным (по принципу «чем больше, тем лучше»), а рациональным и базироваться на анализе литературных данных, включая применимые международные стандарты и аннотации к лекарственным препаратам (в случае их использования). Научного анализа требует и подбор интерферентов, способных заменить недоступное по тем или иным причинам вещество.

Статистическая обработка получаемых результатов является неотъемлемой частью методологии НИР при планировании клинических испытаний МИ ИВД. Это предусмотрено нормативной правовой документацией, содержащей как указание на необходимость такой обработки, так и рекомендации по ее осуществлению (Приказ №885н (Приложение 5), ГОСТ Р ИСО 20916-2022, ГОСТ Р 53022.2-2008, ГОСТ Р 53022.3-2008). Оптимальный статистический метод, который будет использован при исследовании той или иной характеристики МИ ИВД, обеспечивает надежность и достоверность заключения, которое является итогом клинических испытаний.

Выбор изделия сравнения

Отдельной научной задачей при проведении клинических испытаний МИ ИВД является выбор медицинского изделия сравнения (МИС). Проблема обусловлена отсутствием как однозначно трактуемых критериев подбора такого изделия, так и самого определения МИС. Синонимами МИС в той или иной степени являются понятия «референтное медицинское изделие», «эталонное медицинское изделие», «компаратор», встречающиеся в действующих нормативных документах разного уровня (Приказ №885н (Приложение 5), ГОСТ Р ИСО 20916-2022, Регламент Европейского парламента и Совета Европейского союза 2017/746). В Решении №29 ЕЭК речь идет не об изделии, а о методе сравнения, в то время как понятие «контрольное медицинское изделие» применяется в области испытаний изделий, не относящихся к МИ ИВД.

С определением МИС перекликается понятие взаимозаменяемости изделий. Согласно ст. 38 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» №ФЗ-323, медицинские изделия могут признаваться взаимозаменяемыми, если они сравнимы по функциональному назначению, качественным и техническим характеристикам и способны заменить друг друга. Вместе с тем в нормативной документации отсутствует прямое указание на то, что испытуемое МИ ИВД и изделие сравнения должны быть взаимозаменяемыми. Следует отметить, что для нового МИ ИВД взаимозаменяемое изделие может отсутствовать и даже совокупное использование нескольких рутинных лабораторных методов может не обеспечить абсолютной сравнимости полученных результатов.

Очевидно, что вопросы по МИС редко возникают при наличии хорошо известного, широко используемого МИ ИВД, которое применяется для выявления одного и того же аналита в одном и том же виде биологического материала, что и испытуемое изделие, имеющее к тому же сходный принцип действия и сопоставимые аналитические характеристики.

Расхождения в основных характеристиках потенциально сравнимых изделий могут привести к неверному выбору МИС. Кроме того, при оценке соответствия в форме клинических испытаний в части оценки функциональных характеристик изделия предусматривается обоснование, в том числе данными литературных источников, выбора МИС (Приказ №885н (Приложение 5), ГОСТ Р ИСО 20916-2022), что предопределяет необходимость разработки научного подхода к данному вопросу.

Формирование выборки образцов биологического материала

При проведении оценки функциональных характеристик важным вопросом является определение основных параметров выборки образцов биологического материала человека — ее размера и состава.

Поскольку полученные результаты исследования разных показателей изделия должны подвергаться статистической обработке (ГОСТ Р ИСО 20916-2022), необходимо, чтобы размер выборки был достаточным. Количество образцов не регламентировано нормативными документами, за исключением проверки эквивалентности матриц и антикоагулянтов, а также исследования панелей ранней сероконверсии ВИЧ (ГОСТ Р 51352-2013). На объем выборки существенное влияние оказывает доступность целевого аналита и общие представления об использовании вероятностных инструментов интерпретации лабораторных исследований [16].

Научно обоснованный подход необходим и при определении состава выборки. Разработка критериев включения и исключения клинических образцов для испытания МИ ИВД только на первый взгляд кажется несложной задачей. Зачастую необходимо выявить особые критерии по включению/исключению клинических образцов, применимые исключительно к конкретному изделию. Порой это становится возможным только после анализа научной литературы, посвященной целевому аналиту и/или методу его исследования с помощью МИ ИВД, сходного по принципу действия с испытуемым изделием.

Однозначным критерием включения образцов в выборку является только наличие/отсутствие аналита (для качественных методов) или его концентрация в определенном диапазоне измерений (для количественных методов). По применимости необходимо учитывать биологический референсный интервал, уровень пользователя (техническую возможность правильного сбора материала непрофессионалом), а также демографические и популяционные признаки. Последним в настоящее время уделяется особое внимание.

Показано, что демографические аспекты могут влиять на безопасность и эффективность медицинских изделий [25]. Однако в большом числе случаев сведения об исследованиях на конкретных демографических подгруппах, определяемых полом, расой и возрастом, при испытаниях медицинских изделий, в том числе МИ ИВД и с высоким риском применения, отсутствуют [25]. Вместе с тем далеко не для всех МИ ИВД данный подход является целесообразным. Например, для реагентов, определяющих аналит, идентичность химической структуры которого у лиц разного пола, возраста, расы научно доказана, не требуется исследование зависимости от всевозможных демографических подгрупп на этапе клинических испытаний; достаточно лишь определения способности набора реагентов выявлять искомый аналит в диапазоне заявленной концентрации.

Особые, более детальные обоснования выборки и ее размера предусматривает другой вариант НИР — клинические испытания МИ ИВД, проводимые до этапа государственной регистрации. Это так называемые первичные клинические исследования функциональных характеристик, такие как, например, клинические исследования возможности практической реализации (ГОСТ Р ИСО 20916-2022) или эксплуатационные испытания (ГОСТ Р 58454-2019).

Некоторые проблемы клинических испытаний МИ ИВД и перспективы их решения

Научно-исследовательская деятельность, связанная с клиническими испытаниями МИ ИВД, может проводиться в рамках двух направлений: при оценке соответствия с целью государственной регистрации и на этапе разработки изделия.

Нормативное регулирование этапов введения МИ ИВД в сферу практического использования в последние годы активно совершенствуется как в нашей стране, так и за рубежом [17].

В Европе нормативной основой для размещения на рынке, обеспечения доступности и ввода в эксплуатацию медицинских устройств для диагностики in vitro является Регламент Европейского парламента и Совета Европейского союза 2017/746. В нашей стране существует потребность в трехуровневой гармонизации нормативной базы, регулирующей обращение МИ ИВД: на национальном уровне (его систематизация и синхронизация), на уровне ЕАЭС (согласование в преддверии формирования общего рынка медицинских изделий), на глобальном уровне (адаптация к международным регуляторным требованиям).

Особенно остро стоят и вопросы нормативного регулирования клинических испытаний конкретных подгрупп и типов как уже традиционных, так и самых современных МИ ИВД.

Например, активное внедрение в лабораторную диагностику цифровых технологий, систем поддержки принятия решений и технологий искусственного интеллекта, которые открывают новые перспективы в анализе и обработке лабораторных данных [26—30]. Возникла даже концепция клинлабомики (clinical laboratory omics — Clinlabomics), подразумевающая применение машинного обучения к лабораторным данным в диагностических и прогностических целях [3].

В этой ситуации неоценимую помощь испытателям могли бы оказать не только новые государственные стандарты, но и более оперативно утверждаемые методические документы при поддержке профессионального сообщества специалистов лабораторной медицины, принятые на уровне федеральных органов исполнительный власти. Методические рекомендации и/или методические указания частного характера обеспечили бы дополнительную систематизацию процесса клинических испытаний МИ ИВД.

Постоянное изменение и усложнение технологий, лежащих в основе МИ ИВД, экспоненциальный рост их разнообразия требуют реализации все более и более сложных процедур клинических испытаний. В связи с этим возникает вопрос о профессиональной подготовке кадров для их проведения.

Одного профильного образования в области клинической лабораторной диагностики становится недостаточно для грамотного построения стратегии клинического исследования и обоснования его методологии при оценке функциональных характеристик МИ ИВД. Специализированные краткосрочные курсы, как правило, знакомят слушателей лишь с основами нормативно-правового законодательства. По-видимому, в будущем необходимо разработать и внедрить программу обучения испытателей в формате дополнительной профессиональной подготовки по направлению «Организация и проведение клинических испытаний и исследований МИ ИВД».

Органичная интеграция клинических испытаний МИ ИВД в деятельность КДЛ — актуальная научно-практическая задача. Испытания новых МИ ИВД становятся бесценным источником информации для сотрудников КДЛ о самых современных разработках в области клинической лабораторной диагностики. Вместе с тем проведение экспериментальных исследований в рамках повседневной работы лаборатории может нарушать существующий технологический процесс. Включение клинических испытаний в рутинные процессы должно обеспечивать прежде всего экономическую выгоду для КДЛ.

Следует отметить, что нормированные предельные размеры платы за клинические испытания медицинских изделий в целях государственной регистрации⁴ не актуализируются и не соответствуют реальным затратам организаций на проведение соответствующих работ даже при условии использования остаточных образцов. Дисбаланс между расходами и оплатой испытаний стал особенно явным после вступления в силу Приказа №885н, согласно которому на клинические испытательные центры была в полном объеме возложена задача по проверке аналитических и функциональных характеристик реагентов, наборов реагентов, контрольных материалов, калибраторов, промывающих растворов и питательных сред для диагностики in vitro.

Очевидно, что НИР при проведении испытаний предполагают дополнительное финансирование. Оно может обеспечиваться соответствующим договором между медицинской организацией и заказчиком, что в той или иной степени компенсирует затраты лаборатории. Данный подход может быть использован как для эксплуатационных испытаний, инициируемых разработчиком МИ ИВД, так и при проведении оценки соответствия в целях государственной регистрации.

Другим способом увеличения доходов КДЛ в связи с испытательной деятельностью может стать предоставление площадки (базы) аккредитованным организациям для проведения этапов технических испытаний, связанных с оценкой работоспособности приборов и инструментов для диагностики in vitro.

Во всех этих ситуациях на первый план выходят вопросы клинико-экономического анализа и обеспечения правовой определенности в области обязательств медицинской организации, проводящей клинические испытания и исследования, и заказчика (спонсора) как субъектов экономической деятельности. Решение этих проблем одновременно входит в сферу двух наук — юриспруденции и экономики.

Возвращаясь к медико-биологическим аспектам клинических испытаний МИ ИВД, необходимо остановиться на некоторых насущных проблемах, непосредственно связанных с оценкой функциональных характеристик таких изделий.

При проведении исследований наряду с применением свежесобранного биологического материала зачастую необходимо использование архивных образцов биоматериала, например в случае определения редко встречающихся аналитов. Создание централизованных и/или локальных банков охарактеризованных образцов различных видов биологического материала (биобанкинг) является актуальной научно-практической задачей, в решении которой не последняя роль принадлежит медицинским организациям, имеющим статус НИИ и проводящим клинические испытания МИ ИВД.

Обращает на себя внимание и проблема коммутативности (коммутабельности) стандартных и контрольных образцов, адаптированных производителями к разным методам анализа. Оценка коммутативности конкретных материалов, которые потенциально могут быть использованы при проведении клинических испытаний, представляет собой отдельное направление исследований.

В современных биомедицинских исследованиях все чаще применяется метод компьютерного моделирования и симуляции (так называемые исследования in silico). Новый подход стал использоваться и при разработке МИ ИВД, в том числе наборов реагентов для ПЦР-диагностики новых вирусных инфекций, например SARS-CoV-2. Однако для испытаний in silico пока отсутствуют надежные теоретические основы и практические методы оценки достоверности всего спектра потенциальных прогностических моделей [31]. Поэтому возможность доказательства безопасности и эффективности новых МИ ИВД с участием компьютерного моделирования и симуляции не является бесспорной. Тем не менее в ряде стран регулирующие органы начали принимать такие доказательства для отдельных медицинских изделий [32].

Очевидно, что при наличии достаточного научного обоснования результаты компьютерного моделирование и симуляция могут быть приняты (во всяком случае частично) к рассмотрению. Однако в нашей стране пока не выработана однозначная точка зрения на использование данных, полученных in silico, для подтверждения качества, эффективности и безопасности МИ ИВД. Ясность в части регуляторных аспектов, связанных с исследованиями in silico, в значительной степени будет способствовать оптимизации испытаний в ходе проведения оценки функциональных характеристик МИ ИВД.

Необходимо отметить, что важнейшей задачей, без решения которой невозможно решение всех вышеперечисленных проблем, является создание единого словаря терминов (глоссария), используемого в сфере обращения МИ ИВД. Официально утвержденный глоссарий, исключающий неоднозначное толкование разных терминов и понятий, позволит говорить на одном языке разработчикам, производителям, испытателям, специалистам в области клинической лабораторной диагностики, сотрудникам экспертных организаций и регуляторного органа.

Заключение

На сегодняшний день клинические испытания являются основным гарантом обращения на отечественном рынке эффективных и безопасных МИ ИВД, а также основой для успешного развития современных лабораторных технологий. Эти испытания имеют свои особенности и лишь отчасти согласуются с аналогичными испытаниями медицинских изделий, не предназначенных для диагностики in vitro, а также с исследованиями лекарственных средств.

Клинические испытания МИ ИВД являются самостоятельным междисциплинарным научным направлением. Глобальная модернизация подхода к клиническим испытаниям предполагает применение совокупности традиционных, проверенных временем методов и новых стратегий, предусматривающих в том числе внедрение цифровых технологий.

Проблемные стороны клинических испытаний МИ ИВД носят разноплановый характер и связаны как непосредственно с их реализацией для конкретного испытуемого изделия, так и с экономическими отношениями и вопросами правового регулирования.

При решении практических задач в области оптимизации процедуры проведения клинических испытаний МИ ИВД в целях государственной регистрации несомненна роль взаимодействия производителей, испытательных организаций, регулятора и всего научного лабораторного сообщества. С другой стороны, стала очевидной и необходимость совершенствования теоретико-методологических подходов к клиническим испытаниям МИ ИВД, что обеспечит научную целостность клинического исследования функциональных характеристик этих изделий и будет в конечном итоге способствовать прогрессу лабораторной медицины, росту эффективности распределения материальных ресурсов и повышению качества оказываемой населению медицинской помощи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ГОСТ Р ИСО 18113-1-2015 «Информация, предоставляемая изготовителем (маркировка). Термины, определения и общие требования»: (3.27) медицинское изделие для диагностики in vitro (in vitro diagnostic medical device) — медицинское изделие, предназначенное изготовителем для применения при исследованиях in vitro образцов, взятых из тела человека единственно или главным образом для получения информации, которая может быть использована для целей диагностики, мониторинга или совместимости, включающее в себя реагенты, калибраторы, контрольные материалы, емкости для сбора и хранения проб и относящиеся к ним инструменты или приборы или другие предметы.

ГОСТ Р 51088-2013 «Медицинские изделия для диагностики ин витро. Реагенты, наборы реагентов, тест-системы, контрольные материалы, питательные среды. Требования к изделиям и поддерживающей документации»: (3.12) медицинское изделие для диагностики ин витро — любое медицинское изделие, предназначенное изготовителем для исследования без контакта с пациентом образцов биологического материала человека при отдельном применении или в комбинации с другими медицинскими изделиями исключительно с целью получения данных относительно физиологического или патологического состояния, и (или) относительно проблем внутриутробного развития плода, и (или) для мониторинга терапевтических мероприятий, и (или) для определения совместимости тканей.

ГОСТ Р ИСО 20916-2022 «Медицинские изделия для диагностики in vitro. Исследование клиническое функциональных характеристик с использованием образцов биологических материалов человека. Надлежащая исследовательская практика»: (3.24) медицинское изделие для диагностики in vitro (для IVD) (IVD medical device): Медицинское изделие, используемое самостоятельно или в комплексе, предназначенное изготовителем для исследования in vitro проб, взятых из тела человека, исключительно или главным образом в целях получения информации для диагностики, мониторинга или определения совместимости. Примечание 1 — Медицинские изделия для IVD включают в себя (представляют собой) реагенты, калибраторы, контрольные материалы, емкости для образцов, программное обеспечение, приборы или аппараты, в которых оно используется, или другие изделия, которые применяются, например, для следующих целей исследования: диагностика, вспомогательное средство для диагностики, скрининг, мониторинг, определение предрасположенности, прогнозирование, предсказание дальнейшего течения болезни, определение физиологического состояния.

²Регламент Европейского парламента и Совета Европейского союза 2017/746: (3) «емкости для образцов» — изделия, вакуумного или невакуумного типа, предназначенные их производителем для первичного сбора и хранения образцов, взятых из человеческого тела для диагностики in vitro.

³Приказ Департамента здравоохранения города Москвы от 14.12.11 №1743 «Об утверждении Порядка определения платы за оказание государственными учреждениями всех типов (за исключением автономных) Департамента здравоохранения города Москвы гражданам и юридическим лицам за плату государственных услуг (выполнение работ), относящихся к их основным видам деятельности, оказываемых сверх установленного государственного задания, а также в случаях, определенных федеральными законами, в пределах установленного государственного задания».

⁴Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 22 ноября 2011 г. №1386н «Об утверждении Методики определения размера платы за экспертизу и испытания медицинских изделий в целях государственной регистрации медицинских изделий и предельных размеров платы за экспертизу и испытания медицинских изделий в целях государственной регистрации медицинских изделий» (с изменениями и дополнениями).