Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями в репродуктивном возрасте являются кандидозный вульвовагинит (КВВ) и бактериальный вагиноз (БВ). Так, вульвовагиниты, вызванные грибами Candida spp., составляют 24—36% в структуре инфекционных заболеваний нижних отделов мочеполовой системы женщин репродуктивного возраста. Частота Б.В. в структуре воспалительных заболеваний половых органов составляет, по различным эпидемиологическим данным [1], от 30 до 80%.

КВВ и БВ существенно нарушают качество жизни и являются одной из частых причин воспалительных осложнений во время беременности, родов и послеродового периода [2].

Имеется широкий арсенал эффективных лекарственных препаратов для этиотропной терапии вульвовагинального кандидоза и БВ, однако нередко течение этих заболеваний приобретает рецидивирующий характер. У 5—8% женщин репродуктивного возраста частота эпизодов вульвовагинального кандидоза составляет не менее четырех в течение года. У 20% больных БВ в течение 3 мес после лечения возникает рецидив заболевания. При наличии нескольких рецидивов БВ, возникающих с подобной периодичностью, говорят об рецидивирующем БВ [3—5].

Инфекционный процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время ввиду возникновения динамического равновесия между возбудителем, который не может проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, сдерживающим распространение грибов, но не способным полностью их элиминировать. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению. В вагинальных образцах обнаруживают дрожжеподобные грибы, которые размножаются бесполым путем, образуя почки (бластоконидии). Не имея истинного мицелия, грибы образуют псевдомицелий, который формируется за счет удлинения их клеток и расположения их в цепи. Проникновение внутрь клеток наряду с целостностью маннопротеиновой оболочки позволяет грибам противостоять факторам защиты макроорганизма [6].

Влагалище женщины — естественный резервуар обитания Candida spp. В качестве комменсалов Candida spp. колонизируют слизистую влагалища и постоянно стимулируют ее иммунные механизмы при отсутствии каких-либо признаков болезни. Предполагают, что переход от бессимптомной колонизации к КВВ возникает после нарушения местных защитных механизмов. Также этот переход может зависеть от повышения вирулентности гриба. Остается неясным, какой из факторов является пусковым для начала патологического процесса [7].

Один из наиболее значимых факторов, позволяющих микроорганизмам инфицировать глубокие ткани организма-хозяина, считают высокую адгезионную способность штаммов Candida spp., выделенных от больных КВВ, по сравнению со штаммами, полученными у практически здоровых лиц. Это свойство патогенных штаммов связывают в первую очередь с изменением рН вагинального экссудата под влиянием неспецифического воспаления, БВ, использования контрацептивов и лекарственных препаратов (синтетические прогестины, спермициды, антибиотики, кортикостероиды, цитостатики) [8].

Известно, что грибы Candida spp. в зависимости от условий существования способны изменять собственные биохимические свойства, морфологию и вирулентность за счет смен фаз роста (диморфизм), возможности существования при различной температуре и рН среды, генотипической и фенотипической нестабильности структур клеточной стенки, секреции протеиназ, расщепляющих иммуноглобулины, факторы комплемента и фунгицидные факторы макрофагов [9].

Установлено, что для грибов рода Candida характерен диморфизм — один из основных факторов вирулентности, проявляющийся чередованием мицелиальной и дрожжевой фазы жизненного цикла, что демонстрируется широкими адаптационными возможностями возбудителя. Наличие мицелиальной фазы позволяет колонии оптимально абсорбировать и утилизировать питательные вещества из окружающей среды, особенно при их дефиците. При благоприятных условиях происходит смена мицелиальной фазы на дрожжевую, характеризующуюся размножением почкованием. Смена фаз сопровождается изменением строения клеточной стенки, а также синтезом различных протеолитических ферментов. Действие протеолитических ферментов позволяет псевдомицелию Candida spp. пенетрировать многослойный плоский эпителий вплоть до базальной мембраны [10].

На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Candida взаимодействуют с разными представителями микробиоты. В норме бактерии, в основном лактобациллы, тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиальным клеткам влагалища за счет секреции антифунгальных веществ (перекись водорода) и конкуренции за рецепторы эпителиоцитов. При вульвовагинальном кандидозе меняется качественный состав лактобациллярной микробиоты в сторону снижения перекись-продуцирующих лактобактерий [11].

Представители нормобиоты (как бактерии, так и грибы) формируют на поверхности эпителия достаточно прочную структуру в виде биопленки — слоя вагинальной слизи с имплантированными в нее многочисленными колониями микроорганизмов. В норме биопленки на слизистых оболочках считаются важным защитным механизмом. Изменение качественного состава микробиоты ведет к снижению колонизационной резистентности вагинального эпителия и активации условно-патогенных микроорганизмов, к которым относят дрожжеподобные грибы. Эти микроорганизмы также формируют биопленки, которые могут блокировать воспалительный ответ слизистой оболочки, снижая активность иммунокомпетентных клеток. При этом нарушаются как процессы элиминации возбудителя, так и регуляторная активность клеток, относящихся к врожденному иммунитету влагалища [12].

Существенное значение имеет прямое микробицидное воздействие антибиотиков, а также ферментов и экзотоксинов возбудителей ИППП и транзиторных условно-патогенных микроорганизмов на лактобактерии. В ряде случаев остается неясным: является ли исчезновение вагинальных лактобацилл первичной причиной или вторичным следствием БВ [13, 14].

В настоящее время существует большой выбор различных антимикотических средств как локального, так и системного действия. Согласно рекомендациям CDC, европейским стандартам диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем, терапия КВВ предполагает назначение системных или местнодействующих противогрибковых средств. Интравагинальное применение антимикотиков следует признать предпочтительным из-за резкого снижения системной абсорбции препаратов, что сводит к минимуму потенциальную возможность нежелательных эффектов. В связи с этим представляется целесообразным проведение данного исследования [15—19].

Цель настоящего исследования — оценить клинико-микробиологическую эффективность и безопасность применения Эльжина в комбинированной терапии КВВ и БВ.

В результате проведенного опроса и обследования 116 женщин с продолжительными жалобами на патологические вагинальные выделения в возрасте от 18 до 43 лет была определена основная группа, в состав которой вошли 62 пациентки в возрасте 18—40 лет с диагнозами (МКБ-10): В37.3 «кандидоз вульвы и вагины» и N89.0 «бактериальный вагиноз».

Критерии включения:

— подтвержденный диагноз КВВ и БВ;

— длительность заболевания более 3 мес;

— частота рецидивов не менее четырех в течение года, предшествующего исследованию.

Критерии исключения:

— наличие инфекций, передаваемых половым путем, и неспецифических вульвовагинитов;

— возраст до 18 лет;

— беременность;

— лактация;

— гиперчувствительность к орнидазолу, эконазолу и другим производным имидазола/нитроимидазола, неомицину и другим аминогликозидам, преднизолону;

— прием антибактериальных препаратов в течение шести месяцев, предшествовавших исследованию.

В дальнейшем эта основная группа была разделена на три подгруппы по этиологическому принципу:

— в 1-ю подгруппу вошла 21 женщина с хроническим рецидивирующим КВВ;

— во 2-ю — 21 женщина с рецидивирующим БВ;

— в 3-ю — 20 женщин с КВВ в сочетании БВ.

Контрольную группу составили 30 здоровых женщин в возрасте 18—45 лет.

В ходе клинического обследования анализировали анамнестические данные (возраст, особенности менструальной, сексуальной и репродуктивной функций, контрацептивное поведение, длительность заболевания, частота рецидивов, основные жалобы и их динамика, фоновая гинекологическая и экстрагенитальная патология и т. д.), проводили общий и гинекологический осмотр пациенток.

Клиническую эффективность терапии оценивали по состоянию биоценоза влагалища при определении методом ПЦР-РВ с использованием реагентов Фемофлор-13. Данный набор включает комплекс реагентов для количественного определения общей бактериальной массы (ОБМ), количественной оценки нормофлоры (Lactobaccilus spp.) и наиболее клинически значимых условно-патогенных и патогенных микроорганизмов c выяснением соотношений между ними и ОБМ.

Для получения адекватных результатов использовали только образцы с достаточным количеством клеток цервикального канала, попавших в пробирку с анализируемой пробой и достаточной ОБМ. Статистическая обработка данных проведена с использованием программы SPSS Statistics версия 17.0.

При клинико-микробиологическом анализе исследуемые группы были репрезентативны по возрасту, длительности заболеваний, частоте рецидивов, видам контрацепции. В табл. 1 представлены

Таким образом, жалобы до лечения у обследованных больных КВВ и РБ не отличались от типичных для этих заболеваний симптомов. У больных КВВ в сочетании с БВ субъективная симптоматика заболевания в большей степени была характерна для микотического поражения. В то же время некоторые признаки (неприятный запах влагалищных выделений, положительный аминный тест) указывали на сочетанную этиологию патологического процесса.

Во всех исследуемых группах лечение состояло из двух этапов: I — этиотропная терапия для купирования рецидива с использованием вагинальных таблеток Эльжина (ежедневно, перед сном, в течение 9 дней); II — для восстановления нормального микробиоциноза влагалища использовали вагинальные суппозитории ацилакт (ежедневно, по 1 суппозиторию 1—2 раза в сутки в течение 10 дней).

Протокол наблюдения включал три визита:

— 1-й визит — сбор анамнеза, в том числе сведений о длительности заболевания и частоте рецидивов, гинекологический осмотр с оценкой жалоб и клинических проявлений заболевания, взятие материала для ПЦР-диагностики, получение информированного согласия пациентки на участие в исследовании;

— 2-й визит (через 10 дней после первого) — анализ результатов обследования и назначение лечения для купирования рецидива заболевания;

— 3-й визит (через месяц после окончания лечения) — во время визита проводили гинекологический осмотр с оценкой динамики жалоб и клинических проявлений заболевания; одновременно брали материал для ПЦР-диагностики.

Для изучения состояния биоценоза генитального тракта проведено исследование соскобов клеток цервикального канала и заднебокового свода влагалища в распределенных группах. При предварительном обследовании во всех группах не выявлено безусловных патогенов, таких как Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis. Состояние биоценоза влагалища определяли методом ПЦР-РВ с использованием реагентов Фемофлор Скрин.

При ПЦР до лечения выявили, что состав вагинальной бактериобиоты у 18 (86%) пациенток, больных КВВ, соответствовал нормальным показателям. У остальных 3 (14%) больных этой группы отметили незначительное снижение концентрации лактобактерий (умеренный). Напротив, при БВ у 20 (95%) пациенток и при КВВ в сочетании с БВ у 20 (100%) пациенток отмечено отсутствие лактобациллярной микробиоты (табл. 2).

После комбинированной терапии с использованием вагинальных таблеток Эльжина (ежедневно, перед сном, в течение 9 дней) и вагинальных суппозиториев ацилакта нормоциноз наблюдали у 91% пациенток в группах с КВВ и БВ, а также в 95% случаев у пациенток с сочетанной патологией (КВВ+БВ) (см. табл. 2).

У больных КВВ бактериальная биота, помимо лактобацилл, представленная другими микроорганизмами в незначительном количестве (до 1%), определялась до лечения у 18 (86%) пациенток. У больных КВВ в сочетании с БВ в 90% и при БВ в 98% доля бактериальной биоты составляла более 10%. Полученные результаты свидетельствуют о значительном нарушении колонизационной резистентности у больных БВ и КВВ в сочетании с БВ (табл. 3).

После комплексной терапии минимальную колонизацию до 1% факультативно/облигатными анаэробными микроорганизмами наблюдали соответственно в группе с КВВ в 100%, с БВ — в 96% случаев, при сочетанной патологии в группе КВВ и БВ — у 90% пациенток (см. табл. 3).

Рациональное и эффективное лечение воспалительных заболеваний женских половых органов представляет непростую, но чрезвычайно актуальную задачу. Трудности терапии инфекционных вульвовагинитов смешанной этиологии связаны с необходимостью тщательного бактериологического исследования; сложностью выбора препарата, так как лечение должно быть комплексным и направленным на все виды возбудителей; необходимостью не только подавления патогенной флоры, но и восстановления нормальной микрофлоры влагалища.

В настоящее время при инфекциях нижнего отдела гениталий предпочтение отдают комбинированным препаратам, способным устранять широкий спектр возможных патогенных микроорганизмов. Одним из комплексных лекарственных средств для локальной терапии вагинитов является Эльжина для местного применения с антибактериальным, противопротозойным, противогрибковым и противовоспалительным действием.

Преимущество местного лечения заключается в минимальном риске побочных реакций, простоте и удобстве применения, отсутствии противопоказаний, кроме индивидуальной непереносимости препарата. Наряду с высокой эффективностью Эльжина обладает благоприятным профилем безопасности. Участницы проведенных исследований отметили быстрое купирование симптомов заболеваний (см. табл. 1).

Следует подчеркнуть, что для женщины во время лечения немаловажным является ощущение комфорта. Удобство применения препарата обеспечивает пациентке стабильное психоэмоциональное состояние и повышение качества жизни.

Этиотропная терапия при сочетании КВВ и БВ должна быть направлена на элиминацию всех возбудителей. По данным проведенных нами исследований, Эльжина проявил высокую клиническую эффективность и безопасность не только в лечении КВВ и БВ, но и при их сочетании. Адекватная дозировка действующих веществ, сочетание противогрибкового и антибактериального действия, хорошая переносимость и отсутствие токсичности, удобство применения позволяют считать Эльжину препаратом выбора при сочетании БВ и КВВ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.С. Дмитрук

Сбор и обработка материала — П.А. Лушникова, В.С. Дмитрук, А.А. Денисов

Статистическая обработка данных — А.А. Денисов

Написание текста — В.С. Дмитрук, А.А. Денисов

Редактирование — В.С. Дмитрук

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — V.S. Dmitruk

Collecting and interpreting the data — P.A. Lushnikova, V.S. Dmitruk, A.A. Denisov

Statistical analysis — A.A. Denisov

Drafting the manuscript — V.S. Dmitruk, A.A. Denisov

Revising the manuscript — V.S. Dmitruk

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

В.С. Дмитрук — https://orcid.org/0000-0002-8923-1731