Введение

Внедрение успешных программ цитологического скрининга позволило снизить заболеваемость и смертность от плоскоклеточных карцином во всем мире. Однако меры оказались менее эффективными для выявления железистых поражений [1—3]. Рак тела матки (РТМ) занимает третье место среди онкологической патологии женского населения в России. Более 80% больных выявляются на ранних (I—II) стадиях заболевания. [1]. При этом отмечается тенденция к росту заболеваемости у женщин в возрасте от 30 до 39 лет [4, 5]. Диагностика железистых поражений представляет ряд трудностей: преимущественно отсутствуют клинические симптомы у больных, инструментальные методы диагностики недостаточно информативны, существуют проблемы интерпретации цитологических изменений [6, 7]. В настоящее время программы скрининга для раннего выявления РТМ отсутствуют как в России, так и во всем мире. Однако предпринимаются попытки ранней диагностики железистых поражений путем цервикального скрининга [8]. Атипичные железистые клетки (AGC) — редкое цитологическое заключение. В ряде исследований частота встречаемости AGC составляет 0,17—0,4% [9, 10]. Для систематизации и унификации железистой патологии в классификации Бетесда (2014) выделены следующие категории: AGC неясного значения (NOS); подозрение на неопластические изменения (FN); эндоцервикальная аденокарцинома in situ (AIS); аденокарцинома. Согласно классификации, подразделение на AGC NOS и AGC FN эндометрия необязательно ввиду трудности надежного определения этих категорий. По возможности необходимо указывать происхождение AGC [11, 12]. Ряд авторов выделяют необходимость и значимость подкатегорий AGC, поскольку наблюдаются статистически значимые различия в частоте злокачественных поражений в подкатегориях AGC NOS и AGC FN. Среди всех подтипов AGC категория AGC FN чаще коррелирует со злокачественными новообразованиями [13, 14]. Таким образом, выявление и интерпретация железистых неопластических процессов остается одной из главных диагностических проблем в гинекологической цитопатологии и подчеркивает отсутствие эффективного скрининга для диагностики железистых поражений.

Цель работы — оценить частоту встречаемости атипичных железистых клеток у пациенток с впервые выявленным раком тела матки, показатели эффективности цитологического метода в диагностике железистых поражений, а также клиническую значимость подкатегорий AGC.

Материал и методы

Для анализа среднего возраста и распределения стадий заболевания ретроспективно проанализированы данные пациенток (n=2431) с впервые выявленным РТМ, проходивших обследование в ГАУЗ СО «СООД» в период 2013—2022 гг. Для оценки частоты обнаружения клеток эндометрия при цервикальном скрининге у пациенток с РТМ в исследование включены результаты 197 обследованных в 2021—2022 гг. Проведен сравнительный ретроспективный анализ результатов цитологического исследования 320 мазков, полученных при цервикальном скрининге традиционным методом (n=309) и методом жидкостной цитологии (n=11), выполненного на базе ГАУЗ СО «КДЦ», с последующим гистологическим исследованием материала в период с 2018 по 2022 г. Медиана возраста пациенток составила 59 (Q₁—Q₃ 46—67) лет. Критерии включения: цитологическое исследование, предшествующее гистологическому; интервал между исследованиями не более 6 мес (медиана составила 36 (Q₁—Q₃ 12—62) дней; адекватность материала цитологического и гистологического препаратов. Цитологические заключения даны в соответствии с терминологией Bethesda 2014. Гистологические заключения сформулированы согласно классификации опухолей женских репродуктивных органов ВОЗ 2019 г. (5-е издание). Для расчета показателей эффективности цитологического метода результаты сопоставлений были классифицированы по категориям: ИП — истинно положительный, ИО — истинно отрицательный, ЛП — ложноположительный, ЛО — ложноотрицательный.

Произведен расчет показателей эффективности цитологического метода с помощью MedCalc Software Ltd. Diagnostic test evaluation calculator (version 22.009; accessed July 04, 2023): https://www.medcalc.org/calc/diagnostic_test.php. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.6 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Статистически значимыми различия считались при p<0,05.

Результаты

Медиана возраста пациенток с впервые выявленным РТМ в период с 2013 по 2022 г. составила 64 (Q₁—Q₃ 57—71) года. Чаще всего патология была выявлена на ранних стадиях заболевания (I стадия — 67,6%, n=1642), II стадия — 8,7%, n=212), реже диагностирована III стадия (13,4%, n=325) и IV стадия (0,3%, n=251). Медиана возраста пациенток с впервые выявленной эндоцервикальной карциномой составила 65 (Q₁—Q₃ 62—74) лет. Возраст обследуемых с выраженными интраэпителиальными изменениями (HSIL) и плоскоклеточной карциномой составил 45 (Q₁—Q₃ 41—60) лет и был статистически значимо меньше по сравнению с возрастом пациенток с аденокарциномами (p<0,001). Шансы выявления злокачественных новообразований и неопластических процессов в группе старше 51 года были выше в 11,115 раза по сравнению с группой младше 50 лет, различия шансов были статистически значимыми (ОШ=0,090; 95% ДИ 6,320—19,549).

Клетки эндометрия у пациенток с подтвержденным РТМ при цервикальном скрининге обнаруживались в 41,1% (n=81) случаев и отсутствовали в 58,9% (n=116) случаев. В результате сопоставления цитологических и гистологических заключений установлено, что наиболее частым цитологическим заключением является NILM (n=98). Цитологические заключения об эндометриальной и эндоцервикальной карциномах составили 57 и 17 случаев соответственно. Среди подкатегорий AGC наиболее частыми были FN, EM (n=38), NOS, EM (n=26) (рис. 1). В 3 случаях гистологически были диагностированы неэндометриальные опухоли (саркома, муцинозная цистаденокарцинома яичника и гранулезоклеточная опухоль яичника) (рис. 2). Чувствительность цитологического метода исследования в диагностике железистых поражений составила 83,8% (95% ДИ 77,7—88,8%), специфичность — 88,8% (95% ДИ 82,2—93,60%), PPV — 91,2% (95% ДИ 85,7—94,98%), NPV — 79,9% (95% ДИ 72,5—85,9%).

Рис. 1. Сопоставление результатов цитологического и гистологического метода.

Рис. 2. а—в — цитологическое заключение: AGC NOS, гистологическое заключение: гранулезоклеточная опухоль яичника. Окраска гематоксилином и эозином, а, б — ×200, в — ×1000; г—е — цитологическое заключение: AGC FN, гистологическое заключение: карциносаркома. Окраска гематоксилином и эозином, г — ×200, д, е — ×1000.

Получены статистически значимые различия вероятности обнаружения злокачественного новообразования (ЗНО) или неопластического процесса в зависимости от цитологического заключения в следующих категориях: NILM, EM и ADC, EM (p<0,001); AGC NOS, EM и AGC FN, EM (p=0,019); AGC NOS, EM и ADC, EM (p<0,001); AGC NOS, EC и ADC, EC (p=0,009) (таблица). Вероятность обнаружения ЗНО или неопластического процесса в подкатегории AGC NOS, EM составила 54,2%. В 45,8% случаев при гистологическом исследовании были выявлены: гиперплазия эндометрия без атипии, эндометрий в стадии обратного развития и отторжения, полип полости матки (рис. 3).

Таблица. Вероятность выявления злокачественного процесса в зависимости от подкатегории цитологического заключения

Рис. 3. а—в — цитологическое заключение: AGC NOS, гистологическое заключение: железистая гиперплазия эндометрия без атипии. Окраска гематоксилином и эозином, ×1000; г—е — цитологическое заключение: AGC NOS, гистологическое заключение: аденокарцинома эндометрия. Окраска гематоксилином и эозином, ×1000.

При анализе цитологических и гистологических заключений были выявлены неточности в определении типа эпителия. Верной интерпретация была в 82,8% (n=250) случаев, неточности диагностики выявлены в 17,2% (n=52) заключений. Неверная интерпретация выраженных интраэпителиальных и злокачественных изменений многослойного плоского эпителия (SCC или CIN по результатам гистологического исследования) как патологии эндометриального или цилиндрического эпителия (AGC по результатам цитологического исследования) была в 24 случаях. Ошибочная оценка патологии железистого эпителия (эндоцервикальная и эндометриальная аденокарцинома по результатам гистологического исследования) как изменения многослойного плоского эпителия (SCC, HSIL или ASC-H по результатам цитологического исследования) отмечена в 14 случаях. В 14 цитологических препаратах была неверно интерпретирована патология железистого эпителия (неточности в определении эпителия как цилиндрического или эндометриального).

Обсуждение

РТМ в настоящее время не имеет эффективного скрининга и чаще выявляется у женщин в постменопаузе по сравнению с раком шейки матки, который распространен среди женщин молодого возраста [9, 15—18]. Согласно исследованиям, средний возраст пациенток с РТМ составляет 50 лет и старше (диапазон 54—62 года) [8, 15—20]. Медиана возраста пациенток с впервые выявленными аденокарциномами шейки и полости матки (65 (Q₁—Q₃ 62—74) лет и 64 (Q₁—Q₃ 57—71) года соответственно) в нашем исследовании была статистически значимо ниже по сравнению с возрастом пациенток с верифицированными HSIL и плоскоклеточной карциномой (45 (Q₁—Q₃ 41—60) лет). Данные согласуются с результатами других работ, где средний возраст пациенток с эндоцервикальной карциномой составлял от 50 до 59 лет, а при диагностированном HSIL — от 30 до 49 лет [15—17]. Шансы выявления злокачественных новообразований и неопластических процессов в группе старше 51 года были выше в 11,115 раза по сравнению с группой младше 50 лет, что не противоречит данным исследований других авторов [13, 15, 16, 19]. Таким образом, возраст может быть использован как один из диагностических критериев для оценки степени злокачественности новообразований, а также дифференцирования между плоскоклеточными и железистыми поражениями. Стоит уделить особое внимание микроскопии цитологических препаратов у пациенток старше 50 лет, которые необходимо исследовать более тщательно в отношении обнаружения патологических железистых структур.

При оценке разделения стадий опухолевого процесса на ранние (I и II) и поздние (III и IV) подгруппы РТМ диагностировался чаще на ранних стадиях, что согласуется с данными A. Nadaf и соавт. и K. Khumthong и соавт., где количество случаев с ранней стадией составляло 77% и 74%, а с поздней — 23% и 26% соответственно [8, 20]. Вероятнее всего, это связано с тем, что на ранних стадиях РТМ уже появляются настораживающие клинические симптомы, такие как межменструальные кровянистые выделения при сохраненном менструальном цикле и, наоборот, кровянистые выделения из половых путей после наступления менопаузы, а также продолжительные дискомфортные ощущения в области малого таза [21—23].

Чувствительность цитологического метода исследования в диагностике железистых поражений составила 83,8% (95% ДИ 77,7—88,8%), специфичность — 88,8% (95% ДИ 82,2—93,60%). В работах других авторов чувствительность варьировала в пределах от 40% до 70%, а специфичность составляла 60—90% [8, 18, 19, 24]. Цитологический метод имеет ряд ограничений в диагностике патологии полости матки. Он является достаточно специфичным, но недостаточно чувствительным, так как злокачественные эндометриальные структуры редко отслаиваются и попадают в диагностический материал. В большинстве случаев они дегенерируют и в мазках их сложно визуализировать среди крови и воспалительных элементов [24, 25].

Согласно нашим данным, в подкатегории AGC наиболее частыми заключениями были FN, EM (n=38), NOS, EM (n=26), NOS, EC (n=10). Результаты других исследований показывают, что подкатегории AGC NOS, EM и AGC NOS, EC также являются самыми распространенными среди цитологических заключений AGC. Подкатегория AGC FN, EM встречается реже [9, 16, 19]. Несовпадения результатов, вероятнее всего, связаны с тем, что категория AGC морфологически очень вариабельна и имеет низкую воспроизводимость, в каждом исследовании свои подходы к дифференцировке железистых изменений, которые не являются стандартизированными.

При заключении AGC NOS вероятность гистологического заключения о наличии неопластического или злокачественного процесса была статистически значимо ниже по сравнению с цитологическим заключением AGC FN. В опубликованных исследованиях вероятность обнаружения ЗНО или неопластического процесса для AGC NOS составляет от 15% до 43%, для AGC FN — от 40% до 100%, что согласуется с результатами этого исследования [9, 15—17, 19]. Цитологическое заключение AGC NOS, EM следует использовать, когда в микропрепарате визуализируются пласты клеток эндометрия с признаками гиперплазии и слабым клеточным и ядерным полиморфизмом, присутствует небольшое наложение ядер друг на друга в пластах, слабое нарушение архитектоники. В свою очередь, для заключения AGC FN, EM необходимы: более выраженный клеточный и ядерный полиморфизм, небольшое количество папиллярных структур (просветление в центре групп), более выраженное нарушение архитектоники, перистость, разное направление клеток, отдельно лежащие крупные атипичные клетки [26, 27].

При сравнении цитологических и гистологических заключений в 17% (n=52) случаев были выявлены неточности в интерпретации типа эпителия. В первую очередь это связано с трудностью дифференцировки атипичных плоских и железистых клеток при цитологическом исследовании, что согласуется с данными других авторов [24, 28—30]. Клетки эндометрия, цилиндрического эпителия (ЦЭ) и многослойного плоского эпителия (МПЭ) претерпевают ряд ядерно-цитоплазматических изменений при злокачественном процессе, что затрудняет их оценку. Для плоскоклеточного поражения более характерны неровный контур ядерной мембраны, выраженная гиперхромия ядер, плотная цитоплазма клеток (восковидная, относительно гомогенная). Наличие отдельных клеток с центрально расположенным ядром будет также указывать на изменения МПЭ. У клеток ЦЭ и эндометрия, которые часто располагаются комплексами, ядра необходимо изучать по периферии, для них характерны менее выраженная гиперхромия, более ровный контур ядерной мембраны, мелковакуолизированная цитоплазма.

Наше исследование имеет ограничения, поскольку является одноцентровым, а также ввиду его ретроспективного дизайна.

Заключение

Цитологический метод обладает высокими показателями эффективности для диагностики железистых поражений. При подразделении категории AGC NOS на EC/EM и AGC FN на EC/EM возрастает прогностическая значимость цитологического заключения для дальнейшего ведения пациенток.

Финансирование. Работа выполнена в рамках госзадания ИИФ УрО РАН (регистрационный номер НИОКТР 122020900136-4).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Авторы подтверждают, что статья или ее части ранее не были опубликованы.