Результаты изучения содержания цефтриаксона в системном кровотоке в процессе терапии сифилитической инфекции

Несмотря на то что цефтриаксон с конца 80-х годов XX века рассматривается в качестве препарата для лечения сифилитической инфекции, мнение специалистов относительно его эффективности окончательно не сформировано.

Возбудитель сифилиса Treponema pallidum subsp. pallidum отличается от других бактерий необычайно медленным размножением. В экспериментах время репликационного цикла оценивается в 30—33 ч in vivo и в 30—50 ч in vitro [1]. Это обусловливает такое требование к антибактериальному препарату, как поддержание эффективной концентрации длительное время. Кроме того, учитывая высокую вероятность инвазии центральной нервной системы (ЦНС) при всех формах сифилиса (20—40% больных) [2], уровень препарата в системном кровотоке должен быть достаточен для создания трепонемацидной концентрации в интратекальном пространстве. Степень проникновения цефтриаксона через барьеры ЦНС относительно невысока, так как он обладает гидрофильными свойствами, на 94,5% циркулирует в связанной с белками форме, и это повышает требования к содержанию антибиотика в крови [3]. Таким образом, создание и сохранение в течение всего периода между повторными введениями цефтриаксона достаточно высокой концентрации препарата в системном кровотоке представляется важным фактором успешной терапии сифилиса. Однако теоретически существует возможность наличия у части пациентов индивидуальных особенностей фармакокинетики, препятствующих достижению необходимого результата. В литературе недостаточно представлены работы, в которых изучались данные аспекты фармакокинетики цефтриаксона, особенно мало исследований, посвященных оценке фармакокинетики при внутримышечном введении препарата.

Цель нашего исследования — изучение показателей концентрации цефтриаксона в периферической крови в процессе терапии сифилитической инфекции и их межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности.

В работе использовали данные лабораторного обследования 73 больных сифилисом, получавших специфическую терапию в ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава Росии. У всех пациентов было получено информированное согласие на лечение и участие в исследовании.

Диагнозы пациентов, участвующих в исследовании: первичный сифилис — 4 человека, вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек — 14, ранний скрытый сифилис — 24, поздний скрытый сифилис — 21, сифилис неуточненный — 6, серорезистентность — 4. Возраст пациентов варьировал от 18 до 55 лет. Масса тела составляла 50—94 кг, рост — 153—186 см. Во время исследования пациенты находились на относительно контролируемом рационе и водопотреблении.

Все пациенты получали препараты цефтриаксона путем внутримышечного введения 1 раз в сутки (1 г препарата растворяли в 3,5 мл 1,0% раствора лидокаина и вводили внутримышечно медленно).

Кровь брали из локтевой вены в объеме 5,0 мл до введения повторной дозы препарата на 3—5, 10—12 и 20-е сутки терапии. Образцы сыворотки крови хранились до момента исследования при –80 °С.

Содержание цефтриаксона в образце определяли микробиологическим методом диффузии в агар в собственной модификации с использованием в качестве тест-микробов штаммов Micrococcus luteus №9341АТСС, Staphylococcus aureus №25923АТСС, полученных из государственной коллекции патогенных микроорганизмов Государственного института стандартизации и контроля медицинских препаратов им. Л.А. Тарасевича. Предел чувствительности микробиологического метода — 2 мкг/мл действующего вещества. Все исследования проводились в дубле, рассчитывали среднее значение показателя.

Статистический анализ данных проводили с использованием лицензионной программы Medcalc 12.2 («MedCalcSoftwarebvba», Бельгия). Для характеристики распределения показателей и расчета коэффициента вариации определяли среднее значение и стандартное отклонение, медиану, границы межквартильного интервала (25—75-й перцентиль).

Для исследования межиндивидуальной вариабельности концентрации цефтриаксона, сохраняющейся в крови к моменту следующей инъекции препарата, у 52 из 73 пациентов были рассчитаны усредненные значения концентраций, которые определяли как среднее значение между концентрациями, полученными на 3—5, 10—12 и 20-е сутки терапии. Для 7 пациентов использовали данные концентрации на 3—5-е сутки, для 10 пациентов — на 10—12-е сутки и для 4 пациентов — на 20-е сутки. Для изучения внутрииндивидуальный вариабельности были использованы результаты обследования 52 пациентов, имевших данные по все трем точкам исследования.

На рисунке

Анализ межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности проводился путем расчета соответствующих коэффициентов вариации (см. таблицу).

Величины концентрации цефтриаксона, сохраняющиеся в крови к моменту повторного введения препарата (в режиме 1 г цефтриаксона внутримышечно 1 раз в сутки), которые получены в нашем исследовании, согласуются с таковыми, опубликованными ранее. Так, на выборке, состоявшей из 6 здоровых добровольцев, средняя концентрация составила 17,2±2,2 мкг/мл (минимум 13,4 мкг/мл, максимум 19,4 мкг/мл) [4]; на выборке, состоявшей из 20 терапевтических больных, средняя концентрация составила 10,5 мкг/мл (доверительный интервал (ДИ) 7—14 мкг/мл) [5]; на выборке, состоявшей из пациентов с сифилитической инфекцией, средняя концентрация составила 16,2±4,26 мкг/мл [6].

Для оценки достаточности создаваемой в системном кровотоке концентрации для достижения эффекта санации интратекального пространства проанализированы данные литературы. В экспериментах in vitro и in vivo установлено, что минимальная ингибирующая концентрация цефтриаксона, препятствующая размножению бактерий, составляет 0,0007 мкг/мл, минимальная бактерицидная концентрация, подавляющая инфекционность бактерий, — 0,002 мкг/мл [7], концентрация, приводящая к иммобилизации 50,0% бактерий, — 0,01 мкг/мл [8].

Так как ЦНС является относительно иммунокомпрометированным органом, концентрация антибиотика в ней должна достигать бактерицидного уровня. Также существует мнение, что для эффективной санации ЦНС необходимо содержание антибактериального препарата, как минимум в 10 раз превышающее минимальную ингибирующую концентрацию [9].

Проницаемость барьеров ЦНС для лекарственного вещества оценивается путем сравнения величин площадей под фармакокинетической кривой в цереброспинальной жидкости и в системном кровотоке. При отсутствии менингеального воспаления данный показатель (AUC_CSF/AUC_S) для общей фракции цефтриаксона составляет 0,007 (0,7%). Воспалительный процесс в мозговых оболочках приводит к увеличению данного показателя. Так, в условиях детского организма установлено, что при асептическом менингите AUC_CSF/AUC_S равно 0,041 (4,1%), а при бактериальном — 0,17 (17,0%) [3]. Однако показано, что при сифилитической инфекции дисфункциональные нарушения гематоэнцефалического/гематоликворного барьера не выражены [10].

При сопоставлении этой информации и полученных в нашем исследовании данных можно заключить, что, несмотря на значительную межиндивидуальную вариабельность концентрации цефтриаксона в крови в процессе терапии сифилиса, даже в условиях интактных барьеров ЦНС у подавляющего большинства пациентов, возможно создание эффективной концентрации цефтриаксона в цереброспинальной жидкости. В нашем исследовании ни у 1 из 73 пациентов (ДИ 0—5,0) не выявлено концентраций, теоретически недостаточных для санации ЦНС. Ранее были опубликованы данные, согласно которым через 24 ч после внутримышечного введения 1 г цефтриаксона в 7 из 7 проб цереброспинальной жидкости присутствовали концентрации цефтриаксона, превышающие 0,02 мкг/мл [6]. Однако достижение эффективного уровня антибиотика в цереброспинальной жидкости является необходимым, но недостаточным фактором элиминации возбудителя. Учитывая особые биологические свойства бледной трепонемы и многокомпонентность процесса санации ЦНС, одного только данного факта недостаточно для констатации надежности препарата в случае нейроинвазии, особенно в поздние сроки сифилитической инфекции, и требуются дальнейшие исследования.

После внутримышечного введения цефтриаксона в дозе 1,0 г/сут к моменту его повторного введения в крови сохраняются концентрации, достаточные для создания в цереброспинальной жидкости эффективных концентраций антибактериального препарата; вероятность концентрации, теоретически недостаточной для санации ЦНС, составляет 0—5,0%.

Показатели концентрации цефтриаксона, сохраняющейся в крови к моменту его повторного введения, характеризуются умеренной внутрииндивидуальной и выраженной межиндивидуальной вариабельностью.

Работа выполнена в научном клиническом отделе сифилидологии и ИППП и в экспериментально-лабораторном отделе ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург.