Хронический характер клинического течения сифилиса, обусловленный несовершенством механизмов иммунной защиты организма человека при инфицировании Treponema pallidum, а также прогредиентное развитие патологического процесса при отсутствии или неадекватном лечении могут приводить к специфическому поражению внутренних органов, опорно-двигательного аппарата и центральной нервной системы, развитию тяжелых осложнений и нарушению репродуктивной функции, вертикальной передаче инфекции плоду от беременной [1—7]. Указанные обстоятельства обусловливают особое внимание к указанной инфекции со стороны здравоохранения и основания для ее отнесения, наряду с другими инфекциями, передаваемыми преимущественно половым путем, к группе социально значимых и представляющих опасность для здоровья окружающих заболеваний [8—10].

Пациенты, получившие полноценное специфическое лечение по поводу сифилиса, подлежат последующему клинико-серологическому наблюдению, целью которого является комплексная оценка эффективности проведенной терапии. Мероприятия контрольного наблюдения при лечении ранних форм сифилиса включают оценку ближайших (сроки исчезновения имевшихся клинических проявлений) и отдаленных результатов лечения (наличие рецидивов клинических проявлений, а также динамику результатов лабораторных исследований), что имеет большое значение для установления излеченности, прекращения или продления сроков наблюдения, или назначения дополнительного лечения [1—7]. К числу лабораторных методов исследования, позволяющих оценивать эффективность лечения больных сифилисом, относят иммунохимические (серологические) методы определения гуморальных антител, ассоциированных с сифилитической инфекцией [7, 9—11].

В РФ лечение и наблюдение больных сифилисом после окончания лечения осуществляется в рамках оказания специализированной медицинской помощи населению в медицинских организациях дерматовенерологического профиля [12, 13]: в субъектах РФ организованы кожно-венерологические диспансеры или центры специализированных видов медицинской помощи; в ряде крупных городов также имеется сеть диспансеров, специализированных больниц и клиник муниципального подчинения [14].

Объем необходимого медицинского обследования при установлении диагноза и проведении лечения больных сифилисом определяют стандарты оказания медицинской помощи, разработанные дифференцированно для разных клинических форм заболевания, а также указания, приказы [12, 15—20]. Однако условия и порядок осуществления клинико-серологического наблюдения за пациентами в стандартах прописаны недостаточно: в них отсутствуют указания на рекомендуемые сроки наблюдения, периодичность обследования, виды необходимых лабораторных исследований, не разработаны современные критерии оценки эффективности проведенного лечения.

Мероприятия по оказанию диагностической и лечебной медицинской помощи больным сифилисом, тактика последующего наблюдения пациентов и методология оценки эффективности проведенного лечения в РФ в настоящее время регламентируются также методическими документами, разработанными Российским обществом дерматовенерологов и косметологов (РОДВК) [21—23].

Согласно действующим методическим указаниям «Лечение и профилактика сифилиса» [24], утвержденных Минздравом России в 1999 г., длительность наблюдения больных сифилисом после проведенного специфического лечения различна в зависимости от исходного клинического диагноза. Так, больные первичным серонегативным сифилисом (по клинической классификации) должны находиться под контролем в течение 3 мес после лечения, а затем подлежат снятию с учета. Больные ранними формами сифилиса (сифилис первичный, вторичный и скрытый ранний), имевшие до лечения положительные результаты иммуносерологических исследований (в комплексе серологических реакций — КСР^​1​᠎; или реакции микропреципитации с кардиолипиновым антигеном — РМП), должны состоять на клинико-серологическом контроле до полной негативации результатов нетрепонемных тестов (без уточнения периодичности и сроков обследования) и затем еще 6 мес, в течение которых два контрольных обследования с применением указанных тестов должны подтвердить достигнутые результаты. Лиц, получивших специфическое лечение по поводу ранних форм сифилиса со стойко сохраняющимися положительными результатами в нетрепонемных тестах для диагностики сифилиса, рекомендовано наблюдать не менее 3 лет [25].

Согласно методическим указаниям, трепонемоспецифические исследования ― реакции иммобилизации бледных трепонем (РИБТ), пассивной гемагглютинации (РПГА), иммунофлюоресценции (РИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) — наблюдаемым пациентам рекомендуется проводить 1 раз в год. При возникновении клинических или серологических рецидивов заболевания больные подлежат комплексному обследованию смежными специалистами: терапевтом, невропатологом, окулистом и оториноларингологом. Этим пациентам показано проведение спинномозговой пункции и исследование цереброспинальной жидкости для раннего выявления признаков специфического поражения центральной нервной системы.

Таким образом, длительность клинико-серологического контроля больных ранним сифилисом в соответствии с методическими указаниями «Лечение и профилактика сифилиса» 1999 г. определяется в зависимости от первоначального клинического диагноза, установленного в соответствии с клинической классификацией сифилиса и отдаленных результатов лечения. Однако в данном нормативном документе отсутствуют указания на периодичность проведения лабораторных обследований и критерии оценки эффективности проведенного специфического лечения.

Согласно клиническим рекомендациям, разработанным экспертной группой РОДВК [21—23], клинико-серологический контроль после окончания специфического лечения больных ранними формами сифилиса осуществляется с применением нетрепонемных тестов 1 раз в 3 мес в течение первого года наблюдения, 1 раз в 6 мес в последующие годы, при этом 1 раз в год проводится обследование с постановкой того трепонемного теста, который использовался при диагностике заболевания у пациента. Во всех последующих редакциях клинических рекомендаций РОДВК (2010, 2012 и 2013) прослеживается преемственность в подходах к определению общих сроков клинико-серологического наблюдения с методическими указаниями 1999 г.: больные ранними формами сифилиса, имевшие до лечения положительные результаты нетрепонемных тестов, должны находиться на клинико-серологическом контроле до негативации результатов указанных тестов, а затем еще в течение 6—12 мес (в течение которых необходимо провести два контрольных обследования). Указывается также, что длительность клинико-серологического наблюдения определяется индивидуально в зависимости от полученных результатов.

Таким образом, изучение действующих нормативных документов показало, что в настоящее время в РФ не разработан четкий поэтапный алгоритм наблюдения больных различными формами раннего сифилиса с указанием периодичности иммуносерологических обследований, применяемых тестов, критериев излеченности и условий снятия больных с учета. Создание такого алгоритма, основанного на принципах доказательной медицины, будет способствовать своевременному выявлению рецидивов заболевания, предотвращению развития поздних форм и нейросифилиса.

Во многих зарубежных государствах органами здравоохранения и ассоциациями медицинских работников также разрабатываются и осуществляются мероприятия по контролю над эффективностью лечения больных сифилисом.

Так, Австралийская ассоциация по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем, придерживается единого подхода в наблюдении больных различными клиническими формами раннего сифилиса. Через 4 нед после окончания специфической терапии проводится контрольный осмотр пациента с предоставлением данных обследования половых партнеров пациента; последующий клинический и серологический контроль осуществляется через 3, 6 и 12 мес после лечения [26].

По данным рекомендаций, разработанных Американскими Центрами по контролю заболеваемости (Centers for disease control and prevention — CDC, Sexually transmitted diseases treatment guidelines) 2010 г. [27], подходы к оценке эффективности лечения больных сифилисом в США зависят от метода, проведенного лечения и использованного при этом антибиотика, наличия у пациента ВИЧ-инфекции, наступления беременности. С учетом перечисленных параметров небеременные, ВИЧ-отрицательные пациенты, получавшие терапию бензатин бензилпенициллином по поводу первичного и вторичного сифилиса, проходят клинические осмотры и серологическое обследование с применением нетрепонемного теста VDRL (Venereal Diseases Research Laboratory) через 3, 6 и 12 мес после лечения. Больные вторичным сифилисом в случае сохранения позитивных результатов VDRL проходят дополнительный серологический контроль через 24 мес после окончания терапии. Больные ранними формами сифилиса, инфицированные ВИЧ, наблюдаются через 3, 4, 9, 12 и 24 мес после завершения специфического лечения; оценку показателей излеченности производят с использованием VDRL. Беременные с ранними формами сифилиса должны проходить обследование в VDRL ежемесячно в течение всей беременности. Больные, получившие лечение другими препаратами (не бензатин бензилпенициллином), должны быть обследованы так же, как больные ВИЧ-инфекцией [27—30].

В соответствии с протоколом, принятым к руководству медицинскими работниками в Канаде [31—33], тактика ведения больных ранними формами сифилиса сходна с рекомендациями, разработанными Американскими Центрами по контролю заболеваемости (CDC) [27]. К общим подходам следует отнести: одинаковые критерии отбора пациентов при формировании групп наблюдения, использование для оценки показателей здоровья VDRL исследования и сходные временные интервалы наблюдения. Однако в Канадском протоколе существуют и определенные отличия. Так, первый серологический контроль с применением нетрепонемного теста VDRL осуществляют уже через 1 мес после лечения, а затем через 3, 6 и 12 мес. При наличии у пациента ВИЧ-инфекции контрольные осмотры проводят чаще: через 1–2 нед после окончания лечения, далее через 1, 3, 4, 9, 12 и 24 мес, а затем ежегодно пожизненно. В протоколе канадских специалистов [31—33] разработаны критерии оценки динамики серологических показателей у больных разными клиническими формами сифилиса при величине начального (до лечения) титра VDRL не ниже 1:32 (см. таблицу).

Однако необходимо отметить, что высокие уровни антител к кардиолипину у больных сифилисом до начала лечения встречаются нечасто, что вызывает трудности в трактовке результатов динамического обследования лиц, у которых до лечения наблюдали результаты, существенно отличающиеся от тех, в отношении которых были разработаны предлагаемые критерии.

Исходя из вышеизложенного, следует отметить более детальную проработку критериев оценки показателей здоровья больных сифилисом в протоколе, используемом медицинскими специалистами в Канаде. В нем отражены оптимальные (ожидаемые) результаты серологических исследований на разных этапах наблюдения после специфического лечения; важным для обследования пациентов является также наличие в документе уточнения о том, что все лабораторные тесты должны быть выполнены с помощью одних и тех же наборов реагентов в одной и той же лаборатории.

Национальное руководство Великобритании по ведению больных сифилисом (2008) [34] включает интенсивное наблюдение пациентов с ранними формами сифилиса, заключающееся в клиническом и серологическом обследовании нетрепонемными тестами RPR (Raped Plasma Reagin) или VDRL: через 1, 2, 3, 6 и 12 мес после лечения, а затем каждые полгода до негативации результатов исследования в указанных тестах. В соответствие с данным руководством, критериями неэффективности проведенной специфической терапии считается 4-кратный и более подъем титров антител в нетрепонемных тестах для диагностики сифилиса, а также неразрешающиеся или возникающие вновь клинические симптомы заболевания при исключении возможности реинфекции. Отдельно выделена группа больных сифилисом с сопутствующей ВИЧ-инфекцией; эти пациенты должны проходить серологическое обследование ежегодно пожизненно, а в случаях активации ВИЧ-инфекции — чаще.

В Руководстве европейского отделения центров по контролю и профилактике заболеваний (ECDC) рекомендовано наблюдать больных ранними формами сифилиса путем контроля RPR или VDRL ежемесячно в первые 3 мес после окончания терапии, затем через 6 и 12 мес, в то время как больных сифилисом, инфицированных ВИЧ, необходимо обследовать чаще: через 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 мес после лечения; контроль завершается и больные снимаются с учета в соответствие с решением врачебной комиссии [35—38].

Авторы руководства также приводят интерпретацию и ожидаемые результаты контрольных исследований: у больных с ранними формами сифилиса титр антител в VDRL или RPR должен понизиться в 4 раза через 6 мес после окончания терапии, у больных с ВИЧ-инфекцией — через 1 год; повышение титра более чем в 4 раза в процессе наблюдения свидетельствует об активации или реинфекции сифилиса. Трепонемные тесты могут оставаться положительными в течение всей последующей жизни, поэтому всем пациентам рекомендуется иметь при себе документ, подтверждающий проведенное лечение и контрольные результаты лабораторных исследований, что предупреждает возможность повторной постановки диагноза и назначение неоправданного лечения [36].

Согласно руководству ВОЗ по ведению пациентов с ИППП в странах Азии [39] и Латинской Америки [40], наблюдение больных ранними формами сифилиса включает контрольное серологическое обследовании (VDRL/RPR) через 3 мес после проведенной специфической терапии.

В Китайской Народной Республике в случае сохранения положительных результатов нетрепонемных тестов (VDRL/RPR) у больных ранними формами сифилиса через 1 год после лечения показано проведение диагностической спинномозговой пункции и исследование цереброспинальной жидкости для исключения нейросифилиса [41, 42].

Согласно методическим указаниям «Лечение и профилактика сифилиса» 1999 г. [24], дополнительное лечение пациентам назначают после установления «серорезистентности» — стойкого сохранения позитивности нетрепонемных тестов после окончания терапии. Указанный диагноз устанавливается в случаях, когда в течение 1 года после окончания терапии по поводу ранних форм сифилиса результаты нетрепонемных исследований остаются стойко положительными без тенденции к снижению титра реагиновых антител.

Если же через 1 год после полноценного лечения больных ранними формами сифилиса негативация результатов нетрепонемных тестов не наступила, но отмечается снижение титра реагиновых антител (по меньшей мере в 4 раза) или снижение степени позитивности результатов от резко положительных до слабоположительных, то эти случаи рассматривают как замедленную негативацию результатов серореакций и наблюдение продолжают еще 6 мес. Если в течение этих дополнительных 6 мес происходит снижение позитивности, то наблюдение продолжают еще 6 мес, при отсутствии дальнейшего снижения позитивности результатов назначают дополнительное лечение, как правило, однократно.

Необходимо отметить, что в методических указаниях [24] при установлении состояния «серорезистентности» используют результаты исследования в морально устаревшей реакции связывания комплемента (реакции Вассермана), постановка которой осуществляется не только с кардиолипиновым, но и с трепонемным антигеном.

В клинических рекомендациях по ведению больных ИППП и урогенитальными инфекциями, разработанными экспертной группой РОДВК [21—23], дополнительную терапию после полноценного лечения ранних форм сифилиса возможно назначать в следующих случаях:

— если через 1 год наблюдения не произошло 4-кратное снижения титра антител в нетрепонемных тестах;

— если через 1,5 года наблюдения отсутствует тенденция к дальнейшему снижению титров антител или степени позитивности результатов нетрепонемных тестов;

— если через 2 года наблюдения не произошло полной негативации результатов нетрепонемных тестов.

При выявлении перечисленных состояний в период наблюдения до 2 лет рекомендуется проведение одного дополнительного курса по схеме лечения сифилиса скрытого раннего (без применения дюрантных препаратов пенициллина), после 2 лет — двух курсов по схеме лечения сифилиса скрытого позднего.

Перед назначением курса дополнительного лечения показано проведение повторного клинико-лабораторного обследования пациентов врачами-специалистами (дерматовенеролог, офтальмолог, невролог, терапевт, оториноларинголог) и комплексное исследование цереброспинальной жидкости даже при отсутствии клинической неврологической симптоматики. В случае выявления специфической патологии со стороны центральной нервной системы или внутренних органов устанавливают диагноз нейросифилиса или висцерального сифилиса и назначают соответствующее специфическое лечение. При отсутствии специфической патологии со стороны нервной системы или внутренних органов дополнительное лечение проводят, как правило, однократно или двукратно.

Таким образом, в России дополнительную специфическую терапию назначают пациентам, ранее получившим лечение по поводу ранних форм сифилиса, в зависимости от результатов исследования в нетрепонемных тестах. Однако в методических указаниях [24] и Клинических рекомендациях [21—23] отсутствуют алгоритмы ведения пациентов, у которых снижение позитивности нетрепонемных тестов не наступает и после проведения дополнительного лечения.

Также необходимо отметить, что термин «серорезистентность» использовался для оценки состояния здоровья пациентов и даже устанавливался как диагноз российскими дерматовенерологами. Это понятие не применяют в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и Федеральных клинических рекомендациях по ведению больных сифилисом (2013) [23, 43]. Среди существующих точек зрения о феномене длительного сохранения позитивности результатов нетрепонемных тестов у больных после лечения ранних форм сифилиса общепринятой является та, которая гласит, что в силу ряда факторов бледные трепонемы, в виде измененных форм, сохраняются в организме больного после проведенного лечения, что может быть причиной развития поздних форм сифилиса с поражением внутренних органов или нервной системы [44—46]. Однако до настоящего времени не удалось создать надежных методов исследования, позволяющих достоверно определять присутствие бледных трепонем в организме человека после адекватной и полноценной терапии, и практически все используемые методы основаны на выявлении гуморальных антител к антигенам T. pallidum.

По данным ряда авторов [11, 44—47], использование лабораторных методов исследования, позволяющих выявлять трепонемоспецифические IgM у больных с серорезистентностью после окончания антибактериальной терапии, имеет перспективу для оценки активности течения инфекционного процесса, что в свою очередь может определяющим образом влиять на тактику ведения пациентов.

В соответствии с рекомендациями, разработанными американскими специалистами [28], дополнительное лечение показано больным ранними формами сифилиса, у которых в течение 6 мес после окончания специфической терпии не произошло 4-кратного снижения титра антител в нетрепонемных тестах и остаются клинические симптомы после проведения теста на ВИЧ-инфекцию и люмбальной пункции. При отсутствии ВИЧ-инфекции и нормальных результатах исследования цереброспинальной жидкости больному показан курс дополнительного лечения и дальнейшее наблюдение в течение 6 мес. В 2010 г. в раздел Руководства CDC была внесена коррекция: срок наблюдения и принятия решения о назначении люмбальной пункции и обследования на ВИЧ-инфекцию увеличен до 12 мес [28].

Согласно национальному руководству Великобритании [34] и Европейскому руководству по ведению больных сифилисом [36], дополнительное лечение показано всем пациентам с ранними формами сифилиса, у которых в течение 12 мес после специфической терапии не произошло 4-кратного снижения титра антител в нетрепонемных тестах.

Таким образом, в подавляющем большинстве национальных руководств отмечена необходимость проведения дополнительного лечения при отсутствии необходимого снижения титров антител, однако список показаний к проведению дополнительного лечения ограничивается небольшим набором критериев. В этих руководствах также отсутствуют указания о тактике ведения больных ранними формами сифилиса, у которых и после дополнительного лечения остаются высокие титры антител в нетрепонемных тестах.

Прекращение клинико-серологического наблюдения больных ранними формами сифилиса

В России до настоящего времени нормативной основой для решения вопросов о снятии с учета больных сифилисом являются методические указания Минздрава России «Лечение и профилактика сифилиса» (1999) [24]. Согласно данному документу, по окончании клинико-серологического наблюдения необходимо провести полное серологическое и по показаниям клиническое обследование пациентов комиссией специалистов: терапевтом, неврологом, окулистом и оториноларингологом.

Решение о снятии пациента с диспансерного учета принимают дерматовенерологи; при этом в качестве критериев излеченности учитываются следующие показатели:

— полноценность проведенного специфического лечения по поводу сифилиса и его соответствие действующим инструкциям;

— отсутствие клинических симптомов сифилиса (осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, по показаниям — функциональное состояние внутренних органов и нервной системы);

— результаты лабораторного (серологического) исследования крови на сифилис, по показаниям ― цереброспинальной жидкости.

В клинических рекомендациях РОДВК 2012 и 2013 г. список критериев для прекращения наблюдения был расширен и дополнен. Согласно новой редакции документа, для снятия с учета больных ранними формами сифилиса по окончании срока наблюдения необходимо проводить полное клинико-серологическое обследование, включающее исследование крови в нетрепонемном тесте (разрешены к применению различные виды исследования), РПГА, ИФА, при необходимости — РИБТ, РИФ и консультации терапевта (педиатра), невролога, офтальмолога, отоларинголога [22, 23].

Пациенты с положительными результатами нетрепонемных тестов могут быть сняты с учета при соблюдении следующих условий:

1) проведение полноценного специфического лечения;

2) клинико-серологическое наблюдение не менее 3 лет;

3) «благоприятные» результаты исследования цереброспинальной жидкости перед снятием с учета;

4) отсутствие специфической клинической патологии по заключениям специалистов (невролога, офтальмолога, отоларинголога, терапевта/педиатра);

5) отсутствие признаков кардиоваскулярного сифилиса при ультразвуковом исследовании сердца и аорты.

Таким образом, вопрос о снятии с учета пациентов с положительными результатами исследований в нетрепонемных тестах решается не ранее 3 лет после окончания специфической терапии и основан на индивидуальном подходе с учетом субъективного опыта специалистов дерматовенерологов.

Нельзя не отметить, что в настоящее время в РФ отсутствует единая информационная база данных о больных сифилисом, что продиктовано Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», статья 13 «О соблюдении врачебной тайны» от 21.11.11, однако отсутствие такой базы затрудняет получение информации для снятия с диспансерного учета лиц, ранее проживавших или получивших лечение в других регионах. Некоторое подобие необходимой информационной базы данных представляет собой информационная система АИСТ, разработанная и используемая специалистами клинической трансфузиологии при отборе волонтеров для дачи донорской крови, но имеющийся информационный ресурс указывает лишь на факт заболевания и невозможность привлечения конкретного лица в ряды доноров крови [41—53].

В большинстве зарубежных стран, использующих национальные руководства по лечению и профилактике больных сифилисом (Австралия, США, Канада, Великобритания, Китай), такое понятие, как «снятие с учета» или «прекращение клинико-серологического наблюдения», на уровне нормативных документов отсутствует. Скорее всего, это связано с тем, что прекращение наблюдения и факт установления на определенном этапе отсутствия эпидемической опасности со стороны пациента для окружающих подтверждается медицинским документом, который должен соответствовать определенным требованиям [26—42].

Изучение доступной литературы позволяет сделать заключение о том, что в большинстве крупнейших государств мира органы здравоохранения осуществляют последующий контроль эффективности проведения специфической антибактериальной терапии больных ранними формами сифилиса. Однако периодичность и виды проводимых иммуносерологических исследований, методические подходы к оценке, полученных результатов при установлении эффективности проведенной терапии, показания, объемы и сроки проведения дополнительного специфического лечения, критерии прекращения клинико-серологического наблюдения и снятия с учета существенно различаются.

В РФ вопрос об излеченности пациента после проведения антибактериальной терапии по поводу ранних форм сифилиса решается индивидуально, по совокупности многих составляющих. При этом в нормативных документах имеется ряд нерешенных вопросов, что на современном этапе требует разработки алгоритмов наблюдения больных и четких критериев оценки наблюдаемых результатов. Не разработаны оптимальные или ожидаемые критерии оценки результатов лабораторных исследований, рекомендованных для обследования пациентов в период их наблюдения, дифференцированные в зависимости от исходных уровней показателей, а также критерии оценки их динамики. Все вышеописанное вызывает необходимость разработки системного подхода к осуществлению клинико-серологического наблюдения больных ранними формами сифилиса, получивших специфическую терапию по поводу сифилиса.