Хронический простатит (ХП) — одно из наиболее трудных для диагностики и лечения в амбулаторной практике урологических заболеваний. ХП встречается у мужчин молодого и среднего возраста, ведущих активную половую жизнь, и в ряде случаев осложняется нарушением копулятивной и генеративной функций. В последнее время ХП, в том числе в сочетании с доброкачественной гиперплазией простаты (ДГПЖ), все чаще выявляется у пожилых мужчин. По данным отечественных и зарубежных авторов, ХП страдают от 20 до 35% мужчин в возрасте от 20 до 40 лет [1—4]. Согласно статистическим показателям Национального института здоровья США, ХП занимает пятое место среди 20 основных диагнозов, с которыми обращаются к врачам-урологам. M. Collins и соавт. [5] считают, что «…для многих пациентов простатит является самым важным заболеванием предстательной железы». В то же время отсутствие единого определения заболевания, классификации, а также стандартов диагностики и лечения позволило ведущему эксперту по данной проблеме профессору J. Nickel [6] назвать простатит «черной овцой» или «бедной кузиной» в семье заболеваний предстательной железы. В материалах 6-й Международной Консультации по развитию новых направлений в лечении рака простаты и заболеваний простаты (Париж, 2005) отмечено, что исследований по распространенности острого и хронического бактериального простатита, у которых критерии включения были бы идентичны, практически не существует [7]. Увеличение количества научных исследований и публикаций в последние годы свидетельствует о росте интереса к изучению данного заболевания во многих странах мира. Очевидно не только медицинское, но и социальное значение проблемы повышения эффективности диагностики и лечения ХП.
Классификация простатита основана на клинической картине заболевания, наличии или отсутствии в простатическом секрете лейкоцитов и бактерий. В зависимости от продолжительности симптомов простатит считают острым или хроническим (длительностью более 3 мес). Согласно классификации Национального института здоровья США (NIH, 1995), различают бактериальный, абактериальный простатит и синдром хронической тазовой боли. Антимикробная терапия показана только при остром и хроническом бактериальном простатите [8].
Основополагающим для понимания этиологии ХП является положение о том, что «… здоровая предстательная железа свободна от микроорганизмов» [9]. Любое повышение внутриуретрального давления приводит к рефлюксу мочи и содержащихся в ней микроорганизмов в протоки железы. Наружный сфинктер мочевого пузыря является частью тазового дна. Этим объясняются дизурические явления у пациентов с ХП, часто сопровождающиеся болями в области малого таза. При нейрогенной дисфункции внутреннего сфинктера или после резекции шейки мочевого пузыря по поводу ее склероза или ДГПЖ ткань предстательной железы находится под постоянным риском инфицирования и реинфицирования. Ряд исследователей [10] полагают, что в большинстве случаев этиология, патогенез и патофизиология ХП остаются неизвестными.
Выраженность воспалительного процесса может быть различной, и протоки, дренирующие воспалительные очаги, могут быть открытыми или закрытыми. Бактериальный простатит и бактериурия сопровождаются поступлением в секрет предстательной железы IgA, специфичного бактериальному антигену. Большая часть IgA в секрете предстательной железы представлена секреторной фракцией. Хронический бактериальный простатит характеризуется двумя основными признаками: рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей (МВП) и персистенцией преимущественно грамотрицательных бактерий в секрете предстательной железы. Следовательно, бактериальный простатит – это прежде всего бактериологический диагноз, основанный на результатах бактериологических исследований.
Обычно для бактериологической диагностики используется метод Meares и Stamey, заключающийся в последовательном исследовании первой и средней порций мочи, простатического секрета и мочи, полученных после массажа простаты [11]. При этом инфицирование нижних МВП и простатит различаются по содержанию лейкоцитов в исследуемом материале. Диагноз хронического бактериального простатита ставится при обнаружении патогенных бактерий в простатическом секрете гнойного характера при отсутствии других заболеваний МВП или выраженных системных симптомов, свидетельствующих в пользу острого бактериального простатита.
Безусловно, среди возбудителей хронического бактериального простатита наибольшую роль играет E. coli, гораздо реже встречаются другие представители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. Роль грамположительных кокков Ureaplasma urealyticum и Chlamydia trachomatis до сих пор подвергается сомнению, поскольку только на основании обнаружения специфического иммунного ответа можно считать выделенный микроорганизм непосредственным патогеном [12].
Поскольку бактериальный простатит является локальной инфекцией, результаты последовательных исследований могут быть различными у одного и того же пациента. Нет ни одного убедительного доказательства того, что пороговое значение 10 лейкоцитов в поле зрения и 103 колониеобразующих единиц в простатическом секрете являются достоверными критериями. Многие ученые изучают дополнительные параметры, связанные с воспалительным процессом в простатической и семенной жидкости, такие как содержание ионов цинка, церулоплазмина, фракции комплемента С3, эластазы нейтрофилов и др. Простатическая и семенная жидкости обладают антибактериальными свойствами и могут препятствовать росту бактерий in vitro. Некоторые авторы стремятся идентифицировать «бактериальные сигналы», такие как 16S rRNA или бактериальную ДНК, бактериальные сигналы обнаружены у 65% пациентов с ХП [13—16]. Пациенты этой группы (даже при наличии негативной культуры) отметили положительный эффект от приема антибиотиков.
Диагноз хронического бактериального простатита при применении стандартных методов подтверждается лишь у 5—10% пациентов с подозрением на эту патологию. При анализе данных, полученных при обследовании 1461 пациента с «простатической» симптоматикой, W. Weidner и соавт. [16] пришли к выводу, что хронический бактериальный простатит — актуальное, но достаточно редкое заболевание. Среди 2680 больных простатитом, наблюдавшихся в течение 10 лет в урологической клинике МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, острый бактериальный простатит имел место у 5,9% пациентов, хронический бактериальный простатит — в 6,8% и хронический абактериальный простатит в 87,3% случаев [17].
С целью ответить на вопрос «Является ли абактериальный простатит абактериальным?» А.В. Строцкий и соавт. [18] обследовали 287 пациентов с хроническим рецидивирующим уретропростатитом. Бактериальная микрофлора в секрете предстательной железы выявлена у 83 (28,9%) из них. Остальным 204 больным абактериальным простатитом проведено углубленное лабораторное обследование. Мазок из уретры, секрет из их простаты исследовали цитологическим, культуральным (среда McCoy), иммунологическим, электронно-микроскопическим методами с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР); применена разработанная методика предварительного культурального накопления возбудителя. В результате C. trachomatis выявлена у 84,8% пациентов, T. vaginalis — у 75,5%, вирусы семейства Herpes viridae — у 68,6%. Сочетанная инфекция диагностирована у 82,4% больных, не выявлено инфекции у 6,9% пациентов. Наибольшая диагностическая чувствительность и специфичность отмечены у методики предварительного культурального накопления возбудителя. По данным электронной микроскопии, T. vaginalis была представлена в виде нескольких морфологических форм: жгутиковой, округлой и амебовидной. Таким образом, углубленное микробиологическое обследование пациентов, у которых ранее был диагностирован абактериальный простатит методом стандартного бактериального посева, позволило в 93,1% случаев выявить атипичную инфекцию (хламидийную, герпесвирусную, трихомонадную), т. е. доля истинно абактериального (неинфекционного) простатита у обследованных пациентов не превышала 6,9%.
Взаимосвязь между ХП и нарушением фертильности остается спорным вопросом. Имеются доказательства негативного влияния ХП и инфекций урогенитального тракта на качество эякулята [19]. Хроническое воспаление ведет к усилению перекисного окисления липидов, снижению антиоксидантной функции (возрастает уровень диеновых конъюгат, малондиальдегида, снижается активность каталазы и супероксиддисмутазы), формированию в результате оксидативного стресса, что вызывает снижение фертильности [20]. Хроническая генитальная инфекция может также способствовать выработке антиспермальных антител — еще одного фактора бесплодия. Здоровая семенная плазма обладает выраженным антивоспалительным действием, в первую очередь обусловленным высоким содержанием лизоцима, поэтому при простатите и везикулите пиоспермия носит транзиторный характер, для ее выявления необходимы повторные исследования [21]. Наиболее сильное отрицательное влияние на оплодотворяющую способность эякулята оказывают инфекции, передаваемые половым путем, а также туберкулез [22].
В многоцентровом исследовании В.А. Божедомовым и соавт. [23] были проанализированы клинико-анамнестические и микробиологические факторы риска снижения фертильности у 3174 мужчин с ХП в возрасте от 20 до 45 лет, состоявших в гетеросексуальных брачных отношениях и живших регулярной половой жизнью. Обследование пары и исследование спермы проведены в соответствии с требованиями ВОЗ. Лейкоцитоспермия имела место у 19% мужчин из бесплодных пар. ХП при этом в 54% случаев ассоциировался с аэробной бактериальной инфекцией, в 9% — с хламидийной, в 12% — с уреа- и микоплазменной. Установлено, что концентрация спермальных лейкоцитов и выраженность клинических симптомов (боль и дизурия) не являются независимыми факторами риска развития бесплодия. Для мужчин с бесплодием характерно увеличение частоты встречаемости E. coli (ОШ=4,1) и появление бактериальных ассоциаций (ОШ=6,9) на фоне снижения антибактериальной резистентности спермальной плазмы (для E. coli ОШ=9,9; для Ps. aeruginosa — ОШ=6,0). Факторами риска снижения фертильности при ХП также являются продолжительность анамнеза (ОШ=2,7) и частота обострений (ОШ=2,6), наличие фиброза и простатолитов (ОШ=1,8), функциональная обструкция простатовезикулярного комплекса (ОШ=1,4). Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования для понимания патогенеза простатита и объяснения негативного влияния простатита на мужскую фертильность.
Проблемы терапии бактериального простатита связаны с биологическим статусом микроорганизма, с одной стороны, и с барьером, препятствующим проникновению многих антибиотиков, с другой. Только некоторые препараты в достаточной мере способны проникать в секрет предстательной железы (фторхинолоны, триметоприм, тетрациклины, макролиды).
На протяжении многих лет продолжает изучаться значение фиброза предстательной железы на ее функцию, мужскую фертильность и расстройства мочеиспускания у мужчин. Фиброз ткани железы является не только результатом хронического воспаления в ней, но и гипоксии, оксидативного стресса и хронической ишемии [24]. Исследования морфологических изменений в ткани предстательной железы при различных формах ХП показывают, что воспалительный процесс проходит ряд стадий: альтеративную, экссудативную и пролиферативную. Завершение продуктивной фазы воспаления сопровождается формированием очага склероза [25]. Наблюдается развитие фиброза предстательной железы у отдельных категорий больных. Комплексный патоморфологический анализ биоптатов простаты рабочих химического производства, страдающих хроническим абактериальным простатитом, выявил принципиальные отличия от морфологических проявлений, наблюдаемых при других формах Х.П. Среди них преобладание дистрофически-атрофических изменений железистых компонентов с наличием очагов простой и мелкоацинарной атрофии, редукция сосудов микроциркулярного русла, прогрессирующий фиброз стромы с феноменами перигландулярного и периваскулярного склероза, как правило, в отсутствие воспалительно-клеточной инфильтрации. Данные ультразвуковой допплерографии свидетельствовали об изменениях гемодинамики, сопровождающихся уменьшением кровообращения в предстательной железе [26].
Дальнейшее изучение и профилактика фиброза предстательной железы в результате воспаления требуют повышенного внимания, поскольку этот процесс является одним из основных факторов в патогенезе развития нарушений мочеиспускания (СНМП). В ряде эпидемиологических исследований доказано, что избыточное отложение коллагена и фиброз в предстательной железе нарушают функцию уретры у мужчин и приводят к появлению СНМП. E. Bercovich и соавт. [27] впервые выявили обратную корреляцию результатов урофлоуметрии с фиброзом простаты и выраженностью симптомов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы/СНМП. В более позднем исследовании J. Ma и соавт. [28] продемонстрировано, что ткань биоптатов предстательной железы мужчин с умеренными/выраженными СНМП имеет большую механическую ригидность и значительно более высокое содержание коллагена, чем у мужчин с отсутствием или легкими СНМП. В дальнейшем F. Cantiello и соавт. [29] показали более высокое содержание коллагена в ткани предстательной железы при ее воспалении по сравнению с контрольной группой.
Ряд исследований [30] последних лет указывают на роль фиброза в предстательной железе и парауретрального фиброза в нарушении проходимости везико-уретрального анастомоза после радикальной простатэктомии, в том числе высокотехнологичной робот-ассистированной операции. М.Б. Чибичян и соавт. [31] представили результаты исследования, проведенного с целью выявления причин возникновения стенозирующего процесса в зоне везико-уретрального анастомоза (ВУА) после радикальной простатэктомии (РПЭ). Были изучены препараты удаленной предстательной железы у 115 пациентов с благополучным течением послеоперационного периода (1-я группа) и 5 больных, у которых в сроки от 6 мес до 1 года имело развитие стеноза ВУА после РПЭ. Установлено, что в 1-й группе воспалительный инфильтрат преимущественно не затрагивал зон роста опухоли, был слабо выражен и не выходил за пределы органа. Во 2-й группе пациентов воспаление имело максимальную степень выраженности, при этом воспалительная инфильтрация локализовалась как в зоне опухолевого процесса, так и в ткани железы на остальном протяжении, а также перипростатически. Более выраженная воспалительная реакция в простате с экстракапсуляризацией процесса и вовлечением мышечнотканных перипростатических структур у пациентов, у которых после РПЭ развился стеноз ВУА, рассматривалась как фактор риска развития стенотических осложнений в зоне пузырно-уретрального сегмента после РПЭ.
Бактериальное воспаление в предстательной железе связано с усиленным синтезом коллагена, что подтверждается повышением экспрессии его генов и определением содержания, введенного 3H-hydroxyproline [32]. L. Wong и соавт. [33] в эксперименте показали, что повышение содержания 3H-hydroxyproline в инфицированной предстательной железе наблюдается через 1 день после последнего определения. Это отражает синтез коллагена de novo. Его содержание увеличивается преимущественно между 7-м и 14-м днями после начала воспаления. Снижение содержания 3H-hydroxyproline наблюдается через 36 дней и достигает плато через 57 дней. Период полураспада коллагена, синтезированного в инфицированной E. coli предстательной железе, составляет 13,7 сут, таким образом, он является относительно менее стабильным показателем и имеет тенденцию к быстрой трансформации. Разрешение хронического бактериального воспаления в предстательной железе на фоне антибактериальной терапии фторхинолоном энрофлоксацином приводит к снижению содержания 3H-hydroxyproline у экспериментальных животных. Вместе с тем снижение содержания 3H-hydroxyproline в предстательной железе инфицированных животных, получавших энрофлоксацин, не полностью достигает исходного уровня. Существенная положительная корреляция между воспалением и депонированием коллагена наблюдалась во всех трех долях предстательной железы. Результаты исследования свидетельствуют, что депонирование коллагена, индуцированное хроническим бактериальным воспалением в предстательной железе, частично регрессирует после купирования воспалительного процесса. Развитие фиброза в результате чрезмерного депонирования коллагена традиционно рассматривается как прогрессирующее необратимое состояние и терминальная стадия воспалительного заболевания. Однако экспериментальными и клиническими исследованиями была доказана потенциальная возможность регресса фиброзного процесса при устранении причины заболевания и ферментативного воздействия на этот процесс с помощью коллагеназ, способствующих деградации коллагена. Эти данные подтверждают необходимость обоснованного терапевтического подхода к профилактике и лечению фиброза в предстательной железе у мужчин.
Начавшись в качестве инфекционно-воспалительного процесса, в последующем упорное течение ХП может поддерживаться за счет аутоиммунных механизмов. Реальность существования аутоагресии подтверждается обнаружением циркулирующих сывороточных аутоантител к ткани предстательной железы и отложением иммунных комплексов в пораженной ткани [34]. Очевидно, что лечение должно быть направлено на устранение инфекционного агента, нормализацию иммунного статуса, регрессию воспалительных изменений и восстановление функциональной активности простаты.
Известно, что склеротический (т.е. продуктивный) процесс в соединительной ткани чаще всего является следствием иммунного воспаления по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа. Одним из ключевых звеньев в формировании продуктивного воспаления в соединительной ткани является стимуляция функции фибробластов макрофагальными цитокинами. Следовательно, очевидно, что для лечения склеротического процесса в простате необходимо комплексное воздействие как на сформировавшуюся соединительную ткань, так и на иммуновоспалительный процесс, вызывающий ее формирование.
Недостаточное проникновение препаратов в предстательную железу — очаг воспаления у больных ХП — отрицательно сказывается на результатах лечения. Причины этого феномена связывают с персистенцией экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, что ведет к гиперплазии соединительной ткани на фоне склерозирования. Пролиферация соединительной ткани при ХП ограничивает доступ лекарственных препаратов к тканям предстательной железы. Попытка организма изолировать очаг воспаления становится препятствием на пути проникновения лекарственных средств туда, где они больше всего нужны.
Предпринимались попытки подавлять воспаление и задерживать развитие рубцов глюкокортикоидами, воздействовать на очаги склероза с помощью энзимотерапии. Но применение глюкокортикоидов приводит в ряде случаев к развитию тяжелых осложнений. Ферментные же препараты непросто доставить в очаг воспаления и обеспечить там стабильность их энзиматической активности. Так, казалось бы, патогенетическая терапия классическими препаратами гиалуронидазы (лидаза, ронидаза, hyalidasa и т. д.) оказалась малоэффективной по причине быстрой инактивации, и действия лишь на завершающих стадиях образования соединительной ткани. Проблема эффективного воздействия на фиброзный процесс лежит на пути стабилизации фермента гиалуронидазы и подавления синтеза макрофагами фибробласт стимулирующих факторов (цитокинов) при их высоком уровне в организме.
Более 10 лет в клинической практике в России с целью профилактики и лечения фиброза различной локализации успешно применяется отечественный комплексный лекарственный препарат Лонгидаза (ООО «НПО Петровакс Фарм»), представляющий собой коньюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным биологически активным носителем из группы производных азоксимера бромида. Лонгидаза — комплексное лекарственное средство, обладающее ферментативной (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия. Лонгидаза обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью, но терапевтический эффект Лонгидазы как ферментного препарата значительно выше благодаря пролонгированному действию, стабилизации фермента, повышению устойчивости к действию ингибиторов, наличию других фармакологических свойств, привнесенных в препарат носителем: хелатирующих, антирадикальных, иммуномодулирующих, противовоспалительных. В 2004—2005 гг. в урологической клинике МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России было проведено слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности препарата Лонгидаза (Лонгидаза лиофилизат) в комплексной терапии больных ХП (II фаза) [35].
В исследование препарата Лонгидаза лиофилизат были включены 56 больных хроническим неспецифическим простатитом, которые были разделены случайным образом на две группы (основная и контрольная), сопоставимые по основным прогностическим признакам. Возраст пациентов составлял от 19 до 48 лет (средний 38,4 года). В основную группу вошли 28 пациентов: 6 пациентов с хроническим бактериальным простатитом (категория II) и 22 пациента с хроническим абактериальным простатитом (категория III A), получавших Лонгидазу 3000 МЕ для инъекций. Лечение препаратом Лонгидаза 3000 МЕ в основной группе больных продолжалось в течение 50 дней (одна инъекция внутримышечно в 2 мл 0,5% раствора новокаина через 5 дней, № 10). В контрольную группу вошли 28 пациентов, получавших стандартную терапию. Все пациенты получали сопутствующую терапию в соответствии с тяжестью основного заболевания (в том числе антимикробную). Пациенты, участвующие в исследовании, не получали других ферментных и иммуномодулирующих препаратов.
Оценка эффективности лечения проводилась в соответствии с положительной динамикой клинических и лабораторных показателей, параметров иммунного статуса больных, а также ультрасонографической картины. Для оценки динамики клинической картины была применена шкала суммарной оценки симптомов ХП (О.Б. Лоран, А.С. Сегал, 2001) [36]. В результате лечения наблюдалась существенная положительная динамика среднего суммарного индекса симптоматики и индекса качества жизни у пациентов основной группы: балл КИ-ХП уменьшился в основной группе на 25 баллов, в контрольной группе это уменьшение составило 14 баллов. Индекс симптомов ХП (ИС-ХП) в основной группе уменьшился на 18 баллов, при стандартной терапии — на 10 баллов. Отмечено достоверное повышение показателя фагоцитарной активности в основной группе, снижение содержания IgM по сравнению с показателями до лечения. Количество лейкоцитов в секрете уменьшилось в основной группе с 1,8±0,5 до 0,9±0,7 млн/мл, в контрольной — с 1,7±0,6 до 1,3±0,5 млн/мл. Эффективность лечения в группе, получавшей Лонгидазу, в зависимости от активности воспалительного процесса, составила от 75,7 до 84% (82,1%), а в контрольной группе — 54,8% (см. таблицу). Отсутствие эффекта зафиксировано у 17,8% пациентов основной группы, в контрольной группе этот показатель составил 28,5%. При применении препарата не отмечено местных и общих побочных, а также аллергических реакций. Препарат Лонгидаза повышает эффективность комплексной терапии больных ХП (в сочетании с антибиотиками или после устранения микробного агента) и абактериальным простатитом с целью достижения регресса воспалительных изменений, оказывая положительное влияние на клинико-лабораторные, иммунологические и ультрасонографические показатели [35, 37].
В.П. Авдошин и соавт. [38] провели сравнительное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование по применению препарата Лонгидаза (Лонгидаза суппозитории) у больных Х.П. Больные основной группы (n=25) получали, помимо стандартной терапии, препарат Лонгидаза 3000 МЕ в виде ректальных свечей в количестве 20 свечей на курс (по 1 свече через день № 10, затем по 1 свече через 2 дня № 10), который составил 49 дней. Наблюдалось уменьшение клинического индекса ХП с 27±9 до 13±6 в основной группе в сравнении с уменьшением клинического индекса ХП с 25±8 до 19±6 в группе сравнения. В группе, получавшей антисклеротическую терапию, отмечалось уменьшение фиброза предстательной железы, обогащение сосудистого рисунка (сосудистая плотность до лечения — 0,92±0,03 см2, после — 1,49±0,04 см2), повышение скорости потока крови в сосудах предстательной железы по данным допплерографического ультразвузвукового исследования (средняя линейная скорость до лечения — 5,87±0,41 см/с, после — 7,21±0,43 см/с).
Достигаемый эффект применения препарата в комплексном лечении ХП можно связать с противовоспалительной активностью Лонгидазы на всех этапах гиперплазии соединительной ткани и формирования рубца, а также облегчением проникновения антибактериальных препаратов в пораженную ткань. ВОЗ в 2015 г. присвоила препарату Лонгидаза международное непатентованное наименование — бовгиалуронидаза азоксимер (bovhyaluronidase azoximer) [39].
Использование Лонгидазы на фоне стандартной терапии достоверно способствует исчезновению или уменьшению симптомов заболевания, регрессии воспалительно-пролиферативных изменений в предстательной железе и снижает частоту рецидивов ХП. С учетом современного понимания патогенеза и патоморфологии ХП целесообразно применять Лонгидазу не только в терапии этого заболевания, но и с целью профилактики фиброзных изменений в предстательной железе.
Конфликт интересов отсутствует.