В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации по лечению пациентов с очаговой склеродермией. В Российской Федерации в большинстве случаев при любой форме данного заболевания назначают пенициллинотерапию, а также внутримышечное введение ферментативных препаратов. Ни для одного из данных вариантов лечения нет доказательной базы, подтверждающей эффективность данных методов терапии при очаговой склеродермии, поскольку клинические исследования для них не проводились. В большинстве случаев курс лечения оказывается недостаточно эффективным для стабилизации процесса, и пациентам требуются дополнительные госпитализации. Учитывая, что заболевание чаще поражает лиц трудоспособного возраста, данный вариант лечения снижает качество жизни пациентов и оказывается экономически неэффективным.

В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 2009 г., доказана эффективность 0,1% Такролимуса, применяемого наружно в форме мази у пациентов с бляшечной формой очаговой склеродермии. Авторами продемонстрировано достоверное уменьшение плотности очагов, нарушений пигментации, индурации, эритемы, телеангиэктазий и атрофии при применении препарата в течение 12 нед [1].

Такролимус представляет собой макроциклический лактон, ингибирующий фосфатазу кальцинейрина, а также MAP-киназы JNK и p38, таким образом препятствуя задержке T-клеток в G0-фазе за счет активации ядерных транскрипционных факторов NFAT и AP-1. В результате происходит снижение провоспалительных сигнальных молекул и достигается иммуносупрессивный эффект [2—4]. Учитывая повышение экспрессии генов транскрипционных факторов AP-1 у пациентов с очаговой склеродермией, можно предположить, что лечебный эффект Такролимуса связан с его ингибирующим воздействием на сигнальные пути AP-1, и, как следствие, — снижение отложения экстрацеллюлярного матрикса и воспаления [5]. В связи с этим перспективно дальнейшее изучение механизмов действия препарата на молекулярно-биологическом уровне.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности препарата Такролимус 0,1% у пациентов с очаговой склеродермией с точки зрения изменения тяжести течения процесса. В качестве инструмента для оценки качества лечения был выбран индекс активности очаговой склеродермии mLoSSI. Данная специфичная для очаговой склеродермии оценочная система была недавно одобрена Научной Группой по Клиническому и Ультразвуковому Изучению Очаговой Склеродермии LOCUS [6]. Индекс позволяет оценить эритему кожи, инфильтрацию в пределах очагов и появление новых новообразований по шкале от 0 до 3 баллов в каждой из 18 анатомических областей. Метод был оценен с учетом поверхности поражения и без таковой. Оценка пораженной площади приводила к низкой межэкспертной и интраэкспертной надежности и низкой чувствительности к изменениям и была исключена из метода, в результате чего был сформирован модифицированный индекс mLoSSI [7]. Модификация индекса mLoSSI обладает межэкспертной надежностью 0,7 и внутриэкспертной надежностью 0,77 [7].

Проведено пилотное открытое несравнительное исследование клинической эффективности мази Такролимус 0,1% у больных с бляшечной формой очаговой склеродермии. В нем участвовали 18 пациентов (12 женщин, 6 мужчин) в возрасте 25—65 лет, получавшие лечение препаратом Такролимус 0,1% наружно в течение 12 нед. У всех пациентов отмечались разные локализации очагов поражения и клинические стадии формирования бляшек: у 8 пациентов наблюдались очаги на стадии формирования эритематозного пятна с венчиком роста по периферии, у 3 — выраженная индурация бляшки, у 3 — атрофия разной степени выраженности в сочетании с венчиком роста. У 2 мужчин отмечались поражения гениталий с явлениями склероза, у 2 — сочетание разных клинических стадий формирования бляшки. Тяжесть поражения определялась согласно клинической классификации Tuffanelli и Winkelmann: у 5 пациентов отмечалась распространенная форма заболевания, у 13 — ограниченная [8]. Характеристика пациентов, получавших терапию Такролимусом 0,1%, представлена в табл. 1.

Критериями невключения в исследование были злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи в анамнезе и на момент осмотра. Всем пациентам проводилось предварительное исследование иммунного статуса для исключения иммунодефицита. Критериями исключения из исследования считали появление нежелательных явлений, связанных с терапией, несоблюдение режима терапии.

До начала наружной терапии Такролимусом лечение получали 7 пациентов. Ранее 6 человек получали по 1 курсу базовой терапии пенициллином (симптоматика сохранялась, была необходимость в повторной госпитализации). Одной пациентке проведено 5 курсов пенициллинотерапии и 1 курс тимодепрессином (без эффекта).

Пациенты были включены в исследование после получения письменного добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Больные 2 раза в сутки наносили мазь Такролимус 0,1% на пораженные участки. Контроль лечения осуществлялся каждые 4 нед.

Клиническую эффективность оценивали на основании индекса активности очаговой склеродермии (mLoSSI), включающего следующие показатели: изменение размеров очага, эритему и толщину ткани для 18 анатомических участков (табл. 2).

Ответ на лечение определялся как исчезновение эритемы и/или снижение толщины ткани, отсутствие роста старых очагов и появление новых. Диаметр бляшек измеряли с помощью линейки, во время повторных визитов выполнялись фотоснимки для контроля.

Неудовлетворительным результатом считали отсутствие уменьшения эритемы и толщины очага.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом МНПЦДК Департамента здравоохранения Москвы.

Оценка снижения индекса активности очаговой склеродермии mLoSSI, а также отдельно изменений индексов эритемы и толщины очага на момент посещения для 4 разных временных отметок (первичный визит, повторные посещения через 4, 8 и 12 нед) проводилась с помощью непараметрического метода Фридмана. Статистический анализ данных осуществлялся с помощью программы SPSS v.21. Метод Фридмана применялся в связи с небольшим количеством испытуемых, а также поскольку нельзя было подтвердить допущение о нормальности распределения. Достоверными считались различия при p<0,05. При общей достоверности результатов проводились апостериорные сравнения с помощью критерия Вилкоксона. Критический уровень значимости определялся с помощью поправки Бонферрони для учета потенциального увеличения вероятности совершения ошибки 1-го рода. Для данного исследования критический уровень α составил 0,0125. На рисунках и в таблицах представлены среднеарифметические значения показателей, в качестве разброса экспериментальных данных указаны среднеквадратичные отклонения.

Клиническая оценка эффективности терапии мазью Такролимус 0,1% осуществлялась с помощью индекса активности очаговой склеродермии, измерявшегося до лечения, в процессе и после его окончания. Все пациенты завершили полный курс лечения и не пропустили ни одного контрольного визита.

Результаты метода Фридмана продемонстрировали статистически достоверное снижение активности склеродермического процесса на фоне лечения (χ²=49,299; р<0,001; рис. 1).

При оценке изменения отдельных составляющих индекса активности с помощью метода Фридмана установлено, что у пациентов, получавших терапию Такролимусом, на фоне лечения достоверно снижалась выраженность эритемы (χ²=40,083; р<0,001; рис. 2).

При оценке изменения степени инфильтрации бляшки методом Фридмана также выявлено статистически достоверное снижение данного показателя (χ²=40,083; р<0,001) (рис. 3).

Обобщая данные, полученные в результате зарубежных исследований, можно заключить, что наружное применение препарата Такролимус является перспективным методом лечения, влияющим на патогенетические механизмы данного заболевания. Данный метод является экономически эффективным, а также способствует большей социальной адаптации пациентов, поскольку для проведения курсов терапии им не требуются неоднократные госпитализации. Кроме того, блокаторы кальциневрина не обладают побочными эффектами стероидных мазей и могут применяться длительно. Важным аспектом в выборе данного препарата является ингибирующее влияние на систему транскрипционных факторов АР-1.

В проведенном исследовании с использованием мази Такролимус 0,1% продемонстрированы хорошая переносимость и эффективность данного препарата у пациентов с очаговой склеродермией. Выбор препарата основывался на ингибирующем характере действия данного ингибитора кальциневрина на компоненты системы AP-1. Пациенты в течение 12 нед наносили препарат на пораженные участки кожи 2 раза в сутки с контролем течения процесса каждые 4 нед.

В настоящее время проведено единственное небольшое плацебо-контролируемое исследование с доказанной эффективностью данного препарата у больных с бляшечной формой очаговой склеродермии [1]. В исследовании участвовали 10 пациентов с 2 очагами поражения и более, расположенными на расстоянии 15 см друг от друга. На одну из бляшек в течение 12 нед наносили Такролимус, на другую — вазелин. Эффективность лечения оценивали по площади поражения, показателям дурометрии, а также изменениям шкалы клинических проявлений (нарушение пигментации, индурация, эритема, телеангиэктазии и атрофия) со статистически достоверным регрессом данных показателей. Несмотря на то что данное исследование не было рандомизированным плацебо-контролируемым, в отличие от работы E. Kroft и соавт. [1] было продемонстрировано достоверное снижение выраженности клинической симптоматики, кроме того, отсутствовало обострение процесса в процессе лечения в виде появления новых очагов и усиления роста имеющихся бляшек. Полученные данные не противоречили результатам, продемонстрированным E. Kroft и соавт. [1]. В отличие от исследования E. Kroft в данной работе в качестве контроля эффективности применялся индекс mLoSSI, позволяющий в целом судить о степени активности склеродермического процесса.

На фоне применения препарата Такролимус 0,1% отмечалось достоверное снижение степени активности очаговой склеродермии на каждой неделе между контрольными визитами. У 61% испытуемых отмечалось снижение индекса mLoSSI более чем на 75%. Наилучший эффект отмечался у пациентов с бляшками в эритематозной стадии с регрессом индекса активности до 0, наименьший — у пациентов с генерализованной формой очаговой склеродермии, которые впоследствии были переведены на стационарное лечение. У одной пациентки с генерализованными очагами поражения показатель активности процесса сохранялся неизмененным при каждом контрольном визите, в связи с чем она была переведена на терапию циклоспорином А. Сохранение низких величин mLoSSI было чаще всего связано со склеротическими изменениями ткани и инфильтрацией в очаге.

Также оценивались отдельные показатели, формирующие индекс активности mLoSSI. Так, продемонстрировано статистически достоверное снижение выраженности эритемы на фоне применения Такролимуса 0,1%, что соответствовало данным E. Kroft. Достоверное снижение наблюдалось со 2-го месяца лечения и продолжалось до окончания курса. Полного регресса эритемы удалось достичь у 7 пациентов, при этом лучший эффект отмечался на ранних стадиях формирования бляшек. Несмотря на снижение выраженности инфильтрации по окончании курса терапии, достоверное снижение данного показателя наблюдалось лишь в течение последнего месяца лечения, что свидетельствует о возможном увеличении длительности лечения пациентов для получения более выраженного уменьшения плотности очага.

В проведенном исследовании мы не определяли процентное изменение показателя mLoSSI, а оценивали достоверность разницы между суммарными значениями индекса на момент контрольных визитов. Основными ограничениями были небольшое количество вовлеченных пациентов, недостаток контроля, отсутствие группы контроля или сравнительного лечения. Тем не менее наблюдался выраженный положительный ответ на проводимое лечение и отсутствие обострения в процессе применения Такролимуса. В настоящее время недостаточно проведенных крупных многоцентровых проспективных клинических исследований по лечению очаговой склеродермии, поэтому продемонстрированная статистически значимая эффективность наружного лечения Такролимуса позволяет предположить возможность применения Такролимуса наружно в качестве протокола для таких исследований в дальнейшем.

Наружное применение мази Такролимуса 0,1% достоверно снижает активность склеродермии у пациентов с ограниченными формами, при этом полная ремиссия наблюдается у больных с эритематозной стадией формирования бляшек.