Введение

Исторически внеклеточный матрикс кожи рассматривается лишь как опорный элемент для клеток дермы, однако исследователи показывают роль разных компонентов внеклеточного матрикса кожи в различных процессах [1]. Внеклеточный матрикс кожи состоит из волокнистого и аморфного веществ, основу волокнистого компонента составляют коллагеновые и эластические волокна [2]. Эластические волокна определяют для кожи способность растягиваться и возвращаться к исходной форме без деформации [3]. Без этого свойства невозможно полноценное функционирование кожи. По сути, эластические волокна тесно связаны с коллагеновыми волокнами в коже, поддерживающими ее прочность: они возвращают коллагеновые волокна после растяжения в исходное состояние [4]. В косметологии и дерматологии достаточно часто речь идет об улучшении прочности и эластичности под воздействием каких-либо методик. Однако в реальной ситуации не все так просто, и для понимания физиологических процессов в коже и возможностей применения тех или иных методик необходимо знать естественные процессы обмена эластических волокон [5]. Обмен эластических волокон включает процессы синтеза и деградации. Однако эластические волокна de novo образуются лишь в эмбриональный период развития человека. Регуляция процессов синтеза и деградации генетически детерминирована [6]. Знание биологических и генетических аспектов синтеза, деградации и рецепции компонентов внеклеточного матрикса кожи важны для понимания патофизиологических процессов и назначения персонализированных методик для ведения пациентов в косметологии и дерматологии [7]. К сожалению, достаточно часто широкодоступная информация для врачей-косметологов и дерматологов повышает их знания лишь о действии (зачастую о предполагаемом действии) той или иной методики на дерму [8], при этом информации о нормальной физиологии кожи и патогенетических аспектах инволюционных изменений кожи недостаточно.

Цель тематического обзора — анализ исследований биологических и генетических аспектов обмена эластина и обновление знаний дерматологов и косметологов о регуляции синтеза и деградации эластических волокон в коже, которые могут стать основой персонализированного подхода к выбору классических и новых методик во врачебной косметологии.

Эластические волокна в дерме

Эластическое волокно состоит из эластина и микрофибриллярных белков, связанных с ними. В перерасчете на сухую массу дермы удельный вес эластических волокон составляет около 2—4% [9]. Микрофибриллы служат каркасом для образования эластических волокон и определяют их направление [10]. Наиболее известное генетическое заболевание, характеризуемое дефектным метаболизмом эластина и аномальными эластическими волокнами — cutis laxa, полностью характеризует функции эластических волокон [11]. Так, при этой моногенной патологии у пациентов кожа теряет свою эластичность, обвисает с выраженным избытком, отмечается дряблость и рыхлость кожи, что часто сочетается с внекожными проявлениями заболевания в легких и сердце [12]. В коже большая часть эластических волокон находится в сетчатом слое дермы [13]. Эластические волокна ориентированы перпендикулярно и параллельно поверхности кожи, образуя сеть волокон. При этом высокое содержание короткоцепочечных гидрофобных аминокислот в тропоэластине в сочетании с водой способствуют растяжимости и возврату эластических волокон в исходную форму. Синтез эластических волокон, как и других компонентов внеклеточного матрикса кожи, осуществляют фибробласты дермы [14]. Большинство эластических волокон образуется во время внутриутробного развития и в первые годы жизни человека. Затем экспрессия генов, ответственных за синтез эластина, резко снижается, повышаясь лишь при травме и деградации эластических волокон [15]. Повреждение эластических волокон под действием ультрафиолета (УФ) или окисления и гликации является одним из ведущих механизмов снижения эластических свойств кожи [16], а для стимуляции образования эластических волокон недостаточно неспецифически воздействовать на фибробласты с целью повышения их пролиферативной способности [17].

Существует множество методов, направленных на повышение уровня коллагена, гиалуроновой кислоты в коже, но установленных методов, повышающих выработку эластина, нет, поэтому современные исследования направлены на изучение методов, ведущих к стимуляции экспрессии тропоэластина в дерме (интеграция тропоэластина в кожу, применение транс-ретиноевой кислоты) [18—20]. Сборка эластических волокон называется эластогенезом, который зависит от тропоэластина [21]. Тропоэластин является мономером эластина, сшитого десмозином или изодесмозином. Биологические и генетические аспекты синтеза эластина и компонентов микрофибриллярного окружения мы осветили в нашей предыдущей статье [22]. В настоящем тематическом обзоре более подробно рассмотрены регуляция и деградация эластических волокон кожи.

Регуляция синтеза эластина

В регуляции синтеза эластина принимают участие факторы, обладающие эластогенными и антиэластогенными свойствами (табл. 1) [23]. Так, в регуляции синтеза эластина принимают участие трансформирующий фактор роста β, экспрессия которого в коже и активация эластогенеза ассоциированы с носительством однонуклеотидных вариантов (ОНВ) в промоторной области кодирующего этот фактор гена; инсулиноподобный фактор роста 1 и витамин D, которые модулируют экспрессию тропоэластина на уровне промотора гена ELN или через повышение стабильности матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), улучшая в итоге эластогенез [24]. В то же время основной фактор роста фибробластов, гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста α, фактор некроза опухоли α, интерлейкин 1β и нестандартный сигналинг TGF-β ингибируют эластогенез [25]. Так, при мутациях в гене эластина (ELN), приводящих к формированию незрелого эластина, отмечена повышенная сигнализация TGF-β в фибробластах, оказывающая системное влияние. Лизилоксидаза является медь-зависимым ферментом, его активность также регулируется фибронектином и аденозинтрифосфатазой (АТФ) [26]. Лизилоксидаза отвечает за прочность эластической сети.

Таблица 1. Цитокины, принимающие участие в регуляции функции эластических волокон

Деградация эластических волокон

Высокоретикулированное эластическое волокно нерастворимо и устойчиво к протеолитическим нагрузкам [27]. Деградация эластина — очень долгий процесс, период полураспада которого сравним с продолжительностью жизни человека — порядка 70 лет [28]. В отличие от коллагеновых волокон функция эластических волокон не зависит от постоянного ремоделирования, но распад эластина повышается при воспалении, воздействии УФ, сигаретного дыма (на легкие), что может приводить к более быстрой деградации эластических волокон. При этом циркулирующие фрагменты эластина при его деградации по принципу положительной обратной связи могут активировать процессы деградации других (сохранных) эластических волокон [29]. Процесс деградации эластических волокон зависит от эластолитических ферментов — эластаз, которые секретируются различными видами клеток, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты, макрофаги, гладкомышечные клетки, фибробласты [30]. Эластазы являются неспецифическими для эластина ферментами. Всего известно 12 эластаз, в том числе: класс серинов (нейтрофильная эластаза; катепсин G; протеиназа-3); класс матриксных металлопротеаз (ММП 2, 7, 9, 12) [31]; класс цистеина (катепсины L, S, K, V и пепсин A) [32]. Катепсин G и нейтрофильная эластаза секретируются в азурофильных гранулах нейтрофильных полиморфно-ядерных лейкоцитов [33]. Нейтрофильная эластаза гидролизирует белки в лизосомах нейтрофилов [34]. Подсемейство сериновых протеаз кроме эластина гидролизирует многие белки. Шесть генов семейства эластазы кодируют структурно схожие белки [35]. Эластазы типов 1, 2, 2A, 2B, 3A и 3B, секретируемые в поджелудочной железе в виде зимогена, выполняют в большей степени пищеварительную функцию. Разные эластазы расщепляют эластин, присоединяясь к разным аминокислотным остаткам. Но в отличие от других эластаз эластаза 1 не экспрессируется в поджелудочной железе. Ее экспрессия обнаружена только в кератиноцитах кожи. Эластаза типа 3B обладает сравнительно небольшой эластолитической активностью [36]. Катепсин L играет важную роль во внутриклеточном катаболизме белков, таких как коллаген и эластин. Катепсин S кроме эластазной активности участвует в деградации антигенных белков до протеинов для презентации комплексу гистосовместимости. Катепсин K экспрессируется в основном в остеокластах, поэтому имеет большее значение в ремоделировании костной ткани. Катепсин V в физиологических условиях в большей мере секретируется в роговице, а при патологии имеет значение в случае злокачественных процессов [37]. МПП — цинк-зависимые ферменты, участвующие в разрушении внеклеточного матрикса в физиологических и патологических процессах [38]. Они могут разлагать растворимый и нерастворимый эластин. Естественными ингибиторами ММП является группа ингибиторов ММП (TIMP), которые кроме ингибирующего действия на ММП, оказывают стимулирующее влияние на пролиферацию клеток и имеют антиапоптотическую функцию [39]. Общность всех эластаз заключается в том, что они могут связывать небольшие гидрофобные аминокислоты, такие как аланин и валин [40]. С возрастом отмечается повышение активности ММП и снижение активности ингибиторов ММП [41]. В результате деградация компонентов внеклеточного матрикса, в том числе эластиновых волокон, повышается. С возрастом, особенно при сопутствующем сахарном диабете, может усиливаться гликация не только коллагеновых, но и эластических волокон [42]. Это приводит к нарушению функционирования эластических волокон в коже [43]. Ингибиторами сериновых протеаз являются белки семейства серпинов, в частности серпин — член семейства A-1. Он ингибирует действие эластаз, плазмина, тромбина, трипсина, химотрипсина и активатора плазминогена [44]. Серпин поддерживает гомеостаз, нейтрализуя сверхэкспрессию нейтрофильных протеиназ, эластазы, катепсина и протеиназы-3 (табл. 2).

Таблица 2. Гены, кодирующие ферменты, которые участвуют в деградации эластических волокон, их активность и заболевания, вызываемые мутациями в них

Из табл. 2 видно, что активность генов, кодирующих ферменты деградации эластических волокон, в коже в физиологических условиях крайне низкая. Этим объясняется низкая скорость распада эластических волокон у людей. С возрастом изменяется свойство упругости тканей, в том числе кожи. Так, для поддержания эластичности кожи важно сохранение неповрежденной сети эластических волокон. Однако с возрастом эластическая сеть может фрагментироваться. УФ может ускорять процесс фрагментации эластических волокон кожи, приводя к еще большему снижению ее эластичности [45]. Некоторые исследования показали, что с возрастом изменяется не количество эластина, а его соотношение с коллагеновыми волокнами и аминокислотный состав [46]. Так, в соединительной ткани увеличивается количество коллагена, а в самом эластине уменьшается количество сшивок десмозина и изодесмозина. Увеличивается также количество гистидиноаланина [47]. Эти процессы приводят к снижению эластических свойств кожи за счет образования перекрестных связей между соседними кислотными белками и эластином [48].

Заключение

Обмен эластических волокон в коже генетически детерминирован, и понимание сложности биологических и генетических аспектов, сопряженных с обменом и функционированием эластических волокон, приближает врачей-косметологов и дерматологов к персонализированному подходу к ведению пациентов с инволюционными изменениями кожи, а также пациентов на стадии регенерации ран на коже. Исследования, направленные на поиск методик по повышению экспрессии тропоэластина, а значит и по повышению эластогенеза еще не закончены, и достоверных, проверенных методик пока нет. В то же время увеличение общей продолжительности жизни в общемировой популяции привело к тому, что средняя продолжительность жизни человека сравнялась с периодом полураспада эластических волокон. Поэтому особенно актуальной становится проблема изучения процессов, приводящих к эластозу кожи, и снижения эластических волокон в ранах, ведущих к нарушению заживления (рубцевания) ран на коже.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Financing. The study was performed without external funding.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.