Актуальную проблему в структуре дерматологической патологии представляют грибковые инфекции кожи и ногтей в связи с их высокой распространенностью [1]. Частота распространения онихомикоза, по данным некоторых источников [2, 3], достигает 30%. Наиболее подвержены развитию микотической инфекции лица с нарушениями углеводного и липидного обмена, в частности с неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП) [4]. В Российской Федерации НЖБП стоит на первом месте по распространенности среди патологии гепатобилиарной системы (в 2013—2015 гг. НЖБП зарегистрирована у 37,3% населения, что на 10,3% превышает показатели 2007 г.) [5].

С учетом активного включения системы цитохромов Р-450 в метаболизм антимикотических препаратов печень становится, с одной стороны, органом-мишенью с точки зрения возможных ятрогенных побочных эффектов системных антимикотиков, с другой стороны, гарантом эффективности медикаментозной терапии и самой возможности ее проведения [6, 7].

По многочисленным экспериментальным и клиническим данным известна вовлеченность кишечной микробиоты в патогенетический сценарий развития заболеваний дермы и печени [8, 9]. Широкое распространение получила гипотеза «множественных ударов» развития НЖБП [10]. В качестве одного из «множественных ударов» развития НЖБП выделяют нарушение кишечного микробиоценоза, что, в свою очередь, влияет на воспалительную реакцию в ткани печени, тем самым усиливая прогрессирование НЖБП [11], что прямым или косвенным образом может сказаться на эффективности и самой возможности проведения антифунгинальной терапии.

В качестве тонких индикаторов функционального состояния кишечной микрофлоры, помимо традиционного бактериального посева, в настоящее время рассматривают короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), определение уровня которых проводится методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) [12, 13].

Выявление метаболического и количественного дисбаланса кишечной микрофлоры у больных онихомикозами стоп и его коррекция будут способствовать восстановлению дезинтоксикационной функции печени, повышению эффективности терапии и сокращению количества рецидивов.

Цель исследования — оптимизация диагностики и лечения онихомикоза стоп на основе оценки метаболической активности кишечной микрофлоры у больных с НЖБП на стадии жирового гепатоза.

Под наблюдением находились 57 больных онихомикозом стоп с НЖБП на стадии жирового гепатоза (группа наблюдения). Доля мужчин и женщин в группах составила 39 и 61% соответственно, средний возраст — 61,3±8,8 года (p<0,05).

Критерии включения пациентов в исследование: наличие онихомикоза стоп, подтвержденного лабораторно — микроскопически и культурально, у мужчин и женщин в возрасте 20—70 лет, НЖБП, верифицированная современными методами диагностики, на стадии жирового гепатоза, подписанное информированное согласие, соблюдение предельных референтных значений биохимических показателей сыворотки крови.

Критерии исключения: гиперчувствительность к исследуемым препаратам, беременность и лактация, психические расстройства, онкологические заболевания, наличие гепатита и цирроза печени любой этиологии.

В соответствии с классификацией N. Zaias (1972) у 48 (84,2%) больных выявлена дистальная форма, у 9 (15,8%) — проксимальная, поверхностной формы не выявлено ни у кого.

Сопутствующая соматическая патология была представлена ожирением, сахарным диабетом, желчнокаменной болезнью, хроническим панкреатитом, метаболическим синдромом, т. е. нозологиями, при которых органом-мишенью является печень на стадии жирового гепатоза в рамках НЖБП.

На диагностическом и лечебном этапах рассматривали дополнительно 2 группы сравнения: на этапе диагностики — 15 больных онихомикозом стоп без НЖБП, сопоставимых по основным клинико-демографическим параметрам с основной когортой пациентов (группа сравнения 1); на этапе лечения — 45 больных онихомикозом стоп с НЖБП, получающих монотерапию препаратом тербинафин (группа сравнения 2).

Для оценки тяжести онихомикоза использовали шкалу КИОТОС (клинический индекс оценки тяжести онихомикозов Сергеева (А.Ю. Сергеев, 1999), которая позволяет определить терапевтический подход в соответствии с индексом. Так, КИОТОС выше 9 потребовал назначения больным системной терапии с применением препарата Экзифин (тербинафин производства Dr. Reddy`s Laboratoris, Индия) по 250 мг перорально 1 раз в сутки после еды в течение 4 мес. Местное наружное лечение заключалось в первоначальном механическом удалении пораженной части ногтевой пластинки и в дальнейшем в ежемесячной механической чистке пораженных ногтевых лож.

Для восстановления кишечного микробиоценоза в течение всего периода лечения системным антимикотиком больным назначали пребиотик.

Оценку безопасности и эффективности лечения онихомикоза проводили на основании ежемесячных осмотров пациентов и оценки динамики физикальных данных, клинических и лабораторных показателей крови. Положительным эффектом фармакотерапии считали наличие отрицательных результатов микроскопического и бактериологического методов исследования ногтевых пластинок стоп.

Оценку динамики биохимических показателей функционального состояния печени (общий белок, билирубин, маркеры цитолиза — АСТ, АЛТ и холестаза — ЩФ, ГГТП) проводили до и после окончания системного антифунгального лечения в сыворотке крови методом SPOT-фотометрии на автоматическом анализаторе Olympus AU640.

Состояние микробиоценоза кишечника оценивали с помощью следующих методов: классическое бактериологическое исследование содержимого толстой кишки, при котором степень выраженности дисбактериоза кишечника определяли по классификации Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанской Ф.Л. (1977); исследование содержания и профиля КЖК в кале методом ГЖХ-анализа.

Математико-статистическая обработка результатов выполнена с использованием модулей программного пакета Statistica (О.Ю. Реброва, 2002). Различия данных считали статистически значимыми при p<0,05.

По результатам исследования у больных с НЖБП преобладает рецидивирующий характер основного заболевания и высокая интенсивность распространения патологического процесса при наибольшей встречаемости дистальной формы (84,2%) поражения ногтевых пластин стоп (рис. 1).

Биохимическое исследование сыворотки крови у больных онихомикозом с НЖБП на стадии жирового гепатоза показало, что уровень маркеров цитолиза и холестаза превышает таковой в группе сравнения 1, что свидетельствует об определенном функциональном напряжении печени, но остается в пределах референсных значений.

У всех больных онихомикозом с НЖБП на стадии жирового гепатоза выявлены нарушения инфраструктуры кишечного микробиоценоза как по данным бактериологического исследования кала в виде дисбиоза I (7%), II (57,9%), III степени (35,1%), так и по результатам ГЖХ-анализа. Эти отклонения в количественном и качественном составе микробиоты, с одной стороны, могут быть следствием основной патологии, с другой — могут активно поддерживать патологический процесс (табл. 1).

Изучение абсолютного содержания КЖК в кале у больных онихомикозом стоп с НЖБП на стадии жирового гепатоза демонстрирует снижение концентраций как отдельного, так и суммарного количества КЖК, что свидетельствует об угнетении функциональной активности и численности индигенной микрофлоры. В связи с тем, что основной вклад в общий пул КЖК вносят уксусная, пропионовая и масляная кислоты, рассчитали их профили (относительное содержание) у пациентов с онихомикозами.

У больных онихомикозом с НЖБП на стадии жирового гепатоза выявлено снижение доли уксусной кислоты, повышение показателей относительного содержания пропионовой и масляной кислот, что указывает на увеличение численности и резкой активизации анаэробного звена микрофлоры. Значение окислительно-восстановительного потенциала, так называемого анаэробного индекса (АИ), смещается в область отрицательных значений, что свидетельствует об угнетении жизнедеятельности облигатных анаэробов (в частности, бифидо- и лактобактерий) за счет блокирования терминальных ферредоксинсодержащих дыхательных ферментов.

В связи с выявленными нарушениями в составе и метаболизме кишечной микрофлоры все больные онихомикозом стоп с НЖБП получали пребиотик, способствующий восстановлению микробиоценоза кишечника. В результате удалось уменьшить степень тяжести дисбиоза в 70,2% случаев (число больных с III степенью тяжести сократилось на 24,6%, со II — на 42,1%) и увеличить сегмент больных с дисбиозом I степени (56,1%) по окончании курса антифунгального лечения. Последнее напрямую коррелирует с улучшением метаболической активности микрофлоры — повышением суммарного количества кислот, восстановлением нормального профиля С₂—С₄-кислот и АИ, отражающих окислительно-восстановительный потенциал среды. Динамика показателей КЖК на фоне комплексного лечения (тербинафин + пребиотик) свидетельствует о восстановлении функциональной активности и численности резидентной микрофлоры, тенденции к нормализации (в ряде случаев — нормализации) ее качественного состава, протеолитической активности, элиминации условно-патогенной флоры (в частности, гемолитической) при восстановлении среды обитания микрофлоры (табл. 2).

После проведенной комплексной системной противогрибковой терапии статистически значимого подъема уровня маркеров цитолиза и холестаза не выявлено.

Таким образом, комплексное лечение препаратом Экзифин в комбинации с пребиотиком позволяет провести полноценный курс терапии системным антимикотиком у больных онихомикозом стоп с сопутствующей НЖБП, не осложненный побочным гепатотоксическим эффектом (табл. 3).

Больные находились под наблюдением около 1 года после лечения. Через 3, 6 и 12 мес после лечения проводили клинический осмотр больных и бактериоскопическое исследование на излеченность.

У большинства больных, получающих комплексную терапию, показатели микологического излечения (n=43, 87,8%), так же как и клинического (n=39, 79,6%), были достоверно выше по сравнению с группой сравнения 2 — соответственно n=28, 62,2% и n=29, 64,4%.

В основной группе скорость роста ногтевой пластинки больших пальцев стоп в среднем составила 0,98±0,04 мм в месяц, ногтей других пальцев — 1,05±0,05 мм в месяц. Средняя скорость роста ногтевых пластин стоп составила 1,02±0,05 мм в месяц (рис. 2, 3),

Оценка отдаленных результатов через 1 год показала, что комплексное патогенетическое лечение препаратом Экзифин совместно с пребиотиком у пациентов с НЖБП способствовало сокращению числа рецидивов онихомикоза стоп в 2,2 раза (р<0,005) — по сравнению с системным противогрибковым лечением без пребиотической поддержки: 5 рецидивов против 11 рецидивов.

1. Наличие НЖБП при коморбидной патологии у больных отягощает течение онихомикоза стоп, обусловливая рецидивирующий характер основного заболевания, повышение интенсивности и площади распространения патологического процесса, вызывая напряжение печеночного гомеостаза. У больных онихомикозом стоп с НЖБП преобладает дистальная форма поражения ногтевой пластинки с гиперкератозом — 84,2%.

2. У больных онихомикозом стоп с НЖБП на стадии жирового гепатоза выявлены дисбиотические нарушения микробиоценоза кишечника. Установлены нарушения окислительно-восстановительного потенциала в просвете кишечника и метаболической активности КЖК в кале, что свидетельствует об уменьшении количества факультативных штаммов с замещением их условно-патогенной микрофлорой кишечника.

3. Применение антимикотика Экзифин является эффективным (микологическое излечение — 87,8%, клиническое — 79,6%) и безопасным (на фоне лечения не установлено элевации маркеров цитолиза и холестаза, что свидетельствует об отсутствии токсического влияния антимикотика на гепатобилиарную систему) методом лечения онихомикоза стоп на фоне НЖБП, позволяющим осуществить непрерывный курс терапии и тем самым способствующим улучшению качества жизни пациентов.

4. Оптимизация у больных онихомикозом стоп с НЖБП лечебного алгоритма пребиотической составляющей, оказывающей нормализующее действие на качественный состав кишечной микробиоты, способствует уменьшению числа рецидивов основного заболевания.

Сведения об авторах

Хисматуллина З.Р. — https://orcid.org/0000-0001-8674-2803

Власова Н.А. — https://orcid.org/0000-0002-0302-5479

Рустамханова Г.Р. — https://orcid.org/0000-0002-2714-9994

Автор, ответственный за переписку: Рустамханова Г.Р. —
e-mail: gulnaz20@rambler.ru