В журнале «Клиническая дерматология и венерология» была опубликована статья О.В. Доля, М.Н. Марковой «О некоторых проблемах практической сифилидологии» [1]. Авторы осветили некоторые проблемы, нуждающиеся в коллективном обсуждении, и предложили коллегам выступить со своими предложениями. Занимаясь проблемой сифилиса много десятков лет, мы накопили большой опыт как организационный, так и клинический.

В период эпидемии сифилиса (1991—1998 гг.) основной задачей было снижение уровня заболеваемости. Появились импортные дюрантные препараты (бензатин-бензилпенициллин, экстенциллин, ретарпен), средней дюрантности (прокаин-пенициллин [ПП]), которые позволили лечить больных сифилисом амбулаторно. Первые результаты лечения бензатин-бензилпенициллином были оптимистичными, поскольку в структуре преобладал первичный и вторичный сифилис со сроком давности до 6 мес. Пятилетний опыт эффективности лечения больных сифилисом, изучения фармакокинетики указанных импортных препаратов, а также отечественных — натриевой соли бензилпенициллина кристаллической (НСБП), бензилпенициллина новокаиновой соли (БНС) — показал необходимость срочного отказа от лечения дюрантными препаратами больных сифилисом беременных, пациентов с вторичным сифилисом с давностью более 6 мес, скрытым ранним сифилисом [2]. Появились случаи не только скрытого раннего врожденного сифилиса, но и манифестного, серорезистентность, серорецидивы и клинические рецидивы [3, 4].

Лечение больных ранним скрытым сифилисом бензатин-бензилпенициллином приводило к серорезистентности в 21,5—45,2% случаев. Ее последствия — прежде всего нейросифилис (НС) у 11,4—44,7% [5, 6]. К сожалению, изменение схем лечения происходило медленно, и сегодня мы столкнулись с последствиями неполноценного лечения сифилиса, проявляющегося НС и кардиоваскулярными его формами [6—8].

Авторы статьи справедливо затронули возможную проблему гипердиагностики НС, и с целью ее недопущения предлагают исследовать цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) по единому алгоритму, позволяющему считать диагноз НС установленным. С подобным алгоритмом нельзя не согласиться.

Авторы считают, что «…особое внимание следует уделять проблеме неэффективности лечения различных форм сифилитической инфекции», и иллюстрируют это тремя клиническими примерами. Понятно, что не авторы назначали лечение этой категории лиц. Они провели анализ специфической терапии. Мы обратили внимание, что в приведенном первом случае пациентка с диагнозом «ранний скрытый сифилис» (A51.5) получила лечение цефтриаксоном по 1,0 г внутримышечно № 14, хотя указаний на непереносимость препаратов пенициллинового ряда в анамнезе не было. Не существует схемы лечения данной формы сифилиса 1,0 г цефтриаксона внутримышечно в течение 14 дней. Следовательно, нарушена схема лечения больных скрытым ранним сифилисом. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям (ФКР) 2016 г. и ранее существующим, для лечения больных с давностью заболевания более 6 мес целесообразно использовать бензилпенициллина БНС или НСБП [9, 10]. Таким образом, было проведено неполноценное специфическое лечение. Неудивительно, что у пациентки возникла серорезистентность, и спустя 10 лет после спинномозговой пункции установлен диагноз: асимптомный нейросифилис (А52.2). Больную с данным диагнозом следовало пролечить не цефтриаксоном, а НСБП, но был назначен цефтриаксон внутривенно в суточной дозе 2,0 г № 14 (два курса с интервалом 14 дней). Что касается внутривенного введения этого препарата, то это возможно (при непереносимости пенициллина) при тяжелых формах (сифилитический менингоэнцефалит, острый генерализованный менингит), по нашему мнению. Как сообщают авторы, отмечалась отрицательная динамика ликворологических показателей после лечения. Этот клинический случай — пример нерациональной специфической терапии раннего скрытого сифилиса, повлекшей возникновение серорезистентности и формирование асимптомного НС через 10 лет [9, 10].

Во втором случае с аналогичным диагнозом (А52.2) также проведено два курса лечения цефтриаксоном внутривенно № 14, и вновь через 2 года наблюдалась отрицательная динамика ликворологического обследования.

Третий случай типичный: лечение ретарпеном по поводу раннего скрытого сифилиса (А51.5), серорезистентность, дополнительное лечение не пенициллином, а цефтриаксоном. Через 3 года — асимптомный НС (А52.2), пенициллинотерапия внутривенно, в дальнейшем было назначено дополнительное лечение цефтриаксоном. И в этом случае наблюдалась отрицательная динамика ликворологических показателей.

Авторы статьи пишут, что «…единственным решением этой проблемы … является повышение доз препарата цефтриаксона в случае его использования при проведении дополнительного лечения (т.е. до 4 г/сут) и длительности последнего не менее 20 сут при внутривенном введении».

С подобной рекомендацией не можем согласиться в связи с тем, что цефтриаксоном проводилось неполноценное лечение, не соответствующее ФКР [9, 10].

Дополнительное лечение — единственный случай, когда лечение цефтриаксоном предусмотрено клиническими рекомендациями (без указаний на непереносимость пенициллинов), но его вводят не внутривенно, а внутримышечно по 1,0 г 2 раза в сутки ежедневно № 20.

По нашему мнению, цефтриаксон должен найти свою нишу в лечении больных НС, но не при асимптомном менингите, а при выраженном изменении ЦСЖ и/или клинической картины НС.

Что происходит в последние годы, когда на отечественном лекарственном рынке отсутствует ПП? Из препаратов для амбулаторного лечения остались отечественные бициллин-1 и бициллин-5. Естественно, что дерматовенерологи, не надеясь на их эффективность, повсеместно назначают цефтриаксон, при любых формах сифилиса, в том числе в дополнительном лечении. Полностью не соблюдаются клинические рекомендации. Об этом знают все, но никакие меры не принимаются. Кто проводил экспериментальные, электронно-микроскопические и иные исследования воздействия различных доз цефтриаксона, влияющих на Тreponema pallidum? Что с ней происходит при лечении цефтриаксоном, переходит ли она в цист-форму, L-форму. Имеются лишь результаты клинических исследований и изучена фармакокинетика. Едва ли мы имеем право без соответствующих исследований назначать при всех формах сифилиса цефтриаксон. Какие последствия нас ожидают? Из одних ФКР в другие переходит фраза о том, что «…схемы лечения сифилиса цефтриаксоном разрабатывались на основании изучения фармакокинетики оригинального цефтриаксона, данные по эквивалентности генерических препаратов цефтриаксона и оригинального препарата не проводились, поэтому неприемлемо заменять один лекарственный препарат другим» [9]. Для кого это написано? Всем известно, что тендер выиграет препарат с наиболее низкой ценой. В связи с этим и низка эффективность лечения отечественным цефтриаксоном.

В зарубежных и отечественных руководствах для лечения больных сифилисом назначают только пенициллины. В руководстве CDC (США) указано, что если у беременной отмечена непереносимость пенициллина и женщина пролечена цефтриаксоном, то новорожденный должен получить профилактическое лечение препаратом пенициллинового ряда [11].

Далее авторы обсуждают актуальную проблему сифилиса сердечно-сосудистой системы (ССС) в том плане, что обследование больных ранними формами сифилиса не предусмотрено стандартами диагностики. В ФКР в разделе об инструментальных методах обследования фигурируют висцеральные органы и опорно-двигательный аппарат. При экспертной оценке ФКР мы предложили внести соответствующие дополнения, выделив сифилис ССС (ранний и поздний).

Приведенный следующий клинический пример пациента 39 лет (сифилис ССС; А52.2) подтверждает необходимость указанного обследования. Что касается 2 нед подготовительного лечения, включающего доксициклин или эритромицин при лечении больных поздним висцеральным сифилисом, то возникает ряд вопросов, и необходима конкретизация. Если это сифилис ССС, то осторожность лечения важна, но нет доказательной базы по применению с этой целью именно указанных препаратов. В середине ХХ века, когда схемы были предложены, фраза «доказательная медицина» была неизвестна, поэтому клинические решения основывались на врачебном опыте ведения тысяч больных, пролеченных в СССР. Почему именно этими препаратами? Зная, что T. pallidum мгновенно реагирует на пенициллин, специалисты боялись расслоения аорты, приводящего к смерти, и других последствий. Поэтому назначали тетрациклины, эритромицин, которые обладали более слабым действием на возбудителя в связи с их фармакокинетикой. Избегали реакции обострения, сопровождающейся высокой температурой тела, интоксикационным синдромом, способствующим утяжелению течения болезни.

Возникает вопрос, почему подобная «подготовка» не назначается больным НС (как ранним, так и поздним)? Предлагается иная схема: введение преднизолона в первые 3 дня (90, 60, 30 мг однократно утром). Представьте больного с сифилитическим менингоэнцефалитом или острым генерализованным менингитом, которому, согласно ФКР, рекомендуют назначать внутривенно пенициллин или цефтриаксон в суточной дозе 4,0 г (при непереносимости пенициллина) [9]. Сегодня много больных НС, и, придерживаясь схем ФКР, мы можем констатировать нередкое резкое ухудшение состояния здоровья в первые дни терапии. В течение 2—3 лет и более мы с проф. Д.В. Заславским отстаивали необходимость назначения двух минимальных доз пенициллина больным манифестным врожденным сифилисом. Д.В. Заславскому, нам и, думаем, другим врачам известны случаи гибели новорожденных, больных сифилисом. Однако считают, что они погибли от сифилитического поражения печени, селезенки, менингоэнцефалита и т. д. Умирали они от реакции Герксгеймера—Яриша—Лукашевича. Теперь в ФКР указано: после каждой инъекции в 1-е сутки необходимы контрольная термометрия и наблюдения за соматическим состоянием ребенка [9]. Возможно, иногда новорожденному надо вводить эту дозу (на основании указанного наблюдения за ребенком) и на 2-е сутки. Может, применять этот подход и при ведении больных сифилисом ССС и НС, вместо затягивания лечения на 2 нед «подготовительного» периода. Такая же тактика «минимальной дозы пенициллина» должна быть применима при лечении сифилитического гепатита, нефрита, колита и т. д.

Назначение минимальных доз пенициллина, цефтриаксона в 1-е сутки лечения подтверждает, по нашему мнению, и приведенный авторами следующий клинический случай пациентки К., 39 лет, с перфорирующим язвенным колитом, у которой были выявлены положительные серологические реакции. Больной был назначен цефтриаксон в дозе 4,0 г внутривенно. Появлялись новые прободные язвы кишечника на протяжении 20 сут лечения. Было выполнено 12 лапароскопий! А может, эти язвы были сифилитическими или реакцией на массивные дозы антибиотика?

Необходимо серьезное обсуждение подготовительного лечения больных сифилисом ССС, НС, висцеральных, эндокринных органов с целью предотвращения реакции обострения, ухудшающей состояние больных. Естественно, начинать специфическую терапию нужно не с 5000 ЕД пенициллина (как у детей). Коллегиально следует обсудить эти дозы и начинать специфическое лечение не с внутривенного введения, а возможно, с внутримышечного. Проблема сложная, но жизненно важная.

С лечебными подходами у больных сифилисом на фоне ВИЧ-инфекции, с интервалами клинико-серологического контроля больных НС, тактикой в отношении мигрантов с сифилитической инфекцией и предложенным алгоритмом разрешения на получение необходимых документов при положительных нетрепонемных и трепонемных тестах, согласны.

Вернемся к ФКР (2016) по разделу «Сифилис» [9]. В лечении больных ранним и поздним НС после внутривенного введения НСБП в вариантах 12 млн Ед 2 раза в сутки или 4 млн Ед 6 раз в сутки в течение 20 дней, по окончании внутривенных инъекций предлагают назначать 1 инъекцию бициллина-1 в дозе 2,4 млн ЕД при ранней форме Н.С. Относительно поздней в ФКР указано — 1 инъекция бициллина-1 в дозе 2,4 млн ЕД 1 раз в 5 дней. Если 1 раз в 5 дней, то сколько раз, врач должен сам домысливать? По поводу инъекций бициллина отмечено, что его вводят «с целью поддержать концентрацию пенициллина». Следует предполагать, что эксперты не учитывают все аспекты фармакокинетики препаратов пенициллинового ряда. В конце 90-х и в начале 2000 годов мы изучили концентрацию пенициллина в сыворотке крови при использовании зарубежных и отечественных препаратов [12].

Во избежание недоразумений в отношении объективности наших исследований в Ставропольский краевой клинический кожно-венерологический диспансер была приглашена старший научный сотрудник отдела микробиологии Государственного научного центра дерматовенерологии и косметологии к.м.н. Т.И. Наволоцкая, обучившая врача-лаборанта методике изучения фармакокинетики пенициллина. Помимо этого, сотрудники кафедры фармакологии Ставропольского государственного медицинского университета уже владели этой методикой. Исследования проводились параллельно, их результаты показали эквивалентность полученных данных. Это было необходимо сделать, ибо дюрантными препаратами лечили даже больных сифилисом беременных, независимо от срока гестации [4].

На рисунке

Известно, что концентрация пенициллина должна превышать МТК по отношению к T. pallidum при ранних формах в 5—10 раз, при поздних формах в 10—20 раз [4, 13].

О какой поддерживающей дозе препарата, имеющего в 4,9 раза меньшую МТК, чем у назначаемой ранее НСБП, может идти речь (см. рисунок)? Эта «поддерживающая» концентрация приведет к формированию цист- и L-форм T. pallidum, которые и так (помимо спиралевидных) уже есть у больных висцеральными формами сифилиса, НС, сифилисом ССС, у пациентов со скрытыми формами инфекции. Н.М. Овчинников, В.В. Делекторский [14] впервые это доказали не только в эксперименте на животных, но и в материале из очагов поражения, полученных от больных (выявляли в твердом шанкре и папулах). Все это иллюстрировано электронно-микроскопическими фотографиями. Периодичность течения сифилиса, клинические и серологические рецидивы обусловлены цист- и L-формами T. pallidum, имеющими повышенную устойчивость к пенициллину и другим антибиотикам. Это формы выживаемости, но они жизнеспособные и готовы перейти в спиралевидные формы, вызывая поражение ССС, НС и т. д.

Недопустимая критическая ситуация сложилась с отечественными пенициллинами. Их отсутствие в стране приводит к нарушению всех схем лечения больных сифилисом. Эта проблема началась 3—4 года назад. Главные врачи информировали об этом Российское общество дерматовенерологов и косметологов (РОДВК), но предпринятые действия успеха не имели. Вследствие этого на экспертном совете в Краснодаре, а затем на XVIII съезде дерматовенерологов пытались убедить дерматовенерологов лечить сифилис цефтриаксоном. Если проводимая в 90-е годы нерациональная терапия, как выше упоминали, привела к серорезистентности, НС, сифилису ССС со смертельными исходами, то нынешняя ситуация еще страшнее. О каком качестве лечения этого социально значимого заболевания можно говорить? Какие препараты в арсенале лечения сифилиса мы имеем? Нет ни одного средства пенициллинового ряда. Нужно продолжить выпуск пенициллина, но сегодня решить этот вопрос можно, по-видимому, лишь на уровне Правительства Р.Ф..

Как мы указывали выше, цефтриаксон упоминается лишь в разделе дополнительного лечения со степенью достоверности «D», т. е. с самой низкой. В остальных случаях его можем назначать только при «указании на непереносимость препаратов пенициллина» [9]. В этом разделе приводятся и другие препараты: доксициклин ©, эритромицин (D), оксациллина натриевая соль или ампициллина натриевая соль (D), т. е. самого низкого уровня.

Если «новые» ФКР будут утверждены Минздравом России, юридическим отделом в 2019 г., и врачи их получат, то чем они будут лечить, если в арсенале имеют только препараты, перечисленные выше? Ответственность за назначение лечения, не соответствующее нормативному документу, будет на враче и руководителе диспансера.

Нашему профессиональному сообществу во главе с его президентом необходимо консолидированно продолжить работу по возобновлению выпуска отечественного пенициллина, используя все имеющиеся возможности. Если этого не произойдет в ближайшее время, то обсуждение новых ФКР потеряет смысл.

Мы неоднократно указывали, что необходимо стенографировать выступления на экспертной комиссии. Сегодня аппаратура позволяет это легко сделать. Следует публиковать в «Новостях РОДВК» мнение экспертов по обсуждаемым вопросам. Тогда члены общества будут знать, кто и какие предложения вносил, их обоснованность. Это повысит ответственность экспертов. Сегодня этого нет.

Мы благодарны авторам, затронувшим актуальные практические проблемы сифилидологии, требующие незамедлительного решения.

Нет нерешаемых вопросов, но за их реализацией стоят судьбы больных, которые уже сейчас получают лечение с недоказанной эффективностью (и неизвестно, сколько это продлится), что приведет не только к снижению качества их жизни, но и к развитию сифилиса ССС, НС, врожденному сифилису, а возможно, и к инвалидности или гибели части лиц из этой категории.

Сведения об авторах

Чеботарев В.В. — https://orcid.org/0000-0002-7026-9166

Одинец А.В. — https://orcid.org/0000-0003-3257-4343

Чеботарева Н.В. — https://orcid.org/0000-0003-2128-8560

Автор, ответственный за переписку: Чеботарев В.В. —
e-mail: sgmukvd@mail.ru