Нейросифилис (НС) — тяжелое заболевание, вызываемое Treponema pallidum. Результатом Н.С. является значительное снижение качества жизни, инвалидизация пациентов и даже летальный исход.

Актуальность проблемы НС обусловлена:

— ростом заболеваемости этой формой инфекции;

— отсутствием патогномоничных поражений нервной системы, которые могут быть вызваны другими причинами — соматическими и тяжелыми инфекционными заболеваниями, сопровождающимися неврологическими расстройствами, травмами головного мозга, другими факторами;

— недостатками лабораторной диагностики заболевания — применяемые в настоящее время методы лабораторной диагностики НС нередко неспе-цифичны и не обладают высокой эффективностью, что вызывает необходимость поиска новых подходов к диагностике.

По данным ВОЗ 2016 г. [1], ежегодно в мире 357 млн человек приобретают одну из четырех инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) — хламидиоз, гонорею, трихомониаз или сифилис.

С 2005 г. в США и Европе регистрация НС как отдельной формы заболевания не проводится, поэтому представить себе ее реальную распространенность не представляется возможным.

По данным официальной статистики, заболеваемость НС в Российской Федерации в течение двух последних десятилетий имеет тенденцию к росту; при этом наблюдается значительно более интенсивный рост поздних форм заболевания (рис. 1) [2].

Данная тенденция должна вызывать настороженность к проблеме НС врачей «пограничных» специальностей — неврологов, психиатров, окулистов, ЛОР-врачей, в поле зрения которых могут оказаться больные НС.

В Москве в последние годы также наблюдается значительный подъем заболеваемости НС (в 2014 г. по сравнению с 2010 г. — в 9 раз, в 2015 г. — в 7 раз) (рис. 2).

Возбудитель сифилиса распространяется в организме двумя путями – гематогенным и лимфогенным. На начальных стадиях инфекции преобладает гематогенная диссеминация инфекции, при этом трепонемы проникают в центральную нервную систему (ЦНС) через эндотелий стенок сосудов. Лимфогенным путем трепонемы проникают в ЦНС по периневральным пространствам периферических нервов и спинномозговых корешков. При генерализации сифилитической инфекции ЦНС вовлекается практически во всех случаях [3].

К настоящему времени обсуждается ряд причин развития НС у больных сифилисом, среди которых можно выделить:

— существование определенных разновидностей возбудителя сифилиса, приводящих к развитию патологии нервной системы;

— особенности макроорганизма (человека), в том числе обусловленные наличием отягчающих факторов (инфекции, интоксикации и т. д.);

— неполноценное специфическое лечение сифилиса.

С использованием методов молекулярной биологии исследователями из США идентифицированы штаммы бледных трепонем, которые в 50% случаев были ассоциированы с развитием Н.С. Так, в частности, установлена ассоциация субтипа T. pallidum 14 d/f c повышенным риском НС, что позволило обосновать необходимость люмбальной пункции в целях исследования ликвора и прогнозировать развитие нейросифилиса у пациентов [4]. На основании этих данных в США создан банк субтипов бледных трепонем, ассоциированных с НС.

В качестве одной из причин развития НС у человека рассматривается активизация бледных трепонем вследствие ослабления защитных сил организма, нарушающего равновесие между возбудителем и иммунной системой, а также реверсии трепонем из устойчивых форм выживания в патогенную спиралевидную форму [5].

В работах последних лет показано, что некоторые одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) в toll-подобных рецепторах человека (TLRs — TLR1, TLR2 и TLR6) снижают врожденный иммунный ответ на липопептиды и липопротеины cпирохет, в том числе T. pallidum, что может приводить к изменению восприимчивости человека к спирохетозам. У пациентов с полиморфизмами в трех TLRs (ТLR1: T→G мутация в позиции 1805, TLR2: G→A мутация в позиции 2258; TLR6: C→T мутация в позиции 745) отмечена более высокая вероятность развития спирохетозов и НС [6, 7].

Большое внимание в настоящее время уделяют вопросу взаимного влияния ВИЧ-инфекции и сифилиса. Поражение центральной и периферической нервной системы при ВИЧ-инфекции развивается вначале в результате прямого повреждающего действия нейронов ВИЧ. Позднее может присоединиться сифилитическая инфекция, что связано с ВИЧ-индуцированной иммуносупрессией. Считается, что сифилитическое поражение ЦНС в свою очередь может усилить интратекальную репликацию ВИЧ [8—10].

В настоящее время известен ряд классификаций Н.С. Согласно одной из них, НС условно подразделяют на ранний (до 5 лет с момента заражения) и поздний (более 5 лет от момента заражения). Наиболее популярной является классификация НС в соответствии с МКБ-10. В разделе «Поздний сифилис» (А52) выделены подразделы:

— А52.1 «Нейросифилис с симптомами»;

— А52.2 «Асимптомный нейросифилис»;

— А52.3 «Нейросифилис неуточненный».

Однако данная классификация не полностью отражает клинические формы заболевания: в ней нет разделения асимптомного НС на ранний и поздний, в связи с чем все больные с бессимптомным течением НС, независимо от давности заболевания, относятся к позднему НС (А52.2); не конкретен пункт А52.3 — «Нейросифилис неуточненный». Раннее поражение нервной системы включено в пункт А51.4 — «Другие формы вторичного сифилиса».

Наиболее адекватными с клинической точки зрения представляются две классификации. В соответствии с первой НС подразделяется на асимптомный, менинговаскулярный (церебральный менингит, менингоэнцефалит, инсульт), паренхиматозный (прогрессивный, или прогрессирующий, паралич, спинная сухотка, табопаралич, атрофия зрительных нервов) и гуммозный [11]. Во второй классификации, предложенной М.В. Родиковым, В.И. Прохоренковым в 2010 г. [3], выделяют нижеследующие формы НС.

— Бессимптомный (скрытый) сифилитический менингит:

a) острый;

б) хронический.

— Сифилитический менингит:

a) сифилитический менингоэнцефалит;

б) сифилитический менингомиелит;

в) сифилитический менингорадикулоневрит;

г) менинговаскулярный сифилис.

— Васкулярный сифилис:

a) церебральный;

б) спинальный.

— Сифилитическая энцефалопатия (деменция) (ранее использовался термин прогрессивный паралич).

— Сифилитическая миелопатия (ранее использовался термин спинная сухотка).

— Сифилитическая энцефаломиелопатия (ранее использовался термин табопаралич).

— Изолированное поражение черепных нервов при сифилисе.

— Гуммозный Н.С.:

a) церебральная гумма;

б) спинальная гумма.

В настоящее время для установления диагноза НС используются методы клинической диагностики, направленные на выявление симптомов сифилиса и неврологических симптомов специфического поражения нервной системы, а также методы лабораторной диагностики и дополнительные инструментальные методы исследования.

Важнейшим методологическим подходом к диагностике НС лабораторными методами является исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [12].

К числу абсолютных показаний к ее исследованию относятся:

— наличие неврологической симптоматики и психических расстройств у больных сифилисом;

— сочетание сифилиса и ВИЧ-инфекции.

Относительными показаниями являются:

— злокачественное течение раннего сифилиса даже при отсутствии неврологической симптоматики;

— поздние формы сифилиса;

— скрытый неуточненный сифилис;

— серорезистентность;

— подозрение на ранний врожденный сифилис;

— снятие с учета больных НС и с серорезистентностью.

К числу неспецифических методов исследования ЦСЖ при НС в настоящее время относится, прежде всего, определение цитоза и белка (табл. 1).

Патологические изменения характеризуются плеоцитозом — повышенным количеством клеток в ЦСЖ. В нормальной ЦСЖ обнаруживают преимущественно лимфоциты. При патологии возможно появление других клеточных форм. Так, при сифилитической деменции могут быть найдены все типы клеток, включая плазмоциты, макрофаги, палочкоядерные клетки, фибробласты и редкие полиморфноядерные лейкоциты. Уровень плеоцитоза при остром менингеальном НС достигает 100—2000 клеток в 1 мм³, при хроническом менингите — до 100 клеток в 1 мм³. При сифилитической энцефалопатии и миелопатии в ЦСЖ можно найти 25—75 клеток в 1 мм³, при выраженном воспалении мягких мозговых оболочек может встречаться и более высокий плеоцитоз. Иногда ликвор больных паренхиматозным НС может содержать менее 10 клеток в 1 мм³. Это может наблюдаться в последней, «выгоревшей» стадии сифилитической миелопатии [13].

Патологические изменения в ликворе, связанные с содержанием общего белка, характеризуются повышением его уровня в результате нарушения обменных процессов и воспалительных изменений в ЦНС, а также вследствие распада нервной ткани. Содержание белка значительно повышено при остром сифилитическом менингите и при хроническом спинальном менингите или гумме, при которых вследствие субарахноидального блока может нарушаться нормальная циркуляция ликвора, способствующая застаиванию ЦСЖ. Вместе с тем содержание общего белка может быть нормальным при «выгоревшем» паренхиматозном НС [13].

Определение цитоза и белка в ЦСЖ в настоящее время входит в число регламентированных методов диагностики НС и в России и за рубежом [14—16].

В историческом аспекте следует упомянуть также о глобулиновых реакциях, таких как реакции Нонне—Апельта и Панди, суть которых заключается в образовании белкового кольца, опалесценции или помутнении ЦСЖ при добавлении специальных реактивов.

Реакция Ланге основана на способности патологически измененного ликвора при смешивании его с коллоидным раствором золота изменять дисперсность раствора и тем самым его цвет. Изменению цвета коллоидного раствора золота способствуют качественные изменения глобулинов, наступающие под влиянием инфекции.

В настоящее время глобулиновые реакции Панди, Нонне—Апельта, реакция Ланге с коллоидным золотом для диагностики НС практически не применяются ввиду трудоемкости, невысокой специфичности и более низкой чувствительности в сравнении с иммунологическими методами исследования ликвора.

Следует отметить, что к настоящему времени отечественными и зарубежными исследователями предложен ряд способов, позволяющих уточнить диагноз НС (табл. 2).

Разработан способ диагностики НС путем исследования уровня сфингомиелина в ЦСЖ с помощью проточной тонкослойной хроматографии [17]. Сфингомиелин — фосфолипид; локализуется в клеточной мембране, может участвовать в передаче клеточных сигналов; в большом количестве содержится в аксонах нервных волокон. Авторами изобретения показано, что при уровне сфингомиелина 3,0—3,7 мг% может быть диагностирован неосложненный сифилис, а при уровне 8,7—11,1 мг% — НС.

Установлено повышение в ЦСЖ больных НС уровня тау-белка, который представляет собой фосфопротеин, участвующий в структурно-функциональной организации цитоскелета нейронов и регулирующий рост аксонов. Повышение содержания тау-белка при НС было более выраженным, чем при болезни Альцгеймера [18].

Перспективным считается определение в ЦСЖ β2-микроглобулина, так как β2-микроглобулин является маркером активации клеточного иммунитета. По мнению A. Tagarro [19, 20], содержание β2-микроглобулина повышено в ЦСЖ новорожденных с НС вследствие интратекального синтеза данного белка.

Описан способ дифференциальной диагностики ранних и поздних форм НС путем исследования уровня хемилюминесценции нативной ЦСЖ, индуцированной перекисью водорода [21].

Существуют методики, позволяющие уточнить форму НС и диагностировать доклиническое поражение нервной системы. С этой целью определяют в крови белок S-100 [22], а в ЦСЖ — другие молекулярные маркеры изменений ЦНС (ацетилтриптофаная, индолуксусная кислота, индолмасляная кислоты, ацетилморфолин и т. д.) при помощи газохроматографических и масс-спектрометрических методов [23]. Однако данные методы исследования не позволяют уточнить этиологию заболевания и достоверно доказать наличие специфического поражения нервной системы.

В поисках новых биомаркеров НС в настоящее время проводится исследование в ЦСЖ пациентов с НС:

— хемокинового профиля и уровня ряда провоспалительных хемокинов [24—26];

— уровня T-хелперов, продуцирующих интерлейкин 17 (ИЛ-17) [27];

— концентрации фактора ингибирования миграции макрофагов (МИФ) [28].

Указывается, в частности, что МИФ в ЦСЖ может оказаться более чувствительным показателем наличия НС, чем плеоцитоз и протеинархия, особенно в случаях отрицательных результатов нетрепонемных тестов в ЦСЖ (табл. 3).

Следует отметить, что прямые специфические тесты до настоящего времени не нашли широкого применения в диагностике Н.С. Выделение возбудителя болезни в чистой культуре на питательных средах практически невозможно в связи с его высокой требовательностью к условиям культивирования. Метод темнопольной микроскопии также малоэффективен в связи с крайне редким присутствием T. pallidum в ликворе.

Определенные ожидания в аспекте возможности прямой идентификации возбудителя сифилиса в ЦСЖ были связаны с разработкой полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первое сообщение о применении ПЦР для выявления специфических последовательностей ДНК патогенных трепонем в ЦСЖ относится к 1990 г. [29]. Однако до настоящего времени вопрос о целесообразности использования данного метода для диагностики НС остается дискутабельным.

Так, по данным P. García и соавт. (2011), C. Vanhaecke и соавт. (2016 г.), чувствительность теста у больных НС при 100% специфичности составила 42—50% [30, 31]. По данным R. Castro и соавт. (2016), применявших в своих исследованиях в качестве мишени гены tpр47 и polA, ПЦР может быть использована для диагностики НС; при этом 47-ПЦР демонстрирует более высокую чувствительность (75,8% против 69,7% при использовании гена polA), а polA-ПЦР — более высокую специфичность (92,3% против 86,8% при использовании гена tpр47) [32].

По мнению исследователей, недостаточно высокая чувствительность и специфичность ПЦР при диагностике НС может быть связана с тем, что:

— ДНК T. pallidum может содержаться в ликворе в количествах, недостаточных для их обнаружения методом ПЦР;

— ввиду наличия неспецифических ингибиторов амплификации;

— вследствие трудностей интерпретации результатов ПЦР после лечения. Даже при условии гибели возбудителя его генетический материал сохраняется в ЦСЖ неопределенно долгое время.

Несмотря на наличие неспецифических тестов и прямых специфических методов исследования ЦСЖ, наиболее востребованными в настоящее время остаются иммунохимические методы исследования ликвора — нетрепонемные и трепонемные тесты.

Первым нетрепонемным тестом для диагностики сифилиса, а позднее и НС явилась реакция Вассермана — реакция связывания комплемента [33]. Однако ввиду трудоемкости и субъективизма при оценке результатов она для диагностики сифилиса и НС в настоящее время не рекомендуется (табл. 4).

Позднее был предложен ряд более простых и информативных флоккуляционных тестов, таких как VDRL, RPR, USR, TRUST за рубежом и реакция микропреципитации (PMП) — в Советском Союзе [34—38].

Следует заметить, что, по данным многих зарубежных, а также ряда отечественных исследователей, наиболее информативным методом диагностики НС среди данных тестов является метод VDRL, который давно и успешно применяется с этой целью за рубежом и обладает при этом высокой специфичностью [39, 40]. Однако в России методика VDRL пока не включена в стандарты диагностики НС.

Первым трепонемным тестом для диагностики сифилиса стала реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ) [41] (табл. 5). Позднее были предложены: реакция иммунофлюоресценции (РИФ) [42—44], реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) [45, 46], иммуноферментный анализ (ИФА) [47, 48], а также метод иммуноблоттинга [49—53]. Все эти методы в настоящее время включены в число регламентированных методов диагностики НС в России [14].

Для диагностики НС с использованием нетрепонемных и трепонемных тестов может быть использован реверсивный алгоритм, включающий последовательное применение современных методов лабораторной диагностики: ИФА/иммуноблоттинга, РМП/РПР и РПГА [54].

Одним из перспективных направлений в развитии лабораторной диагностики НС является использование технологии иммуночипов. Иммуночип представляет собой альдегид-активированный стеклянный слайд, на поверхности которого сформированы эрреи с помещенными в них иммунодоминантными рекомбинантными белками Т. pallidum с молекулярной массой 15, 17, 47 и 42—44 (TmpA) kD. Применение данной технологии для диагностики сифилиса упоминают в небольшом числе публикаций [55]. Для ликвородиагностики НС технология иммуночипов, разработанная совместно с группой исследователей из ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва) под руководством М.Л. Маркелова, была впервые применена в Московском научно-практическом центре дерматовенерологии в 2016 г. [56]. В результате клинической апробации экспериментального иммуночипа было установлено, что антитела к Tp17 обнаруживались в 100% образцов больных НС (n=49); антитела к другим антигенам (2 и более) в разных сочетаниях — в 85,7% образцов. Специфичность метода составила 100% (n=24).

Хотелось бы отметить, что для диагностики НС в настоящее время применяют также ряд дополнительных инструментальных методов исследования, которые не являются специфическими, но позволяют оценить локализацию процесса и степень поражения ЦНС. К числу таких методов может быть отнесен метод патоморфологического исследования, который позволяет увидеть инфильтрацию мягких мозговых оболочек лимфоцитами и плазмоцитами, лимфоцитарные «муфты» вокруг внутримозговых сосудов, явления перицеллюлярного отека, лимфоцитарную инфильтрацию паренхимы мозга, проявления в виде сифилитического эндартериита. Однако эти изменения можно чаще всего увидеть только при аутопсии [13].

К числу дополнительных методов диагностики НС относятся магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), электроэнцефалография и другие методы.

Большинство авторов считают проведение МРТ головы обязательным при всех случаях НС, особенно позднего [57—60].

При прогрессирующем параличе методом МРТ обнаруживают признаки двусторонней атрофии коры височной и лобно-теменной области, гиперденсивные в T-2 режиме изменения в мезотемпоральной области, расширение желудочков, гиподенсивные в T-2 режиме изменения в области бледного шара, скорлупы, головки хвостатого тела и таламуса [61, 62]. При менинговаскулярном сифилисе с помощью МРТ выявляют изменения мозговых оболочек [63]. Для раннего обнаружения гуммозных изменений используют диффузионно-взвешенную МРТ [64].

Решающее значение в диагностике васкулярного сифилиса имеет магнитно-резонансная ангиография (МРА). При МРА у больных НС обнаруживаются признаки мультифокального церебрального васкулита, определяется четкообразная форма передней и средней мозговых артерий [13, 65].

КТ головного мозга позволяет оценить структуру мозговой ткани и строение ликворной системы, выявить различные патологические процессы в головном мозге, провести динамическое наблюдение за развитием заболевания и эффективностью проводимого лечения.

При НС методом КТ обнаруживают в основном неспецифические патологические изменения в виде утолщения мозговых оболочек, гидроцефалии, атрофии вещества мозга, инфарктов.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ, SPECT) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ, PET) у больных прогрессирующим параличом позволяют обнаружить на ранних стадиях заболевания снижение кровотока в лобных долях, а также оценить эффективность терапии [66, 67].

Своевременно диагностировать и уточнить форму НС позволяет использование методик оценки зрительных вызванных потенциалов, которые тестируют зрительные пути от сетчатки до зрительной коры. Чаще всего используется реверсивный шахматный паттерн, который наиболее эффективно тестирует центральное, макулярное зрение [68]. Исследуют также слуховые вызванные потенциалы [69]. Для уточнения причин нарушения слуха у больных сифилисом используется аудиография [70].

Между тем перечисленные исследования позволяют выявить признаки поражения нервной системы у больного сифилисом, но не уточнить этиологию заболевания и достоверно доказать наличие НС.

В соответствие с Федеральными клиническими рекомендациями по ведению больных сифилисом (Москва, 2015), диагноз НС считают подтвержденным при наличии у пациента серологически доказанного сифилиса, независимо от стадии, и положительном результате РМП (РПР) с цереброспинальной жидкостью.

Диагноз НС считают вероятным, если:

— сифилис, независимо от стадии, серологически доказан;

— имеется неврологическая/психиатрическая/офтальмологическая/отологическая симптоматика, что не может быть объяснено иными причинами;

— результат РМП (РПР) с ЦСЖ отрицателен, но обнаружен плеоцитоз (более 5 клеток в 1 мм³ ликвора) и/или повышен уровень белка (более 0,5 г/л), что не может быть обусловлено другими заболеваниями.

Таким образом, как следует из представленного материала, алгоритм обследования больного с подозрением на НС (рис. 3), на наш взгляд, должен включать комплекс клинических, параклинических и лабораторных методов обследования (как крови, так и ЦСЖ), результатом которого должна стать оптимизация диагностики этого тяжелого заболевания.

Этот же комплекс необходим при оценке динамики патологического процесса и эффективности терапевтических воздействий.

Негашева Е.С. — //http: orcid org/0000−0001−5613−6482

Фриго Н.В. — //http: orcid org/0000−0001−6231−971X

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.