Кожная гранулематозная реакция является иммунным ответом, проявляющимся наличием в инфильтрате эпителиоидных гистиоцитов и других воспалительных клеток. Неинфекционные гранулематозные дерматозы охватывают широкую группу. Те из них, которые являются проявлением системных заболеваний, включают саркоидоз, синдром Блау, болезнь Крона и хроническую гранулематозную болезнь. К локализованным гранулематозным дерматозам относят синдром Мелкерссона—Розенталя, гранулематозную розацеа, гранулематозный тип периорального дерматита (ПД), гранулематозный пигментный пурпурозный дерматоз. К реактивным состояниям, которые могут быть связаны с системными заболеваниями, относятся кольцевидную гранулему (КГ), ревматоидные узелки, липоидный некробиоз, некробиотическую ксантогранулему, а также палисадный нейтрофильный и гранулематозный дерматит. Кожные гранулематозные реакции могут быть ассоциированы с эндокринопатиями, включая склеромикседему, претибиальную микседему, буллезные проявления при диабете, системный амилоидоз.

Гранулематозные дерматозы включают в себя широкий спектр клинически и этиологически различных расстройств, которые характеризуются сходными гистологическими признаками. С патоморфологической точки зрения, А.В. Аккерман [1] определил, что воспалительное заболевание является «гранулематозным», если дермальный воспалительный инфильтрат (фокальный или мультифокальный) преимущественно состоит из гистиоцитов, включающих макрофаги. В настоящее время считается, что гистиоциты являются тканевыми иммунными клетками, к которым относятся как макрофаги, так и дендритные клетки. С учетом их пластичности и различных изменений, зависимых от стадии и микроокружения, различить их часто не представляется возможным. Это приводит к функциональному, морфологическому и иммунофенотипическому совпадению [2]. Общепринятого клинического определения гранулематозных дерматозов не существует. Гистологическая картина гранулематозных дерматозов представлена узловым или интерстициальным скоплением гистиоцитов (а также многоядерных гигантских клеток) в воспалительном инфильтрате.

Патогенетически гранулематозные реакции представляют собой определенный паттерн тканевой реакции на иммуногенные субстанции, которые организм либо вообще не способен разрушить, либо может вызвать их медленную деградацию. Ключевую роль в этом процессе играют антигенпрезентирующие клетки, такие как макрофаги и различные молекулы сигнальной трансдукции — фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкины (IL). Однако точные механизмы до конца не изучены. Традиционно различают инфекционные и неинфекционные гранулемы. Несмотря на то что это различие обосновано, появляется все больше доказательств того, что микробиологические аспекты могут быть вовлечены даже в «классические» гранулематозные дерматозы без первичного обнаружения инфекционного патогена [3].

Диагностика гранулематозных дерматозов основана на типичной клинической и гистологической картине. Дерматоскопия при гранулематозных дерматозах часто демонстрирует бесструктурные желтоватые или оранжево-желтые (цвета яблочного желе) области, соответствующие дермальным гранулемам. Выявляются сосудистые структуры (сетчатые или радиально расходящиеся). Гистологическая оценка включает в себя расположение инфильтратов (поверхностные и/или глубокие), их структуру (интерстициальная и узловая), выраженность/интенсивность и клеточный состав [4]. Дифференциальную диагностику проводят между саркоидными, туберкулоидными и некробиотическими гранулемами. Гистологическое исследование может дать предварительные сведения об этиологии во многих случаях, однако смешанная гистологическая картина или нетипичные особенности затрудняют диагностику. Более того, патогенетически различные заболевания могут иметь сходные гистологические признаки. Поэтому диагноз требует подробного анамнеза и клинического обследования, а также проведения лабораторных исследований (иммуногистохимическое исследование, молекулярно-генетическое тестирование, культуральные методы, методы секвенирования и др.).

Воспалительные гранулематозные дерматозы

Кольцевидная гранулема

КГ — распространенное неинфекционное гранулематозное заболевание. Распространенность КГ в популяции составляет 0,1–0,4%. Заболевание поражает преимущественно женщин любого возраста, однако у более ²/₃ пациентов оно дебютирует в возрасте 30 лет и менее [5]. Поражает детей и взрослых. Проводится различие между локализованным и генерализованным заболеванием, что также важно с точки зрения терапевтических аспектов. Клинические подтипы включают подкожную и перфорирующую КГ. Многие авторы также считают актиническую гранулему (O’Brien) и кольцевую эластолитическую гигантскую клеточную гранулему (Hanke) заболеваниями, в патогенезе которых центральную роль играет повреждение соединительной ткани УФО, частью спектра заболеваний КГ [5].

Этиология и патогенез КГ не уточнены. Описан ряд ассоциаций между КГ и эндокринными заболеваниями (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы), однако доказательства, подтверждающие истинную связь с сахарным диабетом, отсутствуют. Выявлены ассоциации с травматизацией, дислипидемией, вакцинацией и инфекциями (вирус Эпштейна—Барр, вирус ветряной оспы, туберкулез, вирус иммунодефицита человека) [4]. Исследования показывают, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с большей вероятностью развивается генерализованная форма КГ. Появляются также сообщения о крайне нетипичных проявлениях КГ у пациентов с ВИЧ. Следовательно, пациентам с генерализованным или перфорирующим типом КГ показан скрининг на ВИЧ. Кроме того, прием некоторых препаратов ассоциирован с дебютом КГ, в том числе с применением ингибиторов TNF-α. Отмечена ассоциация КГ со злокачественными новообразованиями, и эксперты считают, что онкологический поиск у пациента с КГ должен быть проведен при следующих обстоятельствах: пожилой возраст, атипичная или распространенная форма, а также торпидное течение. Однако доказательств корреляции между КГ и неоплазиями в настоящее время недостаточно [5].

Смешанные лимфоцитарные и гистиоцитарные инфильтраты, выявленные при КГ, привели к гипотезе о замедленной реакции гиперчувствительности, а точнее о Th1-реакции с участием стимулированных ИФН-γ макрофагов с высвобождением матриксных металлопротеиназ, что в конечном счете приводит к деградации соединительной ткани. Некоторые исследования подтверждают эту теорию. Так, в образцах поражений КГ обнаружены Th-лимфоциты. Другое исследование продемонстрировало, что значительное число Т-клеток в поражениях КГ представлено CD3+ и в них имелись рецепторы для ИФН-γ. Обнаружено также, что макрофаги, обнаруженные в повреждениях, были дифференцированы в эффекторные клетки, которые экспрессировали матриксные металлопротеиназы и TNF-α. У пациентов с КГ обнаружен патологический хемотаксис нейтрофилов [5].

Локализованная КГ — наиболее распространенная форма, представляет собой эритематозные, нешелушащиеся, кольцевидные бляшки, в основном на дистальных отделах конечностей (рис. 1). Кроме локализованного варианта, к клиническим вариантам КГ относят генерализованный, перфорирующий, пятнистый и подкожный. Последний встречается преимущественно у детей. Генерализованная КГ определяется как распространенная форма с более чем 10% поражений кожи и составляет 15% всех случаев, как правило, проявляется распространенными кольцевидными эритематозными бляшками на туловище и в меньших количествах на конечностях [6, 7]. С учетом противоречивости и ограниченности научных данных, полученных в результате ретроспективного анализа, единого мнения относительно диагностических процедур при диагностике локализованной и генерализованной форм нет [8].

Рис. 1. Кольцевидная гранулема.

В то время как локализованная КГ обычно спонтанно разрешается в течение 2 лет, генерализованная и атипичная формы КГ могут сохраняться несколько лет с тенденцией резистентности к лечению [9].

Диагноз КГ устанавливают на основании корреляции клинической картины и гистологических признаков, выявленных при биопсии. Гистологически КГ характеризуется очаговой дегенерацией коллагена, воспалением с интерстициальными гистиоцитами и отложением муцина. Наблюдаются 4 различные гистопатологические закономерности: интерстициальная (57,9%), палисадная гранулематозная — палисадный некротизирующий гранулематозный дерматит, известный как некротизирующая гранулема (26,3%), саркоидная гранулематозная и смешанная.У пациента может наблюдаться более одного из гистопатологических подтипов [10].

Несмотря на то что поражения КГ обычно регрессируют спонтанно, заболевание имеет тенденцию к рецидивам, что наряду с косметическими дефектами требует назначения терапии. Принимая во внимание доброкачественное течение локализованной КГ, в частности со спонтанными ремиссиями примерно в 50% случаев в течение 2 лет, можно использовать динамическое наблюдение и выжидательную тактику. Научных данных, подтверждающих эффективность применяемых методов терапии, недостаточно. Кроме того, в исследовании, участниками которого были 67 пациентов, страдающих КГ, не обнаружено существенных различий в продолжительности заболевания между пациентами, получающими терапию, и пациентами без лечения [4, 9–11].

Несмотря на отсутствие доказательств, эксперты сходятся во мнении, что топические кортикостероиды высокой активности или внутриочаговое введение кортикостероидов могут рассматриваться в качестве первой линии терапии [6]. Однако тяжелые, торпидные/генерализованые или хронические случаи могут требовать системного лечения. Опубликовано много работ о разных терапевтических подходах, включая назначение различных антибиотиков или их комбинаций. Несмотря на то что ингибиторы TNF-α, IL-17 и IL-23, по имеющимся данным, дают до 80% ответных реакций при лечении КГ, до сих пор не проводились высококачественные рандомизированные контролируемые исследования [10, 11]. Ингибиторы TNF- α показали эффективность в лечении генерализованной и торпидной КГ. Однако сообщается о том, что ингибиторы TNF-α вызывают или усугубляют это заболевание, поэтому необходимо провести дополнительные исследования с целью определения рисков и преимуществ использования ингибиторов TNF-α для лечения этого дерматоза [12].

Обоснованная терапия является недостаточной и опирается на сообщения о случаях, серии случаев и ретроспективные исследования [9]. Альтернативными вариантами лечения являются топические ингибиторы кальциневрина, криохирургия, лазерная и световая терапия [13]. Фототерапия показала многообещающие результаты в некоторых исследованиях. Сообщается об эффективности как эксимерного лазера, так и импульсного лазера на красителях. Однако рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих различные терапевтические схемы, нет [8].

Появляются сообщения об улучшении состояния после некоторых видов травматизации в очагах поражения КГ, таких как биопсия, укол, разрез и криотерапия. Показана эффективность гидроксихлорохина в нескольких небольших исследованиях и отчетах. Некоторые исследователи считают, что, хотя для доказательств эффективности необходимо больше исследований, гидроксихлорохин можно считать препаратом первой линии для терапии генерализованной КГ. Использовали также хирургическое иссечение, но поражения имели тенденцию к рецидиву. В дополнение к терапии, упомянутой выше, витамин Е, изотретиноин, тетрациклины, внутриочаговые инъекции интерферонов, топический имиквимод, ниацинамид, пероральный кальцитриол, дапсон, гидроксикарбамид, клофазимин и рифампицин были опробованы и, как сообщается в [9], являются эффективными в отдельных исследованиях.

Липоидный некробиоз

Липоидный некробиоз (ЛН) — еще один гранулематозный дерматоз, связанный с дегенерацией соединительной ткани кожи. Липоидный некробиоз (синонимы: necrobiosis lipoidica, кожный дислипоидоз, некробиоз липоидный диабетический, болезнь Оппенгейма—Урбаха) — редкое хроническое воспалительное гранулематозное заболевание кожи, связанное с дегенерацией кожной соединительной ткани, часто ассоциируемое с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом [14].

ЛН может проявляться в любом возрасте, но обычно развивается в молодом и среднем возрасте. Соотношение мужчин и женщин 3:1. Типичные поражения развиваются на передней поверхности голеней и начинаются с образования тускло-красных папул или бляшек, радиально расширяющихся, в дальнейшем желтоватых атрофированных бляшек с эритематозным краем. Поверхность часто бывает блестящей и телеангиэктатической, сосуды могут быть видны (рис. 2). Высыпания обычно бессимптомные. Может отмечаться наличие гипостезии и/или анестезии, гипогидроза. По периферии очагов могут появляться комедоноподобные пробки. В большинстве случаев очаги симметричные, могут быть устойчивыми, персистирующими, с образованием язвенных дефектов. Высыпания также могут появляться на туловище, пенисе и редко носят генерализованный характер, а также в местах травматизации. Число очагов и скорость их прогрессирования варьируют. Обычно характерны медленное прогрессирование и длительные периоды регресса с образованием атрофии и рубцов. Описана нетипичная форма ЛН с локализацией в области верхней части лица и кожи головы, а также в области кожи рук и шеи, преимущественно у женщин, носящая название гранулемы Мишера (Miescher’s) и актинической гранулемы (кольцевидная эластолитическая гигантская клеточная гранулема).

Рис. 2. Липоидный некробиоз. Локализация — передняя поверхность голеней.

Гистологические признаки включают локальные поверхностные и/или глубокие интенсивные дермальные инфильтраты (с содержанием лимфоцитов) [15].

Считается, что более чем у 50% пациентов с ЛН имеется сопутствующий диабет. Вероятно, микроангиопатия играет важную роль в патогенезе этих двух заболеваний. Однако ЛН развивается менее чем у 3% всех пациентов с диабетом. В последние годы отмечена тенденция к повышению частоты ассоциации ЛН с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как артериальная гипертензия и ожирение, — до 58% пациентов, с заболеваниями щитовидной железы — до 24% [16]. Не существует утвержденной терапии, а также четких рекомендаций по лечению ЛН. Кортикостероиды высокой активности локально или внутриочагово недостаточно эффективны. Наиболее полные данные есть по эффективности ПУВА-терапии, фотодинамической терапии и эфиров фумаровой кислоты. Классические иммунодепрессанты и иммуномодулирующие агенты, такие как циклоспорин или хлорохин, также показали свою эффективность. Более современные иммуномодулирующие препараты включают блокаторы TNF, а также анти- IL-12/IL-23 антитела [17–19]. Однако существующие доказательства основываются почти исключительно на сообщениях об отдельных случаях и небольших сериях случаев.

Гранулематозный подтип розацеа

Гранулематозная розацеа (ГР) — единственный вариант розацеа, характеризуемый уникальными гистопатологическими находками в виде гранулематозной инфильтрации [20]. Очаги ГР представлены мономорфными, плотными, желтоватыми, красными и коричневыми или цвета неизмененной кожи папулами или узлами, локализованными периорбитально, периназально и периорально на относительно неизмененной коже. Характерные папулы также локализуются на боковой стороне лица и на шее под нижней челюстью. Другие признаки розацеа, такие как «приливы», эритема или телеангиэктазии, могут присутствовать, но не являются обязательными при установления диагноза. Однако, если у пациентов ГР сочетается с другими форами розацеа, могут присутствовать симптомы жжения, зуда, пастозность лица. В обзорном исследовании K. Helm, J. Menz и соавт, выполненном в 1991 г., у 15% ИЗ 53 пациентов с ГР отмечались экстрафациальные поражения в области ушей, шеи, подмышечных областей, плеч, паховой области, бедер и коленей.

ГР, как правило, является хроническим заболеванием, которое трудно поддается лечению, и непредсказуемо реагирует на стандартные методы лечения розацеа. По данным литературы, курс лечения варьирует от 6 мес до 4 лет. Дифференциальная диагностика ГР включает ПД, детский гранулематозный ПД (CGPD), милиарную диссеминированную волчанку лица (Lupus miliaris disseminatus faciei — LMDF), саркоидоз, афро-карибскую сыпь на лице (facial Afro-Caribbean eruption — FACE) и туберкулез кожи [21].

Вовлечение других систем органов, как правило, не связано с ГР, однако оно находится в спектре розацеа. Офтальморозацеа сосуществует у 50% пациентов с кожной розацеа [22].

При обращении пациентов с папулезным дерматитом лица следует учитывать дифференциальные диагнозы ГР, ПД, CGPD, саркоидоз, LMDF, FACE, туберкулез кожи. Диагностика этих состояний может быть сложной, и оценка должна включать в себя тщательный клинический анамнез, физическое обследование и биопсию кожи.

Лечение ГР, как правило, сложная задача и часто требует использования местных агентов в сочетании с системной терапией. В терапии ГР используют антибактериальные препараты, глюкокортикоиды, препараты группы 5-нитроимидазолов, дапсон, изотретиноин [23]. Механизм действия тетрациклинов против образования гранулем, как полагают, обусловлен ингибированием белковой киназы С, сигнального фермента в воспалительном пути. Топические средства включают азелаиновую кислоту, бензоила пероксид, метронидазол, кортикостероиды, селективные α-2-адренергические агонисты [24]. Опубликованы ограниченные данные о физиотерапии, включая лазерное и абляционное лазерное лечение [25].

Гранулематозный периоральный дерматит

ГР и ПД — воспалительные кожные заболевания, характеризуемые наличием эритематозных папул, наиболее часто поражающих лицо.

Гранулематозный периоральный дерматит (ГПД) — вариант классического периорального дерматита. Заболевание впервые описано в 1970 г. Gianott при обнаружении гранулематозных поражений у детей с ПД. У заболевания есть несколько синонимов: Gianotti-тип ПД, афро-карибская сыпь на лице, гранулематозный детский периорифициальный дерматит.

Клинически проявляется акнеформными эритематозными микропапулами, может отмечаться желтовато-коричневатый оттенок с тонким поверхностным шелушением. Дерматоз локализуется в центральной части лица, особенно в периоральной области, периназально и периорбитально. Экстрафациальная локализация крайне редка. Описано несколько случаев с вовлечением других областей, таких как шея, затылочная область, верхние конечности, верхняя часть туловища, область гениталий, очень редко возможна генерализация высыпаний. Заболевание обычно протекает бессимптомно.

Гистопатология сходна с гранулематозным подтипом розацеа. Выявлены периваскулярные и перифолликулярные лимфоцитарные инфильтраты с сосудистой эктазией. При обнаружении гранулем они являются туберкулоидными по форме, без центрального некроза, идентичными по форме гранулематозного подтипа розацеа. Несмотря на гистопатологическое сходство, случаи гранулематозного подтипа розацеа отличаются от ГПД, так как ГР склонна к прогрессированию и хронизации, поражает женщин среднего возраста, не характерно появление гнойничков и папул на боковых поверхностях лица, шеи и подчелюстной области.

Терапия ГПД включает топические антибактериальные средства, а также иммуномодуляторы (такролимус, пимекролимус). При распространенных процессах может потребоваться системная антибиотикотерапия (тетрациклин, а также тетрациклины второго поколения — миноциклин, лимциклин и доксициклин) в комбинации с топическими средствами. В случаях противопоказаний к тетрациклинам показано использование макролидов. Применение этих антибиотиков в таких случаях ГПД оправдано их противовоспалительным действием и влиянием на хемотаксис нейтрофилов и синтез провоспалительных цитокинов.

Синдром Мелкерссона—Розенталя

Синдром Мелкерссона—Розенталя (СМР) — клинический синдром, характеризуемый триадой — орофациальный отек, паралич лицевого нерва и складчатый язык или lingua plicata. Впервые этот синдром был описан в 1928 г. Эрнстом Густавом Мелкерссоном у 35-летней женщины с орофациальным отеком и параличом лица. Ассоциации лицевого паралича и трещин языка (по Розенталю) описаны в 1931 г. [26]. Первые симптомы чаще появляются в возрасте 25–40 лет (от 1 года до 69 лет), преимущественно у женщин (соотношение полов 2:1) [27]. Редко встречается у детей, описано всего около 30 случаев [28]. Заболевания у детей распространены в возрасте от 7 до 12 лет, при этом самое раннее проявление зафиксировано у ребенка в возрасте 22 мес. Часто диагноз ставят с опозданием, средний возраст больных составляет 4–9 лет.

Термин «олигосимптоматический синдром Мелкерссона—Розенталя» используют при наличии 2 клинических признаков, «моносимптоматический» — при наличии только 1 симптома. Моносимптоматические случаи диагностируют при наличии данных биопсии некротизирующего гранулематозного хейлита у пациентов с изолированным отеком лица или губ [29].

В гистологической картине в некоторых случаях могут присутствовать только периваскулярные воспалительные лимфоцитарные инфильтраты, а выраженные гранулемы — отсутствовать [27].

Этиология синдрома неясна. Этиопатогенез этого редкого заболевания связан с инфекциями HSV1, наследственными гранулематозными нарушениями, микобактериальными инфекциями (туберкулез, проказа), хроническими инфекциями, синдромом Дауна, псориазом, тиреоидитом, рассеянным склерозом, кератитом, гранулематозом Вегенера, сахарным диабетом, саркоидозом, язвенным колитом и аллергическими заболеваниями [28]. Гриппозная респираторная инфекция может являться триггером. Генные мутации гена, являющиеся причиной дефицита UNC93B, могут предрасполагать к инфекциям HSV1.15 Редкие осложнения синдрома включают синусит, кандидозную инфекцию, эритему лица, IgA-нефропатию, витилиго, тиреоидные гормональные дисфункции и лакунарные инсульты [27].

В терапии синдрома часто применяют кратковременные курсы иммунодепрессантов. Специфического лечения не существует. Традиционно в основе лечения лежат кортикостероиды. Однако нет рандомизированных исследований для определения типа кортикостероидов и длительности их курса. Терапия кортикостероидами приводит к улучшению у 50–80% пациентов и снижению частоты рецидивов на 60–75% [28]. Обычно пероральные кортикостероиды используют в течение 1 нед. В тяжелых случаях применяют пульс-терапию высокими дозами метилпреднизолона. В терапии орофациального отека показана эффективность внутриочагового введения триамцинолона ацетонида, в качестве альтернативы — внутриочагового введения бетаметазона в комбинации с пероральным доксициклином. В отдельных случаях применяли метотрексат, внутривенные иммуноглобулины, клофазимин, дапсон [30], анти-TNF-терапию [31], антигистаминные препараты и гидроксихлорохин [27, 28].

Гранулематозный пурпурозный пигментный дерматоз (Granulomatous pigmented purpuric dermatosis) (син. Granulomatous pigmented purpura)

Гранулематозный пигментный пурпурозный дерматоз — последняя разновидность PPD, впервые описан Saito и Matsuoka в 1996 г. [32]. Это гранулематозный вариант пигментного пурпурозного дерматоза. Дерматоз поражает преимущественно женщин (74%) в возрасте от 9 до 75 лет, причем половина случаев приходится на пациентов азиатского происхождения [18, 33]. В последние годы увеличилось число сообщений о гранулематозном пигментном пурпурозном дерматозе у пациентов кавказского происхождения. Клинически гранулематозный пигментный пурпурозный дерматоз представлен в виде красно-коричневых пятен и петехий, напоминающих другие формы пигментного пурпурозного дерматоза, с наиболее частой локализацией на нижних конечностях. Дерматоскопическая картина представлена многочисленными кругло-овальными коричневато-красными точками, глобулами и пятнами на фоне медно-красной пигментации. Гистологически дерматоз представляет классические признаки других форм пигментного пурпурозного дерматоза, но с выраженным лимфогистиоцитарным инфильтратом и образованием ненекротизированных гранулем в сосочковом слое дермы, отдельные из которых расположены вокруг сосудистого сплетения [32]. К другим находкам относятся вакуолярные изменения или лихеноидный инфильтрат в дермоэпидермальном соединении [34]. Этиология гранулематозного пигментного пурпурозного дерматоза до сих пор не определена. Этот вариант связан с гиперлипидемией более чем в 50% случаев [18]. Высказано предположение, что гиперлипидемия может вызвать хроническое воспаление и недостаточный Th1-ответ, что приводит к образованию гранулемы [35]. Лечение, как правило, симптоматическое, включает антигистаминные препараты и направлено на коррекцию косметических дефектов. Могут оказывать благоприятное действие на течение болезни устранение возможных триггеров, таких как дислипидемия, венозный стаз. Систематический обзор [36] терапевтических стратегий для пигментного пурпурозного дерматоза показал, что применение местных кортикостероидов, местных ингибиторов кальциневрина, рутозида, аскорбиновой кислоты, колхицина, пентоксифиллина, фототерапии и лазерной терапии дало хороший ответ. Циклоспорин A и другие иммунодепрессанты могут быть использованы в случаях торпидного течения заболевания.

Гранулематозные дерматозы при системных заболеваниях

Нередки случаи, когда гранулематозные дерматозы возникают как кожные проявления системных заболеваний.

Кожный саркоидоз

Саркоидоз является мультисистемным нарушением неясной этиологии, характеризуемым неказеозными эпителиоидными гранулемами. Хотя точный патогенез неизвестен, эпидемиологические и генетические исследования предполагают генетическую восприимчивость (например, части области HLA на хромосоме 6p21). Однако соответствующие гены и их влияние на болезнь выяснены неполностью. Предполагается, что есть изменения в сигнальных путях IL-23/Th17, которые в то же время являются возможной терапевтической мишенью, и, кроме того, что в процесс лечения вовлечены различные экзогенные факторы и особенно микробные антигены (например, мико- и пропионбактерии). Кожный саркоидоз — наиболее распространенное экстраторакальное проявление саркоидоза и встречается у 20–40% больных саркоидозом. Кожный саркоидоз может также развиваться изолированно или предшествовать системному саркоидозу.

Среди клинических форм саркоидоза кожи выделяют классические, к которым относят ангиолюпоидную форму (ангиолюпоид Брока—Потрие), кольцевые формы (аннулярные очаги), узловатую эритему, Lupus pernio (ознобленная волчанка), макулопапулезную и эритематозную формы, узловые формы (крупноузелковый тип), папулезную (мелкоузелковый тип), бляшечную (диффузно-инфильтративный тип) формы, рубцовый саркоидоз, подкожный саркоидоз. Атипичные формы саркоидоза включают большое разнообразие необычных форм (например, алопеция кожи головы и области голеней, атрофические формы, эритродермия, гипопигментация, ихтиоформный саркоидоз, лихеноидные и другие различные формы — псевдоопухолевые, псориазиформные и пруригинозные, подобные красной волчанке и люпоидные, причудливый тип полиморфного фотодерматоза, перифолликулярные пустулы и папулы, широко рассеянные по телу, кератотические высыпания на ладонях, имитирующее псориаз или сифилис, тромбофлебит, поражения вульвы, рак молочной железы).

Гистологически определяются хорошо очерченные, неказеозные эпителиоидные гранулемы в поверхностной и глубокой дерме с узким ободком лимфоцитов, а также гигантскими клетками («голые эпителиоидные гранулемы»).

Топическое или внутриочаговое применение кортикостероидов является первой линией терапии при кожном саркоидозе с ограниченной формой или легким течением, в то время как системное лечение прогрессирующих заболеваний обычно включает в себя кортикостероиды. Эффективность последних с точки зрения влияния на прогрессирование заболевания является предметом обсуждения.

Возможно также использование местных ингибиторов кальциневрина с низким общим профилем побочных эффектов, что показано при ограниченных кожных процессах.

Для пациентов с тяжелым течением или при рефрактерности к топическим препаратам пероральные кортикостероиды являются первой линией системной терапии.

Другие возможные терапевтические варианты включают тетрациклины, гидроксихлорохин, азатиоприн и метотрексат. Есть свидетельства о возможности применения новых иммуномодулирующих агентов, таких как блокаторы TNF-α. Другие механизмы биопрепаратов, которые были использованы (с различным успехом), включают связывание и ингибирование TFN-α и TNF-β, и антитела к TNF-α, а также антитела к CD20 и IL-12/IL23 [37].

Кожное гранулематозное проявление болезни Крона

Болезнь Крона может проявляться в локализациях, не связанных с кишечником и носит название «метастатическая болезнь Крона», хотя этот термин не является корректным. Поражения могут быть ассоциированы с активностью состояния желудочно-кишечного тракта или могут возникать независимо. Гранулематозные поражения кожи у пациентов с болезнью Крона могут предшествовать кишечным проявлениям в течение многих лет. Изолированное кожное поражение встречается крайне редко. Установление диагноза особенно важно при отсутствии желудочно-кишечных симптомов, что часто наблюдается у детей.

Поражения при кожной болезни Крона могут быть одиночными или множественными и иметь различную морфологию, могут быть представлены интактными или эрозированными бляшками и узелками и формированием синусов. В половине случаев очаги локализуются в области голеней, причем поражения иногда имитируют узловатую эритему, однако кожная болезнь Крона может поражать область живота, паховую область и складку между молочными железами, лицо и другие участки, а также промежность, вульву, мошонку или пенис. Атипичные паттерны включают перифолликулярные папулы, эризипелоидоподобные поражения и некробиотические высыпания. В любом из этих морфологических вариантов присутствует гранулематозная реакция в дерме и подкожной клетчатке. Лимфедема обычно в области гениталий промежности или лица также характерна и предположительно связана с локальной лимфатической обструкцией, вызванной гранулематозным воспалением.

Гистологическое исследование выявляет неказеозные узловые гранулемы с периферическими лимфоцитами (саркоидные гранулемы) в отечной дерме.

Лечение как смежных так и «метастатических» форм болезни Крона включает в себя местные и внутриочаговые кортикостероиды, препараты, используемые для лечения кишечной патологии (пероральные кортикостероиды, сульфасалазин, месаламин, иммуносупрессивные препараты, пероральный метронидазол и гипербарическую оксигенацию).

Интерстициальный гранулематозный дерматит и нейтрофильный дерматоз с палисадными (некротизирующими) гранулемами

Интерстициальный гранулематозный дерматит и палисадный нейтрофильный и гранулематозный дерматит часто рассматривают как клинико-патогенетические варианты реактивного гранулематозного дерматита, заболевания, связанного прежде всего с системными заболеваниями. Часто встречаются смешанные формы, что и породило общий термин «реактивный гранулематозный дерматит» (РГД) [38]. В целом такие заболевания связаны с множеством аутовоспалительных заболеваний, характеризуемых формированием иммунных комплексов. Кроме того, они ассоциируются с инфекциями, лекарственными препаратами и очень редко со злокачественными, особенно лимфопролиферативными заболеваниями [39].

Палисадный гранулематозный дерматит — необычное заболевание, связанное с характерными клиническими и патологическими особенностями. Это состояние описано в литературе в номенклатуре других дерматозов: гранулема Чурга—Штрауса, кожная экстраваскулярная некротизирующая гранулема, интерстициальный гранулематозный дерматит с артритом, линейные подкожные полосы и ревматоидные папулы.

Считается, что патогенез включает в себя отложения иммунных комплексов в стенках малых сосудов и вокруг них, что запускает богатое нейтрофилами воспаление с последующей медленной деградацией коллагена соединительной ткани.

Палисадный нейтрофильный и гранулематозный дерматиты представлены папулами цвета неизмененной кожи или эритематозными папулами на пальцах и локтях. Интерстициальный гранулематозный дерматит (с артритом) клинически характеризуется эритематозными бляшками с кольцевидной конфигурацией или линейными шнурами (веревочный знак) на боковых поверхностях туловища, в области подмышечных впадин, ягодиц и медиальной поверхности бедер. У некоторых пациентов дерматит характеризуется линейными, индуративными, эритематозными очагами с формированием «веревочных» очагов, такие очаги называют веревочным знаком.

Гистологическая картина варьирует от лимфоцитов, гистиоцитов или эозинофилов и/или единичных нейтрофилов до плотных нейтрофильных инфильтратов с дегенерацией коллагена palisading гранулемами с фиброзом и обломками нейтрофилов.

Некробиотическая ксантогранулема

Некробиотическая ксантогранулема — очень редкий, реактивный (не из клеток Лангерганса) гистиоцитоз неизвестного происхождения. Он почти всегда ассоциируется с моноклональной гаммопатией и повышенным риском заболеваний плазматических клеток и лимфопролиферативных заболеваний [40]. Часто встречаются экстракожные проявления (например, поражение печени). Очаги некробиотической ксантогранулемы обычно поражают периорбитальную область, а также туловище и реже конечности, представляя собой желто-оранжево-красные папулы, которые впоследствии увеличиваются с формированием бляшек (как правило, мультифокальных) с очагами центральной атрофии, телеангиэктазиями и склонностью к изъязвлению. Гистологические изменения вовлекают всю дерму и часто также включают подкожную клетчатку. Имеются большие участки склеротического, частично некробиотического коллагена с очагами гранулематозного воспаления, состоящими из макрофагов и гигантских клеток. Часто встречаются характерные расщепления холестерина. Лечение основано на терапии основного заболевания, однако прогноз часто неблагоприятный. Более того, лечение парапротеинемии, например, не обязательно окажет благоприятное воздействие на активность поражений кожи. Данные для лечения некробиотической ксантогранулемы скудны [40].

Хроническая гранулематозная болезнь

Неспециализированный термин «хроническая гранулематозная болезнь» обозначает расстройства, характеризуемые нарушением активности фагоцитраного комплекса никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (NADPH). Это приводит к нарушению иммунитета уже в детском возрасте вследствие аномального образования реактивных форм кислорода. Клиническая картина хронической гранулематозной болезни разнообразна. Происходит не только увеличение числа инвазивных бактериальных и грибковых инфекций, но и аутоинвазивных/аутоиммунных явлений, патогенез которых не до конца изучен [41]. К кожным проявлениям относятся поражения, напоминающие красную волчанку или синдром Свита. [42]. Терапевтические усилия направлены на лечение и профилактику частых инфекций. Улучшение прогноза достигнуто за счет трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Генная терапия может быть целесообразным вариантом и находится в центре внимания современных исследований [43].

Кожные гранулемы у детей с первичным иммунодефицитом

Кожные гранулемы могут возникать и у пациентов с другими врожденными иммунодефицитами. Гистология является неспецифической и показывает саркоидные, эпителиоидные, туберкулоидные и «неклассифицированные» гранулемы, которые могут различаться даже у одного и того же пациента [35].

Гранулематозные дерматозы, связанные с фармацевтическими препаратами

Фармацевтические препараты могут быть вовлечены в развитие гранулематозных дерматозов различными способами. В этом контексте необходимо учитывать следующие факторы: 1) локальные реакции на инъекции; 2) интерстициальный гранулематозный дерматит; 3) кольцевидную гранулему/узловатую эритему; 4) гранулематозную контактную аллергию; 5) «инфекционные» гранулематозные дерматозы в результате иммуномодулирующих эффектов системной терапии, например микобактериоза кожи. Возможны клинические перекрывающие сходства и взаимодействие различных патогенетических факторов. Например, опубликованы данные об успешном лечении КГ с использованием ингибиторов TNF-α. В то же время сообщалось о том, что КГ встречаются при лечении некоторых других заболеваний с использованием ингибиторов TNF-α. Последние данные относительно современных средств, используемых при лечении меланомы, показывают, что гранулематозные дерматозы или гранулематозные нарушения с вовлечением кожи могут возникать как с ингибиторами BRAF-MEK, так и с ингибиторами иммунных контрольных точек [44]. Примечательно, что лечение ингибитором BRAF может быть связано с возникновением гранулематозных изменений в субклинических очагах, таких как солнечное лентиго [45].

Заключение

Таким образом, существует широкий спектр заболеваний для дифференциальной диагностики гистиоцитарных/гранулематозных дерматозов (табл. 1).

Таблица 1. Дифференциальная диагностика гранулематозных/гистиоцитарных дерматозов

Гранулематозные дерматозы представляют собой разнообразный спектр клинически и этиологически различных расстройств, гистологически характеризуемых преобладанием гистиоцитов (табл. 2).

Таблица 2. Гистологическая классификация неинфекционных гранулематозных дерматозов [46]

Патогенез этих заболеваний во многом до конца не изучен. Тем не менее понимание патогенетического спектра этих заболеваний расширено на основе наблюдений за гранулематозными дерматозами у пациентов, получающих иммуномодулирующую терапию, и у лиц с первичными иммунодефицитами. Это также привело к новым терапевтическим подходам, некоторые из которых (например, ингибиторы TNF-α) дали положительные результаты в лечении гранулематозных поражений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Сорокина Е.В., Ахматова Н.К.

Сбор и обработка материала: Сорокина Е.В., Маркова Ю. А.

Написание текста: Сорокина Е.В.

Редактирование: Сорокина Е.В., Владимирова Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Sorokina E.V., Akhmatova N.K.

Collecting and interpreting the data: Sorokina E.V., Markova Yu.A.

Drafting the manuscript: Sorokina E.V.

Revising the manuscript: Sorokina E.V., Vladimirova E.V.

The authors declare no conflict of interest.