Нейросифилис (НС) — тяжелое, трудно поддающееся лечению заболевание, возникшее в результате инфицирования бледной трепонемой, приводящее к поражению различных отделов центральной и вегетативной нервной системы, результатом которого является значительное снижение качества жизни, инвалидизация и летальный исход, особенно в случаях неполноценного обследования и соответственно неадекватной терапии.

T. pallidum, как известно, обладает способностью проникать практически в любые органы и ткани инфицируемого организма на всех стадиях сифилитического процесса (ранние и поздние формы заболевания) [1, 2]. Вместе с тем поражения нервной системы, вызванные инвазией бледной трепонемы, не являются патогномоничными, т. е. они могут быть вызваны целым рядом причин: соматическими и другими тяжелыми инфекционными заболеваниями, возрастными особенностями пациента, неврологическими расстройствами, травмами головного мозга, неблагоприятными условиями жизни и труда, а также другими факторами.

В последние десятилетия проблема НС приобрела значительную актуальность: отмечается тенденция роста заболеваемости, причем истинная эпидемиологическая ситуация остается неизвестной, что во многом связано с серьезными недостатками в обследовании и ведении пациентов (непроведение люмбальной пункции, применение разноплановых лабораторных и клинических методов исследования), а также организации выявления (учет) пациентов с риском развития НС [3—5].

Следует учесть, что патогенетическая классификация НС основывается главным образом на установлении поражения нервной системы, тогда как классификации заболевания по иммунной реакции организма на внедрение T. pallidum в спинномозговой канал, по сути, не существует.

При постановке диагноза НС необходимо установить причинно-следственную связь между инфицированием бледной трепонемой и формированием заболевания — поражением нервной системы пациента. Это сложная задача реализуется с помощью комплекса лабораторных и клинических, в том числе неврологических, методов диагностики (включая параклинические или инструментальные), а результатом сопоставительного анализа полученных данных является диагноз заболевания.

Используемые с этой целью методы обследования регламентированы Приказами М.З. РФ, МЗ и Департаментами здравоохранения регионов, крупных городов, методическими рекомендациями и инструкциями [6—10].

К сожалению, до настоящего времени в РФ отсутствует единый стандарт обследования и ведения больных НС, а существующие регламентирующие документы не содержат конкретных указаний на участие врачей смежных специальностей (неврологи, психиатры, офтальмологи, оториноларингологи и др.), что значительно затрудняет как постановку диагноза, так и оценку эффективности терапевтических воздействий.

Постановка «лабораторного диагноза» НС, в отличие от других форм сифилитической инфекции, основывается, главным образом, на исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ), полученной с помощью люмбальной пункции. Проводят трепонемные тесты, такие как реакции пассивной гемагглютинации (РПГА), иммунофлюоресценции (РИФ), иммобилизации бледных трепонем (РИБТ), иммуноферментный анализ (ИФА); нетрепонемные, такие как реакции микропреципитации (РМП), RPR, VDRL (последняя не регламентирована); определяют уровень белка (протеинархия), цитоз (плеоцитоз).

Однако во многих случаях даже при выполнении всех регламентированных исследований клинико-лабораторное обследование не приводит к однозначному выводу о наличии/отсутствии заболевания, что в свою очередь препятствует назначению адекватной патогенетической и симптоматической терапии.

С целью оценки эффективности используемых методов клинической лабораторной диагностики и оптимизации постановки адекватного диагноза, нами были предприняты научно-прикладные исследования биопроб, полученных от пациентов с подозрением на сифилис нервной системы, с помощью одного из ранее не применявшихся в России методов диагностики — изучения сывороточно-ликворного соотношения с помощью ITPA-индекса (Intrathecal Treponema pallidum assay) [11—13].

Под нашим наблюдением (филиал «Клиника им. В.Г. Короленко» Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы) находились 20 пациентов (13 мужчин и 7 женщин). Клинические диагнозы были установлены в отделении сифилидологии: АНС — у 11 (6 женщин и 5 мужчин), НСС — у 7 (1 женщина и 6 мужчин), НС неуточненный — у 2 мужчин. Всем пациентам проведена люмбальная пункция и взята венозная кровь; в клинической диагностической лаборатории исследованы биопробы (СМЖ и сыворотка крови) — патология ликвора, трепонемные и нетрепонемные тесты в количественном варианте (титр и % иммобилизации бледных трепонем) (табл. 1).

1. Для определения общих иммуноглобулинов (IgG) использовался содержащий систему реагентов для диагностики in vitro набор (кассета) Кобас Интегра IgG IGGT, предназначенный для использования на автоматическом биохимическом анализаторе Кобас Интегра-800 для количественного иммунологического определения человеческого IgG в сыворотке и плазме (тест IGGT, 0−276) и цереброспинальной жидкости (тест IGGTC, 0−476). Производитель прибора и реагентов — «Roche Diagnostics GmbН» (Германия). Нормативные результаты: сыворотка 7—16 г/л, цереброспинальная жидкость 6,3—33,5 мг/л.

2. Для количественного определения концентрации общего белка в СМЖ использовали набор Кобас Интегра Total Protein Urine/CSF (TPC-2, 0−523). Колориметрический метод с использованием пирогаллового красного. Производитель прибора и реагентов — «Roche Diagnostics GmbH» (Германия). Нормативные результаты: спинномозговая жидкость 150—450 мг/л. Норма: не выше 0,33 г/л.

3. Для определения количества клеток в ликворе (цитоз) использовали набор реагентов для анализа СМЖ Клиника-СМЖ. Производитель — ЗАО «Эколаб» (Россия). Норма: до 5—8 клеток/мкл.

4. Для ИФА использовался набор реагентов Рекомбибест антипаллидум суммарные антитела (комплект № 2) Д-1856. Производитель — «Вектор БЕСТ» (Россия). Исследования проводились с помощью прибора Sirio S (Италия).

5. Для РМП использовались реактивы Люис-тест L-331, производства России (ООО НПО «Диагностические системы», Нижний Новгород).

6. Для РПГА использовались наборы Сифилис –РПГА-тест комплект № 1 (производитель ЗАО «Эколаб», Россия).

7. Для РИБТ использовали антиген (кролика), сыворотку (человека и морской свинки), комплимент.

8. Для РИФ использовали антиген (кролика), сыворотку (человека) и краситель — флюрохром.

Пробы всех больных (n=20), обследовавшихся стандартными методами, были подвергнуты дополнительным исследованиям: определен уровень общих иммуноглобулинов G (IgG) как в ликворе, так и в сыворотке, а также установлен титр IgG в РПГА (табл. 2). Подсчет индекса сывороточно-ликворного соотношения производился по формуле:

Анализ результатов клинических лабораторных исследований (см. табл. 1) продемонстрировал следующее.

У пациентов с АНС (n=11) обнаружено:

• повышение уровня белка — протеинархия (n=2);

• плеоцитоз (n=2);

• РМП: отрицательна (n=9), 3+ (n=1), 4+ (n=1);

• РИБТ (РИТ) — отрицательная (n=1), у остальных процент иммобилизации трепонем колебался от 42 до 54;

У пациентов с НСС (n=7) обнаружено:

• патологии ликвора не отмечено у 6 больных;

• у одного — протеинархия и плеоцитоз, однако в пробе имеется примесь крови;

• РМП — отрицательна у 4 пациентов, положительная — у 3 (2+, 3+, 4+);

• процент иммобилизации трепонем в ликворе составил 42—54.

У пациентов с НС неуточненный (2 больных) патологии ликвора не выявлено:

• РМП – положительна (3+ и 4+);

• процент иммобилизации трепонем в РИБТ колебался в 50—52.

Во всех пробах ликвора РПГА, РИФ, ИФА были положительными (см. табл. 1).

В сыворотке этих пациентов установлено следующее:

— у всех 20 пациентов РМП была положительная: 2+, 3+, 4+; положительными были также специфические трепонемные тесты (РПГА, РИФ, ИФА).

— процент иммобилизации при РИБТ у 12 обследуемых составил около 60%, у 8 — выше 60%, из них у 3 колебался от 75 до 82%. Это свидетельствует о том, что у этих лиц с помощью лабораторных методов исследования подтвердился диагноз «сифилис».

Из 20 больных, обследованных с помощью ITPA-индекса, у 8 (4 человека — НС; 2 — НСС; 2 — НС неуточненный) отмечен высокий коэффициент сывороточно-ликворного соотношения (21,4—102,9), свидетельствующий о поражении нервной системы [11—13]. Количество пациентов с высоким ITPA-индексом, вероятно, могло бы быть большим с учетом 2 больных НСС из 6, которые находятся на контроле после лечения (см. табл. 2).

Проведенные комплексные сопоставительные клинико-лабораторные исследования показали, что у большинства пациентов с клиническим диагнозом НС (АНС, НСС, НС неуточненный) отсутствует патология ликвора, у 12 из 20 пациентов отмечена отрицательная РМП, а процент иммобилизации трепонем колебался в пределах 54%.

Таким образом, основным критерием постановки «лабораторного диагноза» у этих больных является положительный результат специфических трепонемных тестов (РПГА, ИФА, РИФ). Аналогичные результаты были нами получены и в предыдущих исследованиях [14], выполненных на значительном фактическом материале: пробы от 28 больных НС.

Однако на основании лишь положительных результатов трепонемных тестов, при отсутствии патологии ликвора, отрицательных значений нетрепонемных тестов, а также РИТ (низкий процент иммобилизации), весьма проблематично подтвердить клинический диагноз, особенно в случаях НС без симптомов, т. е. фактически без каких-либо проявлений поражения нервной системы (АНС и НС неуточненный), которые в свою очередь не являются строго специфичными для Н.С. Необходимо также учитывать следующее: положительные результаты трепонемных тестов могут объясняться транзиторным (пассивным) проникновением компартментов T. pallidum через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в спинномозговой канал, а также длительным (месяцы и годы) отсутствием негативации трепонемных тестов даже после полноценной терапии.

В таких случаях (далеко не редких) следует, на наш взгляд, предпринять дополнительные, не регламентированные в настоящее время в РФ исследования, позволяющие верифицировать Н.С. За рубежом с целью оптимизации клинико-лабораторной диагностики этого заболевания применяется ряд подходов, часть из которых, по мнению известных специалистов, позволяет дифференцировать НС от поражения центральной нервной системы, вызванного причинами, не связанными с инвазией бледной трепонемы. Одним из них является концепция сывороточно-ликворного соотношения (ITPA-индекс) при ряде заболеваний нервной системы.

Изучение сывороточно-ликворного соотношения пациентов с подозрением на НС базируется на том, что при сифилисе без специфического поражения центральной нервной системы соотношение трепонемных и общих иммуноглобулинов G (IgG) одинаково (равно 1), тогда как у пациентов с неврологической симптоматикой, опосредованной сифилитической инфекцией (НС), оно меняется в сторону увеличения: до 2 при неясной симптоматике, не всегда обусловленной инвазией бледной трепонемы и более 2 (3 и выше) — связанной с Н.С. Такое положение, как известно, обусловлено локальной продукцией трепонемных антител (IgG) непосредственно в спинномозговом канале, т. е. в центральной нервной системе.

За рубежом и у нас в стране постепенно накапливаются сведения о возможности использования ITPA-индекса с целью установления интратекального синтеза трепонемного антительного ответа при НС [11—14].

Считаем, что такой подход при подтверждении его эффективности может иметь не только теоретическое, но и практическое применение, тем более что реализация этой методологии не требует сколько-нибудь значительных организационных усилий и финансовых затрат.

Клинико-лабораторные исследования сывороточно-ликворного соотношения в биопробах пациентов с подозрением на НС, проводимые в Московском научно-практическом центре дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы продемонстрировали возможность верификации диагноза в случаях дискордантных результатов регламентированных лабораторных и клинических методов обследования. С целью получения достоверных результатов, базирующихся на принципах доказательной медицины, планируется продолжение широкомасштабных исследований эффективности различных методологий, что, вероятно, позволит оптимизировать диагностику такого тяжелого заболевания как НС.

Конфликт интересов отсутствует.